Farmacocinética Flashcards
Ventana terapéutica
Concentraciones entre la mínima efectiva y la mínima tóxica.
Si el fármaco que se administra llega por una vía en que requiere absorberse…
Si el fármaco que se administra llega por una vía en que requiere absorberse, el fármaco irá aumentando en concentración hasta llegar a un peak, para luego decaer (debido a la biotransformación y la
excreción).
La concentración que alcanza el fármaco en su lugar de acción es consecuencia de ADME:
- Absorción
- Distribución
- Metabolismo
- Excreción (biotransformación y eliminación)
¿Qué se observa en curvas de
concentración vs tiempo?
El metabolito va apareciendo a medida que el fármaco va desapareciendo.
Transportadores de cationes orgánicos (TCO) y transportadores de aniones orgánicos (TAO):
Un tipo de bombas dependientes de ATP. Son importantes en barrera hematoencefálica, tubo digestivo, túbulo renal, vías biliares y placenta. Por ejemplo, TCO2 es el que acumula cisplatino (quimioterapéutico) en las células.
Transportadores ABC
usan ATP. Un ejemplo es glicoproteína P (gp-P), que está en túbulos renales, astrocitos, microvasos cerebrales y tubo digestivo. Son responsables de multirresistencia a fármacos en algunos cánceres, y pueden acoplarse al funcionamiento de los TAO y TCO (mientras unos entran el fármaco, los otros lo sacan)
¿De qué depende la difusión simple?
Tamaño (<200kDa), liposolubilidad, grado de ionización, del área de difusión y de la gradiente.
¿De qué depende la liposolubilidad?
La liposolubilidad depende del coeficiente de partición (K=B lípido/A agua). Entre mayor es el coeficiente, más lipofílica es la sustancia.
¿Qué ocurre con ácidos/base cuando se encuentran en ambiente ácido/base ?
o Los ácidos débiles se protonan en ambiente ácido (pasa) y se desprotonan (ionizan) en ambiente básico
o Las bases débiles se des-ionizan en ambiente básico (pasa) y se ionizan en ambiente ácido
V o F: El coeficiente de partición importa más que el grado de ionización
VERDADERO El coeficiente de partición importa más que el grado de ionización
pKa
El pKa corresponde al pH al cual el fármaco se encuentra en un 50% NO ionizado.
Bases/acido y pKa
BASE A pH mayores de este valor, estará en mayor porcentaje en un estado NO ionizado, en cambio a pH menores de este valor, estará en menor porcentaje en un estado NO ionizado
¿Qué es importante en la absorción?
Para la absorción son importantes las características de los fármacos, forma farmacéutica, la vía
de administración, los estados patológicos y la alimentación.
Forma farmacéutica (definición)
Es la disposición individualizada a la que se adaptan los fármacos (principios activos) y excipientes (materia farmacológicamente inactiva) para constituir un medicamento.
Forma farmacéutica (tipos)
✓ Sólido: Todas estas presentaciones son bastante estables químicamente, pues no hay agua en ellas.
✓ Semisólido
✓ Líquido: Su ventaja es que se libera rápidamente el principio activo y que la dosificación es fácil y cómoda (en cucharas y gotas). Como desventaja tienen la posibilidad de contaminación biológica.
✓ Gaseoso
Vías de administración:
Oral, sublingual, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, inhalatoria
Oral
Es cómoda, económica y los pacientes colaboran fácilmente. Por esta vía se puede
conseguir efecto sistémico, y la absorción ocurre en el intestino. Cabe destacar que los fármacos
que se administran oralmente deben ser capaces de atravesar la barrera que significa el hígado
(sobrevivir a una metabolización previa), es decir, sobrevivir al fenómeno de primer paso.
Además, deben ser capaces de superar a ciertos agentes a nivel de enterocito que dificultan la
absorción del fármaco → como las proteínas de eflujo (devuelven el fármaco absorbido al lumen
intestinal) o ciertas bacterias que favorecen eliminación por las heces. A esto se le llama
eliminación pre-sistémica.
