Farmacología de la insulina Flashcards
Liberación de insulina
Cuando se dispone de glucosa, producto de una ingesta alimentaria, el carbohidrato ingresa a través de los transportadores GLUT2 específicos de la célula β del páncreas y producto de la glicolisis se va a generar un aumento en la producción de ATP.
Este aumento en la producción de ATP tiene como función disminuir la apertura de los canales de ¿calcio? metabotrópicos o dependientes de ATP. Este cierre disminuye la conductancia de K+, lo que genera a su vez una despolarización de la membrana de la célula β pancreática.
La despolarización de la membrana lo que va a permitir es la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, aumentando la concentración de calcio intracelular, lo que a su vez va a facilitar la exocitosis de las vesículas que contienen insulina, provocando entonces la secreción de la misma.
FÁRMACOS SECRETAGOGOS
Actúan sobre canales K+/ATP
Sulfoniureas y meglitidas
Insulina como fármaco
Cuando la insulina se une a su receptor tirosina-kinasa se induce un cambio conformacional que induce la capacidad de poderse fosforilar en su dominio intracelular.
La fosforilación induce la fosforilación de otras proteínas, entre ellas la Shc, la cual una vez se fosforila desencadena una cascada de señales, que van a hacia el núcleo y tienen que ver con la transcripción de proteínas responsables de inducir mitogénesis y proliferación celular.
Por otro lado también está el sustrato del receptor de la insulina (IRS) el cual una vez es fosforilado, recluta a la proteína fosfatidilinositol quinasa (PI3K) la cual tiene distintas acciones en su cascada de transducción de señales, una de ellas la translocación del receptor GLUT 4 a la membrana donde se va a aumentar la captación de glucosa hacia el medio intracelular. Allí también se va a aumentar la actividad de una enzima que es glucoquinasa, la cual es responsable de producir glucosa 6-P.
Esta glucosa 6-P tiene distintas vías. Una de ellas es hacia la generación de gluconeogénesis, entonces en el medio ambiente hepático y muscular la actividad de la insulina va a promover la gluconeogénesis.
Otra acción de la PI3K fosforilada es inducir la síntesis proteica, por eso se dice que la insulina es una hormona anabólica. También dentro de los destinos de glucosa 6-P está la generación de glicerol y por lo tanto de triglicéridos los cuales en el tejido adiposo, por la acción de lipoproteína lipasa, van a ser degradados y los ácidos grasos almacenados en este tejidos. Esto es entonces a grandes rasgos el mecanismo de acción de la insulina en sus principales órganos blancos: hígado, músculo y tejido adiposo.
Regular:
Tiene un inicio de acción de 30-60 minutos. Está asociada al zinc formado hexámeros, la disociación del hexámero es el paso limitante en su absorción y eso da el retardo que se menciona. Su efecto máximo es de 2-3 horas y su duración de acción hasta 8 horas.
NPH:
Ampliamente utilizada junto a la insulina regular. Es una insulina modificada que se asocia a protamina, que es una proteína derivada del semen de pescado que provoca alta estabilidad de la insulina. Por eso tiene un retardo en su absorción y su inicio de acción es en 2-4 horas y su efecto máximo se alcanza solamente en las 10 horas.
Hay muchas presentaciones en las cuales se encuentra asociada a la insulina regular, lo que puede dar lugar a una alta variabilidad lo que explica que el efecto máximo pueda durar entre 4-10 hrs. La duración de la insulina NPH puede llegar hasta 18 hrs.
RAM insulina
Hipoglicemia
Lispro, Aspártica, Glulisina:
Son insulinas con un inicio de acción más rápido (10-15 minutos) pues forman monómeros, estas modificaciones genéticas alteran la secuencia aminoacídica en algunos lugares generando cambios en el pKa, o en la conformación de la proteína facilitando o acelerando su absorción. Así como se absorben rápidamente e inician rápidamente su acción también tiene un efecto máximo más corto de 30 min-3 hrs y una duración máxima de hasta 4 hrs.
Glargina, Determir:
Son insulinas también modificadas genéticamente que enlentecen su absorción dando un inicio de 2-4 hrs. No tienen un peak máximo de acción, sino que su curva es plana lo que hace que el riesgo de hipoglicemia sea muy bajo porque los niveles plasmáticos no son muy elevados, lo que da lugar a una condición basal de insulina. Su duración de acción es de hasta 24 horas lo que permite ser administrada una sola vez al día.
Insulina exógena
Evita el tracto gastrointestinal donde la insulina por ser una proteína va a ser degradada por las enzimas digestivas.
La cantidad de insulina que llega al hígado es igual a la
que llega al resto de los tejidos
Mencione el mecanismo de acción de la insulina NPH y su efecto farmacológico a nivel muscular
- Activador de receptor de tirosina quinasa IGF
- En el músculo, aumento expresión GLUT 4, traslocación de GLUT 4 a membrana, reducción de
la gluconeogénesis
Transcurridos 3 meses de tratamiento, el paciente reduce los valores de hemoglobina glicosilada a 7%. El médico decide incorporar metformina al tratamiento. Describa el mecanismo de acción propuesto, una ventaja y una desventaja del uso de este fármaco
- activador de AMPK
- Normalizador de señalización del receptor de insulina en su función metabólica, efecto independiente de la secreción de insulina
- Diarrea por intolerancia a la metformina, riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal
Una mujer es diagnosticada hipertrigliceridemia con niveles de trigliceridos elevados (600 mg/dL). Se inicia tratamiento. Indique el fármaco de elección para esta dislipidemia, el mecanismo de acción, su efecto farmacológico a nivel del tejido adiposo y una RAM frecuente de su uso
- Fibrato (gemfibrozilo, fenofibrato)
- Agonistas de PPAR alfa
- Aumento de expresiónde lipoprotein lipasa
- Mialgia, debilidad muscular, calambres musculares.
