Farmacodinamia Flashcards
Constante de disociación (concepto)
Esta es una propiedad intrínseca de toda unión fármaco-receptor, y es cuando el 50% de los receptores disponibles están ocupados. Varía
con la temperatura, pero en el humano esta es constante.
Constante de disociación (fórmula)
K2/K1
[F][R]/[F+R]
¿Qué significa que la constante de disociación sea mayor en un fármaco que en otro?
Que se necesita mayor concentración para alcanzar un 50% de receptores ocupados, por lo que el fármaco es MENOS AFÍN
¿De qué depende la constante de disociación?
Del sistema y de las características del fármaco
Ki (cte de inhibición)
Ki es la cantidad de fármaco de prueba donde el 50% del ligando está unido a fármaco de prueba, y 50% unido a fármaco conocido.
Menor Ki
Más afín
¿De qué depende la afinifad/especificidad de los fármacos a sus receptores?
Depende de:
Tamaño y forma del fármaco
Orientación espacial del fármaco
Tipo de enlace en la unión del fármaco
Estereoisómeros.
Son compuestos con la misma secuencia de enlaces pero con diferente ordenación en el espacio.
Potencia (DE50):
Concentración a la que
genera el 50% de su máxima potencia.
Potencia se refiere al rango de dosis dentro
del cual una substancia produce respuestas
crecientes. La curva más potente aparece
más cercana al origen.
• Eficacia (Emax):
Es la máxima respuesta
producida por el fármaco. Es el estado en que la señalización mediada por el receptor es máxima, y por lo tanto más fármaco no
producirá una respuesta adicional. Es un medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un efecto. Este valor se estima midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta.
Modelo de los dos estados
Explica cómo un fármaco agonista (1) o agonista parcial/antagonista (inactivo=Activo) o agonista inverso (-1 y 0) pueden tener diferente eficacia dependiendo de la preferencia del estado (libre, inactivo o activo)
Tipos de antagonistas
- Antagonistas de los receptores: Sitio activo de unión y unión alostérica
- Antagonista de los no receptores: Antagonista química (antiácidos) y fisiológico
¿Cómo afecta el antagonismo competitivo a la eficacia y a la potencia?
Solo cambia la potencia
¿Cómo afecta el antagonismo no competitivo a la eficacia y a la potencia?
Reduce eficacia y potencia
¿Cuáles son los mecanismos en los cuales las curvas son las mismas?
Antagonismo no competitivo y antagonismo alostérico
Antagonismo alostérico
Reduce eficacia y potencia
Agonismo alostérico
Aumenta la potencia
Adición
1+1=2
Complementación
Potenciación
1+0=2
Sinergia
1+1=5
Blancos moleculares
farmacológicos
Receptores, canales iónicos, enzimas, transportadores
¿CÓMO REALIZAN EL INTERCAMBIO IÓNICO LOS CANALES IONICOS?
Hacia adentro Na, Ca, Cl
Afuera K
V O F LAS ENZIMAS SON INTRACELULARES
F
CANALES VD Na+ Y FÁRMACOS
Estos canales son bloqueados por
fármacos como, por ejemplo, los
anestésicos locales como la lidocaína o
mepivacaína. Antiarrítmicos
HMG-CoA reductasa:
Enzima que permite el metabolismo de la HMG-CoA para que se transforme en ácido mevalónico o mevalotano y, este
mevalonato, luego, por distintas reacciones enzimáticas se transforma en
colesterol.
Inhibición de HMG-CoA reductasa:
Esta enzima, que permite la síntesis de colesterol endógena en el hepatocito es inhibida por fármacos
denominados estatinas, como la atorvastatina o la rosuvastatina.
BCR-ABL:
Esta proteína sólo se encuentra en las
células leucémicas de la leucemia mieloide crónica. Esto ocurre por el intercambio entre el cromosoma 9 y el
cromosoma 22, ésta translocación cromosomal genera la síntesis aberrante
de dicha enzima, lo que permite la proliferación exacerbada de las células leucémicas.
Inhibición BCR-ABL:
Fármacos como el imatinib o dasatinib inhiben el sitio de enzimático de esta proteína, lo que disminuye la sobrevida de las células leucémicas, esta es la terapia estándar para el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide crónica.