Sublingual
Tiene un efecto muy rápido y sistémico, sin necesidad de pasar por el hígado. Es muy útil en las situaciones de urgencia, pero es difícil ajustar las dosis (así que se recomienda en pocas situaciones). Ej: Algunos analgésicos (efecto rápido de analgesia) y antieméticos (no es necesario que el fármaco llegue al intestino para que haga efecto).
Rectal
Se utiliza cuando la vía oral no es adecuada. Por ejemplo, cuando el fármaco induce el vómito o cuando el paciente tiene náuseas/vómitos. También es útil cuando se quieren solucionar problemas locales como los hemorroides. Se usa sobre todo en pacientes pediátricos.
Una de las ventajas que tiene es que el fármaco no está expuesto a los ácidos del intestino, así que pasará intacto al organismo. Una desventaja es que también debe pasar por el hígado.
Intravenosa
Entre sus ventajas encontramos que tiene un efecto rápido y sistémico (así que es bueno para urgencias) y que permite ajuste de dosis (siempre con un profesional entrenado).
Es muy útil cuando deben usarse grandes volúmenes (por ejemplo, cuando la sustancia es irritante, así que hay que diluirla). Una desventaja es que hay riesgo de infecciones, pues es paso directo a la circulación venosa.
Intramuscular
Ejemplo clásico: penicilina. Efecto más rápido que la oral, sobre todo su es una solución acuosa. El efecto es sistémico. Generalmente se usa en fármacos oleosos y que forman depósitos, tal que se liberen de manera lenta y sostenida. En algunos casos requiere de personal entrenado, pero se puede entrenar al paciente para hacerlo.
Subcutánea
Es más lenta que la vía intravenosa, pero requiere menos entrenamiento
que la vía intravenosa o la vía intramuscular. Sirve por ejemplo para los pacientes diabéticos
insulinodependientes (se inyectan insulina subcutánea con poco entrenamiento).
Inhalatoria
Hay una rápida llegada al árbol bronquial, pudiendo tener un efecto tópico (como en pacientes con asma) o sistémico (como en anestésicos).
¿CUÁL ES LA VÍA QUE NO REQUIERE ABSORCIÓN?
Intravenosa.
Barreras para la biodisponibilidad
El proceso de absorción es una barrera para la biodisponibilidad. La exposición a jugos gástricos y el hígado también lo son.
¿QUIÉNES TIENEN PEOR PROCESO DE ABSORCIÓN?
AM y niños
Alimentación y absorción
Cuando nos alimentamos se retrasa el vaciamiento gástrico, se modifica el pH del sistema digestivo y se altera el eflujo de las células epiteliales. Por ejemplo, puede aumentar o disminuir el funcionamiento de la glicoproteína-P, que es una proteína de eflujo.
MODELO DE LOS 4 COMPARTIMIENTOS
compartimiento intravascular, grupo rico en vasos,
músculo y tejido adiposo.
compartimiento intravascular
Es la circulación sistémica. Es la primera en recibir el fármaco. Cuando se pasa desde este compartimiento a los otros, hablamos de la fase de distribución. En esta, el fármaco disminuye rápidamente su concentración plasmática. Luego viene una fase de eliminación, donde lo que quedaba en el plasma se va eliminando.
Grupo rico en vasos (GRV):
Suelen ser los primeros en acumular el fármaco, pero no lo mantienen por mucho tiempo.
Músculo:
El tejido muscular posee una mayor capacidad de captura puesto que posee mayor masa, sin embargo, al no estar tan irrigado, su absorción ocurre posterior a
los del GRV.
Tejido adiposo:
Va al final porque es el menos perfundido, pero posee la mayor capacidad de acumulación y almacenamiento, lo que pue de servir para acumular el fármaco incluso después de que la administración se haya suspendido.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
cantidad de fármaco/concentración plasmática
Es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.
No es que el fármaco se esté disolviendo en más volumen o en menos volumen, sino que significa
que está saliendo muy rápido (menos concentración) o muy lento de la sangre.
¿DE QUÉ DEPENDE EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN?
Depende de:
I. Volumen real en que se distribuya el fármaco
Se refiere a la cantidad de volumen que tiene el cuerpo
II. Unión a proteínas plasmáticas
❖ Albúmina: Es la más importante, se une a fármacos ácidos.
