Farmaci attivi sul sistema nervoso Flashcards
Quali sono le funzioni del SNA?
MODULAZIONE DI
- contrazione o rilasciamento delle muscolature liscia in vari distretti
- funzioni secretive delle ghiandole esocrine e endocrine
- funzioni cardiache e cardiovascolari
- metabolismo energetico
Quali sono i NT del SNA?
- Ach: gangliare simpatico e parasimpatico, post-gangliare parasimpatico, post-gangliare simpatico nelle ghiandole sudoripare (+ giunzione neuromuscolare, non è SNA)
- Noradrenalina: post-gangliare simpatico
- Adrenalina: rilasciata in circolo dalla midollare del surrene
Su quali recettori agisce l’Ach e come sono distribuiti?
NICOTINICI
- N1: neuronale, a livello di SNC e gangli (simpatici e parasimpatici)
- N2: muscolari
MUSCARINICI: post-gangliari nel parasimpatico e nel simpatico sulle ghiandole sudoripare
Come trasducono il segnale i recettori colinergici?
nicotinici: canali azionati dal ligando -> si aprono e permettono l’entrata di una corrente Na depolarizzante
muscarinici
- M1, M3, M5: recettori associati a proteina Gq -> via del I3P e DAG
- M2 e M4: recettori associati a proteina Gi -> diminuzione cAMP, apertura canali K o chiusura canali Ca -> iperpolarizzazione
Classificazione dei farmaci colinomimetici
Colinomimetici diretti
- agonisti dei recettori muscarinici
- agonisti dei recettori nicotinici (non usati)
Colinomimetici indiretti
- bloccanti dell’acetilcolinesterasi
Principali agonisti farmacologici dei recettori muscarinici
- betanecolo
- carbacolo (se a dosi appena più elevate stimola anche i nicotinici)
Presentazione clinica della sindrome da intossicazione con muscarina
- miosi e visione annebbiata per mancata accomodazione
- effetto cronotropo, inotropo e dromotropo negativo
- vasodilatazione a basse dosi (mediata da NO e EDFR), vasocostrizione diretta a alte
- broncocostrizione e aumento della secrezione di muco
- nausea, vomito e diarrea (aumentata motilità), rilassamento degli sfinteri e aumentata secrezione con disidratazione
- incontinenza urinaria
- sudorazione, scialorrea, lacrimazione e ipersecrezione nasale
SE GRAVE: tremori, parestesie, angoscia con sensazione di morte imminente, stato comatoso
Perché non si somministrano farmaci agonisti nicotinici (N1)?
Bloccherebbero sia il simpatico che il parasimpatico, siccome sui vasi prevale il simpatico si avrebbe una vasodilatazione generalizzata con ipotensione incompatibile con la vita
Quali sono i principali farmaci colinomimetici indiretti
INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
Alcoli semplici
- edrofonio
Esteri dell’acido carbammico:
- neostigmina
- fisostigmina
Derivati organofosforici
- isofluoropato
- ecotiopato
- parathion e malathion (gas nervini, il legame è irreversibile)
Effetti farmacologici e avversi dei colinomimetici indiretti
- SNC: eccitazione e convulsioni (basse dosi), coma e arresto respiratorio (alte dosi)
- sistema cardiovascolare: effetti marcati sul cuore, poco sui vasi. Possibile effetto paradosso cronotropo e inotropo positivo (potenzio anche il simpatico a livello gangliare)
- occhio, sistemi GI, respiratorio, tratto urinario: analogo agli agonisti muscarinici diretti
- giunzione neuromuscolare: aumento della forza di contrazione (basse dosi), fascicolazione e blocco muscolare ad alte dosi
Utilizzo clinico degli inibitori dell’acetilcolinesterasi
- Miastenia Gravis: edrofonio, neostigmina, piridostigmina
- Glaucoma: ecotiopato in collirio (blocco irreversibile)
- pz con Alzheimer
- in anestesiologia per terminare l’effetto dei curari
- ileo paralitico e aritmie: edrofonio
Classificazione dei farmaci colinolitici
Antagonisti muscarinici
- naturali: atropina, scopolamina
- sintetici o semisintetici: propantelina, ipratropio, tropicamide
Antagonisti nicotinici:
- N1: usati solo in rare condizioni di anestesia (chirurgia cardiovascolare e neurochirurgia)
- N2: curari
Effetti dell’atropina alle dosi terapeutiche e tossiche
1-2 mg
- tachicardia
- midriasi lieve fino alla visione offuscata da vicino
- secchezza delle fauci
5 mg
- secchezza delle fauci con difficoltà nella deglutizione
- cute calda e secca
- minzione difficoltosa
- ridotta peristalsi intestinale
- irrequietezza, astenia e cefalea
10 mg: intossicazione grave
- polso rapido e debole
- midriasi tale da far scomparire l’iride
- cute arrossata, calda e secca fino a ipertermia importante
- atassia, irrequietezza, eccitazione, allucinazioni fino a delirio e coma
Come si tratta una sindrome da blocco muscarinico e quali sono i rischi nel trattamento?