Ciclofosfamida
Se utiliza principalmente como un antineoplásico, pero también tiene utilidad como antiinflamatorio o inmunosupresor. Es reactivo (grupos cloruro), se transforma para generar mostazas nitrogenadas. Genera la activación del grupo carbono donde queda con una carga positiva que ataca una carga negativa, principalmente en la guanina 7, generando la alquilación y la otra parte también se activa generando una di-alquilación. Esto genera desestabilización del DNA con la consecuente muerte de las células neoplásicas, es por eso que se ocupa para el cáncer y, también esto genera la disminución de leucocitos, por ello, se ocupa en algunas enfermedades autoinmunes.
Ejemplo de antagonismo fisiológico
Omeprazol inhibe la enzima H+/K+-ATPasa. Manitol aumenta la osmolaridad de la orina, aumentando la diuresis.
Oligonucleótidos antisentido (mipomersen)
Son nucleótidos que se complementan con el nucleótido el original de la célula (ApoB mRNA), que es el mensajero que permite la síntesis de ApoB.
Disminuye o genera la degradación de este complejo, lo que promueve la destrucción del mensajero de ApoB (ApoB Mrna) y, por tanto, disminuye la síntesis de LDL y por tanto de colesterol plasmático, entonces se utiliza en algunos pacientes con hipercolesterolemia
ApoB
La principal apolipoproteína de las lipoproteínas como el VLDL o LDL y también de los quilomicrones.
Transportador SGLT2
Este es un cotransportador que permite la reabsorción de glucosa junto con sodio (esto disminuye la cantidad de glucosa en la orina y genera una reabsorción de la glucosa filtrada en el glomérulo)
Empagliflozina
inhiben la reabsorción de glucosa y sodio
a nivel del nefrón en el túbulo proximal y
generan la eliminación de esta glucosa y se utilizan en diabetes
SERT y NET
Proteínas transportadoras
o SERT: para la serotonina
o NET: para la norepinefrina
Son blancos farmacológicos de moléculas como la fluoxetina, la cocaína
Fluoxetina
un antidepresivo que
su blanco selectivo es SERT de la
serotonina
Cocaína
La cocaína es un inhibidor de la norepinefrina y la cocaína aumenta la de la concentración sináptica de norepinefrina
TIPOS DE RECEPTORES
- Canales iónicos controlados por ligando
- Acoplados a proteína G
- Ligados a quinasas (señalización intracelular y expresión génica)
- Nucleares
Escala de tiempo
- Canales iónicos controlados por ligando: milisegundos, uso para trasmisión sináptica, función muscular
- Receptores acoplados proteína G: segundos a minutos por formación de mensajes
- Receptores ligados a quinasas: variables
- Receptores nucleares: Horas por expresión génica
Canales iónicos nicotínicos
PENTAMERO EN DONDE SE UNE ACETILCOLINA COMO LIGANDO ENDÓGENO.
Se une a las unidades permiten la apertura del canal y la entrada de iones, principalmente sodio y calcio.
Canales iónicos regulados por
ligando
Canales iónicos nicotínicos
Receptores de glutamato
Antagonistas de receptores de glutamato
Receptor tetramérico:
● AMPA
● NMDA
● KARs
Acción anticonvulsivante
Receptores ATP
No hay muchos fármacos que actúen en este tipo de receptor. Se han estudiado por ejemplo en ciertas condiciones
fisiopatológicas como el dolor o la inflamación
Receptor trimérico de ATP: P2X1-7
Receptores nicotínicos compuestos por cinco subunidades (pentaméricos) tenemos por ejemplo a: ● nAchRs: receptor nicotínico neuronal o muscular ● 5-HT3Rs: receptor 3 de serotonina muy importante para los vómitos y las náuseas ● GABAARs: receptor GABA donde actúa el benzodiazepinas. ● GlyRs: receptor de glicina muy importante para la regulación de los movimiento ● Y otros receptores que se han ido descubriendo.
Fármacos que actúan a nivel nicotínico
Tubocararina
ondansetron
Tubocararina
La tubocurarina es un antagonista e inhibe el efecto de la acetilcolina en el receptor nicotínico.
Diferencia tubocararia y vecuronio
Vecuronio posee una menor vida media y, por tanto, con efectos menos prolongados, ya que, estos fármacos se utilizan en la cirugía y es mejor el más temprano, que los
fármacos antiguos como la tubocurarina.
Ondansetron
Fármaco que es un antagonista del
receptor 5-HT3. Cuando se activan o se daña el tracto gastrointestinal por algún por algún corrosivo, patología, microbio o alguna toxina, esto activa ciertas moléculas que liberan serotonina a nivel gastrointestinal. La serotonina genera
activación de sus receptores 5HT3, lo que genera la liberación de otras sustancias que llevan a la activación de los centros de la emesis a nivel del bulbo raquídeo y, eso lleva a la del vómito y las náuseas.