❖ β-globulina y glucoproteína ácida: Se unen a fármacos básicos
III. Afinidad de tejidos
¿QUÉ TIPO DE UNIONES SE GENERAN ENTRE EL FÁRMACO Y LAS PROTEÍNAS?
Las interacciones entre los fármacos y las proteínas plasmáticas suelen ser débiles (uniones electrostáticas, interacciones hidrofóbicas, puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals).
¿En qué caso es relevante la competencia por proteínas?
Hipoalbuminemia
Lipofílico
Tiende a entrar a los tejidos en lugar de quedarse en el plasma.
Barrera hematoencefálica:
Es muy poco permeable y tiene muchas proteínas de eflujo. Los fármacos que van al SNC deben tener ciertas características, como no ser sustrato de
proteínas de eflujo y tener alta liposolubilidad.
Barrera placentaria:
No es hermética, permite fácilmente el paso de fármacos. Hay que tener mucho ojo al darle medicamentos a personas embarazadas, pues pueden haber efectos secundarios dependiendo del momento (muerte fetal, malformaciones, perturbaciones
funcionales)
Reacciones de fase I
de funcionalización (dan origen a derivativos): Consisten en oxidaciones (oxidaciones microsomales son catalizadas por citocromo P450), reducciones e hidrólisis, alterando los grupos funcionales (generalmente formando compuestos polares). Estas
reacciones pueden causar:
o Inactivación
o Conversión de un producto inactivo a un producto activo. Los profármacos son fármacos
que se administran de forma inactiva para que el cuerpo los active. Ej: lisinopril
o Conversión de un producto activo en otro activo, pero diferente (puede formar un
tóxico). Por ejemplo, el paracetamol produce un metabolito hepatotóxico
Reacciones de fase II
de conjugación (dan origen a conjugados): El fármaco, generalmente proveniente de la fase I (aunque también puede ser el fármaco inalterado) se acopla a un
sustrato endógeno como ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico. Con esto aumenta
el tamaño de la molécula, causando casi siempre una inactivación y facilitando la excreción.
factores que afectan la velocidad de biotransformación
Los factores que afectan la velocidad de biotransformación de fármacos pueden ser ambientales
(contaminantes), genéticos (como polimorfismos de enzimas), fisiológicos (edad, género, dieta),
interacciones con otros fármacos (que pueden ser inductores o inhibidores), fisiopatológicos
(cirrosis, hepatitis) o de tolerancia metabólica (puede que el hígado pueda procesar cada vez más
fármaco, obligándonos a ir subiendo las dosis).
sistema CYP450
El sistema de hemoproteínas monoxigenasas del citocromo P450 cataliza alrededor del 95% de
todas las reacciones de oxidación y las enzimas que forman parte de él son muy específicas.
Orden de excresión
urinaria > biliar-entérica pulmón (lipofílica)> sudor > saliva > leche > epitelios descamados.
Excreción renal:
- general
- secreción del tp
- secreción del tc
Filtración + secreción tubular – reabsorción tubular.
o En la secreción del túbulo proximal el transporte activo (glicoproteína-P, MRP2, etc) importa más que la difusión.
o En la secreción del túbulo contorneado distal el transporte pasivo importa más que el
activo. La difusión pasiva en este nivel depende del pH → ion trapping, una droga ionizada queda atrapada a un lado de una membrana que separa compartimentos con pHs diferentes (pH plasma = 7.4, pH orina distal = 5).
Cuando un fármaco es base débil, tienden a pasar del plasma a la orina. Mientras más se acidifica la orina, más bases débiles se excretan.
Para los ácidos débiles pasa lo contrario. Si se alcaliniza la orina, aumenta la excreción
de ácidos débiles (mientras más baja la pKa, más cierto es esto).
¿Qué factores modifican la excreción renal?
La excreción renal es modificada por la VFG, la unión a proteínas plasmáticas, el tamaño
del fármaco y la carga de las moléculas.
En la secreción del túbulo proximal el transporte activo (glicoproteína-P, MRP2, etc) importa más que la difusión.