somministrazione di anticolinesterasici (colinomimetici)
RISCHIO: creare una situazione speculare di sindrome da parasimpatico-mimetico
Impieghi terapeutici dei bloccanti muscarinici
- a basse dosi sono lievemente sedativi -> Parkinson e cinetosi (benzatropina, atropina e scopolamina)
- midriasi e ciclopegia -> usati dell’oculista per dilatare la pupilla (tropicamide)
- tachicardizzanti -> trattamento bradicardia
- broncodilatazione -> forme di asma da sforzo e bronchite cronica (ipratropio per inalazione)
- bloccano la motilità intestinale -> trattamento di dolore e stipsi da ipermotilità (Buscopan = N-metil-scopolamina, pirenzepina e diciclomina)
- riduzione del tono vescicale -> continenza urinaria (IPB, vescica neurologica, pz con traumi)
Classificazione dei farmaci bloccanti neuromuscolari
Bloccanti non-depolarizzanti -> paralisi flaccida
- curari (pancuronio, vecuronio, gallamina)
Bloccanti depolarizzanti -> paralisi spastica preceduta da fascicolazioni
- succinilcolina
Quali sono i recettori del sistema adrenergico?
Recettori alpha
▪︎ α1 (sia NA che A): mediano la contrazione di arteriole (tranne cuore, SNC, polmone), vene, tratto GI, sfinteri, iride, cute, tratto genitourinario; a livello epatico gluconeogenesi e glicogenolisi; a livello centrale mediano la veglia e l’attenzione e rilascio ACTH
▪︎ α2 (A>NA): autorecettori pre-sinaptici (feedback negativo); eterocettori pre-sinaptici post-sinaptici su pancreas (vs secrez insulina), piastrine, vasi cutanei (costrizione), rilasciamento muscolatura liscia GI
Recettori beta
▪︎ β1 (sia A che NA); Cardiaci: effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivo. Renali: macula densa, stimolano rilascio renina.
▪︎β2 (solo A): non ricevono fibre nervose ma A circolante, vasodilatazione arteriosa (muscolo scheletrico, coronarie, polmonari), rilasciamento muscolatura GI, minzione difficoltosa, glicogenolisi e gluconeogenesi (più di α1)
▪︎ β3 (soprattutto A): tessuto adiposo bruno e bianco, regolano la lipolisi
Classi di farmaci simpaticomimetici
DIRETTI
- adrenalina e noradrenalina (emergenza)
- agonisti selettivi di alpha 1
- agonisti selettivi di alpha2
- agonisti selettivi beta 1
- agonisti selettivi beta 2
INDIRETTI
- aumento della liberazione di NA dalla terminazione -> tiramina e anfetamina
- blocco della ricaptazione della NA -> cocaina, antidepressivi SNRI
- inibitori MAO -> fenelzina, moclobemide
Classi di farmaci simpaticolitici
DIRETTI
- antagonisti selettivi alpha1
- antagonisti selettivi alpha2 post-sinaptici (rari)
- antagonisti selettivi beta1 (!)