Se usan en quimioterapia
Estado de reposo del receptor y proteína G
El receptor se encuentra sin ligando y la proteína G se encuentra formando este complejo α - βγ, unida a GDP.
Activación de receptores y proteína G
Cuando llega el ligando, la activación del receptor, permite una mayor afinidad de la subunidad α por GTP, lo que genera la
unión de GTP a la subunidad α y esto
genera la separación de la subunidad α
de la βγ.
Ambas, tanto la subunidad α unida a GTP, como la subunidad βγ, pueden activar o regular la actividad de otras moléculas intracelulares y luego una vez que se termina la acción, está propia proteína, la proteína α tiene una actividad GTPasa, que le quita un grupo fosfato al GTP para transformarlo en GDP y esto permite
nuevamente la interacción con la subunidad βγ.
Existen distintas familias de proteína G, se
dividen principalmente en 4:
● Gαs, que permite la actividad de la
AdenilatoCiclasa (AC)
● Gαi, que inhibe la actividad de la AC.
● Gαq, que tiene que ver con la regulación del aumento del calcio.
● Gα12, que permite la activación de
GTPasa pequeñas, como RhoA, que tienen que ver con el movimiento celular y el cambio de la morfología celular.
Fármacos en pacientes asmáticos
-Agonistas β2 (salbutamol). Actúa a nivel de m. lisa del bronquio. Lo que genera activación de la proteína Gαs: se una a GTP, lo
que genera el reconocimiento de la Adenilatociclasa, la AC aumenta el AMPC. Activa PKA. BRONCODILATACIÓN
Efectos intracelulares de la activación de PKA
➔ Activación de los canales de potasio ➔ Disminución del Calcio intracelular ➔ Intercambio de sodio - calcio ➔ ATPasa Sodio-calcio ➔ Disminuye la actividad de la quinasa de la cadena ligera de miosina
Desensibilización o Taquifilaxia y regulación a la baja.
- Unión agonista al receptor
- El receptor es fosforilado por GRK, necesidad de endocitosis del receptor
- Pérdida de respuesta por pérdida de fármacos
Taquifilaxia
- Pérdida del efecto farmacológico por activación continua (endocitosis del receptor)
- Estimulación excesiva: el fármaco hace que este salga para tener un posterior efecto
Regulación de los Receptores: Tolerancia
Se requiere más fármaco para realizar el mismo efecto
Uso de morfina
Receptor μopioide, su activación continua genera: inducción Adenilatociclasa
La proteína está inhibida continuamente, lo que hace que se aumente la expresión: perdida o tolerancia del efecto analgésico
Hipersensibilidad cardiaca
Estos receptores β1, activan Gαs, adenilato ciclasa y permiten la activación de PKA, que lleva entre otras cosas como a la contracción del miocardio y generando inotropismo y cronotropismo positivo.
El corazón también está compuesto por receptores β2, en un 20-30% son menos eficientes ya que están acoplados no solo a Gαs, sino también a Gαi, y por tanto son menos eficientes para la activación de la célula cardiaca.
Receptores β1 y β2
Estos receptores β1, activan Gαs, adenilato ciclasa y permiten la activación de PKA, que lleva entre otras cosas como a la contracción del miocardio y generando inotropismo y cronotropismo positivo.
El corazón también está compuesto por receptores β2, en un 20-30% son menos eficientes ya que están acoplados no solo a Gαs, sino también a Gαi, y por tanto son menos eficientes para la activación de la célula cardiaca.
¿Qué ocurre con los receptores β en un corazón insuficiente?
En un corazón insuficiente, ya sea por hipertensión arterial, diabetes o posterior a un infarto, ocurre un aumento de receptores β2 y una disminución en los β1, lo que lleva a un corazón menos eficiente en su contracción y a insuficiencia.
Hipersensibilidad cardiaca
Carvedilol
Antagonista β1: aumenta estos receptores
Diferencia entre receptor de GH e insulina
El receptor de insulina tiene actividad tirosina kinasa intrínseca, la propia estructura tiene la actividad enzimática, y tenemos otros receptores como el receptor de la hormona del crecimiento que es un receptor de una estructura semejante pero que carece en sí de una actividad enzimática y requiere a las proteínas JAK.
Receptor de EGF
Receptor tirosina kinasa
El receptor es capaz de dimerizar como se observa en 2 y la dimerización en el paso 3 lleva a la fosforilación de sus residuos tirosina intracelulares, esto permite que se acumule en la célula para generar las respuestas intracelulares, como por ejemplo, la incorporación de GLUT en la membrana, de GLUT4 para la recaptación o reabsorción de glucosa a nivel sanguíneo que es el efecto típico de la
insulina.