Por ejemplo, en el túbulo proximal ocurre la secreción de penicilinas por un transportador de ácidos orgánicos (OAT). Probenecid puede inhibir
este transportador, aumentando la concentración plasmática de las penicilinas. Otro
ejemplo es la metformina, que es secretada por transportadores de cationes orgánicos
(OCT). Dato: la metformina siempre se mueve por transportadores, desde su absorción
hasta su excreción.
Excreción biliar y fecal:
Involucra la participación de la bilis, de las heces y de la flora bacterianaintestinal.
Fármacos de alto peso molecular.
Es la principal vía de excreción para los metabolitos de fase II, que pasan del hepatocito al intestino por la bilis
Cabe destacar que en el intestino puede ocurrir desconjugación, donde la β-glucuronidasa
microbiana desarma los conjugados, dejando al fármaco nuevamente libre y lipofílico en la
sangre. Hay algunos medicamentos que necesitan del proceso de desconjugación para tener una concentración plasmática adecuada (como los ACO). Los medicamentos que destruyen la flora intestinal son muy perjudiciales en estos casos.
Excreción por leche materna:
ion trapping (pH leche = 7, pH plasma = 7.4). Aquí, las bases débiles van a ser retenidas en la leche, mientras que los ácidos débiles van a ser retenidos en el plasma.
Algunos de los factores que pueden afectar el metabolismo o la eliminación de un fármaco son:
Interacción con otros fármacos
➢ Inducción o inhibición enzimática
➢ Alteración del volumen plasmático
➢ Alteración del volumen y/o pH urinario
➢ Edad: Reacciones de biotransformación son más lentas en los extremos de la vida (ancianos y
niños)
➢ Etnia y Genética: Población afroamericana ha demostrado resistencia al anticoagulante
Warfarina. En cambio, la población asiática-americana ha demostrado sensibilidad aumentada a
este fármaco.
➢ Dieta: Hierba de San Juan puede inducir la expresión del citocromo P450
BIODISPONIBILIDAD EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Biodisponibilidad (área bajo la curva en concentración vs tiempo): Fracción del fármaco absorbida en la circulación sistémica.
CREACIÓN DE UN FÁRMACO BIOEQUIVALENTE
Cuando se crea un bioequivalente, se toma un fármaco de referencia (innovador/el tradicional) y luego se compara con el nuevo. Las curvas deben ser superponibles dentro de límites razonables (80-125% de superponibilidad). Para estudiar la superposición, se usan Cmax, Tmax y área bajo la curva.
calcular el 100% de
biodisponibilidad
Para calcular el 100% de
biodisponibilidad en una vía de
administración, el área bajo la curva
debe ser igual al de la vía intravenosa.
VIDA MEDIA
Se calcula con la pendiente
de concentración vs tiempo (mientras más
pronunciada la pendiente, menor la vida media).
0,693/K
Donde K es la constante de eliminación, que es la pendiente de la recta que relaciona los
logaritmos neperianos de las concentraciones plasmáticas vs tiempo.
Luego de 5 vidas medias, consideramos que la eliminación es clínicamente importante. 7 vidas
medias ya es una eliminación completa.
LA VIDA MEDIA DEPENDE DE LOS FACTORES QUE AFECTEN A
depende de los factores que
afecten al clearance y a la biotransformación
Clearance (Cl):
Clearance (Cl): Eficiencia del organismo para eliminar un fármaco. Se expresa según los mililitros
limpiados del fármaco/ tiempo.
a. Clearance global: Salida irreversible del fármaco del organismo. También se conoce
como depuración o aclaramiento.
VdK
b. Clearance total: Sumatoria de los clearance de todos los órganos
c. Clearance renal:
Flujo[urinaria]/[plasmática]
¿CUÁNDO LA FLUCTUACIÓN DE UN FÁRMACO ES MENOR?
Seguro
Muchas dosis chicas
Estado estacionario:
En el intervalo se elimina toda la droga, así que la
curva es estable. Para alcanzarla, primero hay que ir aumentando por acumulación hasta llegar a la
concentración de estado estacionario.
Esta se calcula como Css = (dosis x biodisponibilidad) / (vida media x clearance)
La aproximación al estado estable es principalmente controlada por kfuera (índice de eliminación). Kfuera también puede determinarse ke.