- antagonisti selettivi beta1/2
INDIRETTI (solo in lab, non in clinica)
- reserpina
- guanetidina
Antagonisti dei recettori alpha1 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
prazosina, doxazosina, terazosina
Indicazioni terapeutiche
- patologie CV: ipertensione e insufficienza cardiaca congestizia
- IPB
Effetti avversi
- ipotensione, sincope
- tachicardia riflessa
- sonnolenza (a livello centrale mediano la veglia)
- nausea
Agonisti dei recettori alpha2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
clonidine, alfa-metildopa (guanabenz e guanfacina meno importanti)
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione (terza, quarta linea)
- diarrea
- sindromi da astinenza
- sedazione pre-operatoria e analgesia
Effetti avversi
- ipotensione ortostatica, ipertensione
- tachicardia riflessa
- xerostomia
- sedazione
Antagonisti dei recettori alpha2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
ioimbina, rauwolscina, tolazolina
Indicazioni terapeutiche
- ileo post-operatorio
- neuropatia diabetica
- disfunzione erettile (obsoleti, si usa il sildenafil)
Effetti avversi
- ansia
- tremori
- tachicardia e ipertensione
Agonisti dei recettori beta2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
salbutamolo, albuterolo, salmeterolo, terbutalina, vasosuprina, ritodrina
Indicazioni terapeutiche
- asma e BPCO
- rallentamento dell’inizio del travaglio
Effetti avversi
- ipotensione
- Tachicardia
- irrequietezza, apprensione e ansia (effetti centrali)
- iperglicemia
- tremore
Antagonisti dei recettori beta adrenergici: classi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
- bloccanti beta1/2 -> propranololo, nadololo, pindololo
- bloccanti beta1 selettivi -> metoprololo, atenololo, esmololo, acebutolo, alprenololo
- bloccanti beta1/alpha1 -> labetalolo, carvedilolo (ottimi per l’ipertensione, agiscono su vasi e cuore)
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione
- coronaropatia ischemica
- aritmie cardiache
- ipertiroidismo
- attacchi acuti di panico (agiscono anche sui beta1 centrali)
Effetti avversi
- insufficienza cardiaca e bradicardia
- broncospasmo (!!! se il pz ha l’asma attenzione)
- astenia
- insonnia, incubi, depressione
- ipoglicemia (!!! se il pz ha il diabete attenzione)
Definizione di anestetici locali
farmaci che, se applicati localmente bloccano transitoriamente e reversibilmente la conduzione dello stimolo nervoso sensitivo-motorio e la generazione dell’impulso, in un’area circoscritta e su pazienti vigili
In che modo l’anestetico locale è selettivo per le fibre nocicettive?
Non lo è, agisce su recettori espressi da tutte le fibre, ma le fibre più piccole e/o non mielinizzate vengono bloccate con maggiore facilità (costante di spazio ridotta/scarsa mielinizzazione fanno sì che il potenziale non riesca a diffondersi oltre l’area interessata dall’effetto dell’anestetico)
Su che recettori agiscono gli anestetici locali?
Sui canali Na+ voltaggio dipendenti, bloccandoli dall’interno per stabilizzazione dello stato inattivo
Usi consentiti degli anestetici locali
- anestesia superficiale
- anestesia per infiltrazione
- anestesia per blocco dei nervi
- anestesia spinale/subaracnoidea
- anestesia epidurale
Classificazione degli anestetici su base chimica e della durata d’azione
Esteri
- benzocaina, cocaina (effetto superficiale)
- procaina -> azione breve
- tetracaina -> azione lunga
Amidi
- lidocaina -> azione media
- bupivacaina, ropivacaina -> azione lunga
Effetti terapeutici secondari degli anestetici locali
la lidocaina endovena è utilizzata nelle tachiaritmie per inibire il focus che sta scaricando ad alta frequenza
effetti degli anestetici locali sul potenziale d’azione
- diminuzione della velocità si crescita del PdA
- aumento della sogli di innesco del PdA
- diminuzione dell’ampiezza del PdA
- diminuzione dell’overshoot (potenziale oltre lo zero)
metodi di somministrazione degli anestetici locali
- anestesia di superficie (mucose e cute in alcuni casi) -> tetracaina, lidocaina, cocaina
- Anestesia per infiltrazione (intratissutale, per interventi minori) -> lidocaina, procaina, bupivacaina
- Anestesia endovenosa regionale (con laccio emostatico a monte) -> lidocaina (!!! rischio tossicità, utilizzata nei pz a rischio CV e respiratorio)
- Anestesia tronculare (immediate vicinanze di un tronco nervoso)
- Anestesia spinale (liquor, spazio subaracnoideo) -> lidocaina, bupivacaina, tetracaina (!! rischio cefalea posturale, infezioni, trauma meccanico)
- Anestesia epidurale
Effetti tossici da anestetici locali
- SNC: parestesie periorali, vertigini, sedazione, irrequietezza, nistagmo, convulsioni, coma con depressione respiratoria
- SNP: neurotossicità locale con danno permanente
- cardiovascolare: vasodilatazione (cocaina unica vasocostrittrice -> gangrena delle narici), blocco cardiaco con disturbi della funzionalità elettrica, aritmie e ipotensione (bupivacaina) oppure ipertensione grave, emorragia cerebrale, infarto (cocaina)
- sangue: metemoglobina con scompenso (ortoluidina)
- reazioni allergiche agli additivi o ai metaboliti (PABA dagli esteri)
Controindicazioni agli anestetici locali
ASSOLUTE: allergie all’anestetico, infezioni in loco, malformazioni vasali in loco, gravidanza
RELATIVE: gravi condizioni generali, emofilia, leucemia, diabete mellito grave, ipersensibilità ai conservanti
Terapia dell’intossicazione da anestetici locali
- benzodiazepine, barbiturici o bloccanti neuromuscolari (curari) per le convulsioni
- efedrina o epinefrina per l’intossicazione da amine
- iperventilazione con ossigeno, stimolazione cardiaca, rimozione dell’acidosi
- !!! difficile trattare la cardiotossicità da bupivacaina (aritmie, blocco AV, tachicardia polimorfa, dissociazione elettromeccanica, asistolia)
Quali sono le vie di regolazione del dolore?