Cáncer de pulmón
Mutación de receptor de insulina y EGF que lleva a una activación constitutiva de este receptor para generar aumento en la proliferación y entre otros por ejemplo invasión y metástasis
que caracterizan al cáncer de pulmón.
Erlotinib
Receptor de eritropoyetina o el receptor de GH
Receptores de tirosina quinasa que requieren proteínas accesorias
Es JAK el que fosforila los residuos, esto genera la fosforilación de STAT y estos factores de transcripción llevan a la transcripción de genes.
Receptores de eritropoyetina, la hormona del crecimiento, la prolactina y
algunas interleuquinas
Tipos de receptores nucleares
● Clase I, por ejemplo el receptor de glucocorticoides.
● Clase II, Receptor de vitamina D, o de las hormonas tiroideas, entre otros.
Receptores nucleares clase I
Receptor de progesterona, estrógeno
Un corticoide, una molécula como el estrógeno, un anticonceptivo, lleva a la activación y dimerización de los receptores para su localización nuclear y
la regulación de la expresión génica.
Acciones antiinflamatorias de los corticoides
Los glucocorticoidos como la betametasona o la dexametasona, activan sus receptores
para la represión génica, lo que lleva por ejemplo a la disminución de la expresión de citoquinas proinflamatorias, por otro lado, también pueden activar la transcripción de genes, y aumentar la transcripción de genes como por ejemplo la lipocortina o este inhibidor de fosfolipasas con características antiinflamatorias.
Receptores nucleares Clase II
Se encuentran en el núcleo a la espera de ser activados por su ligando endógeno o el fármaco, comúnmente en un estado basal, están reprimidos o inhibidos por co represores, una vez que el ligando actúa y activa su ligando natural, en este caso el receptor de hormona tiroidea T3, T3 activa su receptor generando la localización de un
co activador, la salida del co represor y la
expresión génica.
Acciones de la vitamina D
Una vez activada tanto por la luz solar, el hígado y a nivel renal se genera la vitamina D3 activa o calcitriol, la cual activa su receptor de vitamina D en el núcleo para la expresión génica, por
ejemplo, la recaptación de calcio a nivel intestinal, la síntesis de paratohormona a nivel de la paratiroides y otros efectos no clásicos antiproliferativos, antibacterianos, entre otros efectos.
Blancos farmacológicos extracelulares
Enzima convertidora de angiotensina (ACE), citoquinas
Enzima convertidora de
angiotensina (ACE)
Transforma angiotensina 1 en angiotensina 2, muy importante para la regulación cardiovascular y fármacos como el captocril o el enalapril, inhiben esta enzima y reducen la síntesis de
angiotensina 2 y se utilizan para la insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, entre otras patologías
cardiovasculares.
TNFα más inhibidores
Actúa en enfermedades inflamatorias
Infliximab, adalimumab y etanercept, a través de efecto antígeno anticuerpo, bloquean el efecto de TNFα, de distintas formas, para ser utilizado como agente biológico para la terapia de estas condiciones, la artritis, la enfermedad de crohn, colitis ulcerosa, entre otras enfermedades donde estos tipos de proteínas, de interleuquinas, citoquinas, están implicadas.
Midazolam
El midazolam requiere una hidroxilación por parte del citocromo, lo que disminuye notablemente su efecto y el paciente despierta.
Existe un porcentaje de pacientes que tienen una modificación genotípica del citocromo CYP3A5 responsable de la hidroxilación, lo que hace que el paciente tenga un clearance más reducido, por lo que el fármaco tiene una vida media más prolongada que aumenta el efecto farmacológico.
Factores que están involucrados en la variabilidad en la respuesta a fármacos
FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE
-Factores genéticos y étnicos
-Factores individuales ambientales: Alimentos, tabaco, alcohol, ejercicio
-Ritmos circadianos
-Factores individuales fisiológicos: género, edad, embarazo, lactancia
FACTORES RELACIONADOS CON SU ENFERMEDAD
FACTORES RELACIONADOS CON SU TRATAMIENTO
Modificaciones sinónimas
Puede cambiar el fenotipo dado a que la lectura del codón por el ribosoma puede ser más lenta o menos eficiente, por lo tanto se sintetiza menos proteína aunque tiene el mismo aminoácido.