Cuando se pierde una dosis,
Cuando se pierde una dosis, hay que esperar unas 4 vidas medias de eliminación para alcanzar Css de nuevo. Esto es importante en algunos tratamientos, como los ACO, requieren la concentración de estado estacionario.
Paso a cinética de saturación
En algunos fármacos, la capacidad del cuerpo para eliminarlos puede saturarse fácilmente con concentraciones supraterapéuticas. Con esto, la cinética pasa a ser de orden 0, también llamada cinética de saturación. En esta, la eliminación es independiente de la concentración; solo depende del tiempo. Ejemplos de esto: Intoxicaciones de grandes concentraciones de etanol, fenitoína o ácido acetilsalicílico (aspirina).
Cinética de primer orden
Un fármaco sigue una cinética de primer orden cuando el índice de eliminación es proporcional
a la concentración plasmática del fármaco.
Vida media sensible al contexto
Dinámica de la vida media de eliminación de un fármaco desde el comienzo de la dosificación hasta que se alcanza el estado estable/estacionario. Es importante,
por ejemplo, en las administraciones constantes, donde la administración no se hace durante el
tiempo suficiente para alcanzar un estado estable. Aquí, la vida media del fármaco depende de la duración de la administración
La concentración de estado estacionario puede alterarse al añadir otro fármaco: trimetoprima-sulfametoxazol y Warfarina
Por ejemplo, la adición de trimetoprima-sulfametoxazol inhibe el metabolismo de la Warfarina, haciendo que la
concentración estable llegue a niveles supra terapéuticos. Esto puede causar intoxicación.
Si un fármaco tarda demasiado en alcanzar su concentración de estado estacionario
Si un fármaco tarda demasiado en alcanzar su concentración de estado estacionario, puede ser por cirrosis (pues esta causa hipoalbuminemia)
Dosis de carga
Su objetivo es administrar una dosis que permita rápidamente llegar a una concentración efectiva. El riesgo principal de su uso es la exposición violenta a dosis tóxicas. Si el fármaco tiene vida media larga el riesgo es grande, pues será difícil disminuir los efectos tóxicos. La dosis de carga se calcula como:
Concentración plasmática deseada (la cual es Css) x volumen de distribución
Dosis de mantenimiento
Una vez se han logrado concentraciones estables del fármaco, las dosis subsecuentes solo deben
reemplazar la cantidad del fármaco que se pierde.
La dosis de mantenimiento se calcula como:
Depuración x concentración plasmática deseada (la cual es Css)
Recordar que en el asa de Henle hay solo .
reabsorción, mientras que en los demás segmentos hay tanto reabsorción como secreción
FÁRMACOS SÓLIDOS recubiertos
Tienen una cubierta gelatinosa, protegiendo al fármaco, lo cual es relevante con respecto a las bases débiles que deben pasar por el HCl
FÁRMACOS LÍQUIDOS suspensiones
Se prepara al momento de ser administrada porque sus principios activos son poco solubles en agua
Un paciente diagnosticado con parkinson se le indica un tratamiento consistente en
escopolamina. Para ello, el médico debe decidir por la mejor forma farmacéutica para un efecto
farmacológico que se prolongue en el tiempo. ¿Cuál de las siguientes alternativas es la más
adecuada?
a. Parche transdérmico
b. Comprimido recubierto
c. Inyección intravenosa
d. Comprimido sublingual
a
Se desea administrar a un niño de 4 años un medicamento antibiótico para una infección
faríngea que presenta varias presentaciones farmacéuticas. ¿Cuál es la alternativa más
adecuada para el niño?
a. Comprimido oral
b. Jarabe
c. Supositorio
d. Comprimido sublingual
b
Un fármaco A se une en un 40% a proteínas plasmáticas, mientras que el fármaco B se une en
un 95%. Respecto a lo anterior, qué implicancias farmacológicas denotan los datos:
a. Que B no puede ser administrado en forma intravenosa.
b. Que el efecto farmacológico de A es mayor que B.
c. Que A tiene más fármaco libre para alcanzar el sitio de acción.
d. Se requiere mayor dosis de A para obtener el mismo efecto que B.
c