Las modificaciones habitualmente ocurren en
los exones, que son las secciones de ADN que se transforman en el mensajero y posteriormente en proteína, y también en los intrones donde las modificaciones que generan un fenotipo distinto ocurren en un codón finalizador de expresión, entre otras modificaciones.
Fármacos metabolizados por CYP2D6
Reduce la actividad de la nortriptilina, puede ocurrir lo contrario donde es capaz de activar la codeína, la cual tiene un grupo metilo que al metabolizarse se transforma en la morfina
Modificación de la tiopurina metiltransferasa (TPMT)
Es una enzima que es capaz de metabolizar grupos azufres al mutilarse, por eso se llaman metil transferasas ya que transfieren un grupo metilo a una tiopurina que es una purina que tiene un grupo azufre, como lo es la 6 mercaptopurina u otros fármacos que se utilizan habitualmente en la leucemia. Por tanto la metabolización de estos fármacos requiere de esta enzima (la TPMT).
Problemas de la mutación de TPMT
TOXICIDAD
Este fármaco (la tiopurina) afecta la capacidad de proliferación de las células de la médula ósea, por tanto pueden experimentar anemia y agranulocitosis que puede llevar a la muerte de los pacientes.
Polimorfismos de los receptores B
El cambio de una arginina por una glicina en el receptor, genera una menor afinidad del antagonista beta, por lo que reduce en menor medida el efecto de la norepinefrina.
En estos pacientes, este tipo de fármacos al ser ineficaces se debe aumentar su concentración y al igual que con los fármacos anteriores, este aumento es a expensas de un riesgo de efectos secundarios.
Tirosina kinasa ERK-2
El Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se utiliza hoy para tratar a las pacientes con cáncer de mama, pero solo se utiliza en las pacientes que tienen el receptor ERK-2. Puede generar cardiotoxicidad.
ÉTNIA
-ACETALDEHÍDO DESHIDROGENASA (mutada en orientales): se
acumula acetaldehido cuando beben y pasa la caña
-Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH): disminución de actividad por malaria, pero su reducción lleva a hemólisis (previo a exposición de drogas en malaria)
Mecanismo de G6PDH
La G6PDH permite la reposición del glutatión, que es muy importante para que el eritrocito combata el estrés oxidativo, sin esta enzima o con actividad reducida, este ciclo se pierde, y el glutatión queda oxidado, y por lo tanto el eritrocito queda expuesto al ataque oxidativo, tanto de fármacos u otras entidades que pueden ser farmacológicas, infecciosas o de la nutrición
Jugo de pomelo
Es un inhibidor del citocromo 3A4, citocromo 1A2, o de la glicoproteína P. La inhibición de estas enzimas aumenta o inhibe el metabolismo, lo que aumenta el área bajo la curva, por ejemplo ciclosporina, midazolam y cafeína. Este incremento del área bajo la curva genera efectos secundarios, importante por ejemplo es el caso de ciclosporina que es un fármaco inmunosupresor, puede generar infecciones.
Influencia del cigarrillo
Comúnmente las moléculas inhaladas al fumar cigarrillos pueden inducir a los citocromos, en este caso un ejemplo claro, es la inducción de los citocromos 1A2, lo que genera un aumento en el clearance o en el metabolismo de los fármacos antipsicóticos clozapina y olanzapina, la gran mayoría de los pacientes con esquizofrenia habitualmente también fuman, esto puede reducir la eficacia del tratamiento con estos fármacos.
Efecto agudo del alcohol
El alcohol puede disminuir la actividad de los citocromos por competencia, porque el alcohol también es metabolizado por los propios citocromos, de esa manera puede aumentar la concentración de fármacos que son metabolizados por estas enzimas, algunos ejemplos de esto son la Amitriptilina, Diazepam, Fenitoína y Warfarina. Importante la Warfarina porque al ser anticoagulante, el aumento de la concentración, puede generar trombos
Efecto crónico del alcohol
Por el contrario a como ocurre con el consumo agudo, el consumo crónico aumenta la actividad de los citocromos, esto porque al ser consumido por largos periodos de tiempo aumenta la expresión de estas enzimas, reduciendo la concentración de algunos fármacos, como la fenitoína (anticonvulsivante) que se utiliza en las crisis focales de epilepsia, haciendo menos efectivo al fármaco y la Warfarina que es un anticoagulante, y al reducir su concentración pueden producirse hemorragias gastrointestinales o cerebrales que ponen en riesgo al paciente.
Niños
- Menor función renal (se alcanza a los 4-6 meses). Problema con vancomicina ya que hay una deficiente eliminación
- Capacidad metabólica de fase II disminuida