- via discendente spinale (serotonina e noradrenalina)
- sistema di interneuroni (peptidi oppioidi)
Quali sono le conseguenze patologiche del dolore non trattato?
- forte attivazione simpatica -> aumento del consumo di O2 + tachicardia -> RISCHIO ISCHEMIA MIOCARDICA
- compromissione polmonare -> RISCHIO ATELETTASIA, IPOSSIA, IPERCAPNIA
- alterazioni della personalità (ansia, insonnia e alterazioni dell’umore), può peggiorare uno stato depressivo
Su quali recettori agiscono gli oppioidi?
- mu, kappa, delta (SNC): a livello spinale prevale kappa, a livello sopraspinale prevale mu; si trovano anche a livello del tratto GI
- epsilon, sigma: non coinvolti nella trasmissione del dolore
A quali livelli agiscono i farmaci analgesici oppioidi nella modulazione del dolore?
VIA ASCENDENTE: inibita
1) tra il primo e il secondo neurone sensoriale (midollo)
2) tra il neurone sensoriale spinale e il terzo neurone (talamo)
3) nelle zone infiammate periferiche (produzione periferica non neurone di oppioidi)
VIA DISCENDENTE: potenziata
- inibizione degli inibitori GABAergici
Come agiscono i farmaci analgesici oppioidi a livello cellulare?
VIA ASCENDENTE
- neurone pre-sinaptico: inibizione di un canale del Ca (minore liberazione di glutammato, sostanza P e CGRP)
- neurone post-sinaptico: apertura di un canale del potassio -> iperpolarizzazione (refrattarietà alla generazione del PdA)
VIA DISCENDENTE
- neurone pre-sinaptico: inibizione del rilascio di GABA
Classificazione degli analgesici oppioidi
ANALGESICI PURI, derivati dalla morfina
- codeina
- metadone
- ossicodone
PRODOTTI DI SINTESI
- Petidina (non si usa più, neurotossico)
- Fentanile
Cosa si intende con purezza e potenza degli analgesici oppioidi
Potenza: affinità del farmaco con il recettore, perciò minore potenza implica la necessità di una dose maggiore
Purezza: capacità di attivare il recettore (non è un recettore ON/OFF), se anche sono a saturazione un agonista parziale mi darà un’attivazione ad esempio del 50%
Cos’è la rotation therapy fatta con gli analgesici oppioidi e perché si fa?
si alternano attivazioni di sistemi diversi per evitare meccanismi di tolleranza/assuefazione
Quali farmaci si usano per trattare un’eccessiva dose di oppioidi (es. overdose da eroina)?
Naloxone e naltrexone, antagonisti competitivi
Qual è l’efficacia degli analgesici oppioidi sui diversi tipi di dolore?
- dolore nocicettivo somatico: ottima efficacia sia in acuto (es. post-operatorio) che in cronico (soprattutto oncologico, se reumatologico meglio FANS, che sono anche antinfiammatori)
- dolore nocicettivo viscerale: DIPENDE. Nella colica addominale NON vanno dati (causano stipsi). UTILI nel dolore da infarto miocardico (diminuisco il dolore e bradicardizzo/evito un’iperattivazione simpatica che metterebbe il cuore sotto sforzo ulteriore)
- dolore neuropatico: scarsa efficacia, possono funzionare in alcuni casi in associazione ad altri farmaci. Es tapentadolo (che agisce anche su sistema 5HT)
Effetti farmacologici della morfina
INIBITORI
- analgesia
- sedazione
- bradicardia e riduzione della richiesta di ossigeno del cuore
- antitussivo (codeina a basse dosi)
- antiperistaltico e antisecretivo a livello GI (non usato !!)
ECCITATORI (non sfruttati a livello clinico)
- euforia (!! sostanza d’abuso)
- miosi, midriasi atonica ad alte dosi
- stimolazione della CTZ (vomito)
- ipertrofia della muscolatura liscia e dello sfintere di Oddi
- ipertrofia dello sfintere vescicale (!!! pz con IPB)
Effetti avversi della morfina
TRADIZIONALI
- depressione respiratoria
- sedazione (può essere sfruttata in alcuni casi)
- stipsi (può servire trattamento con lassativi)
- prurito (tolleranza dopo poco)
- vomito e nausea (tolleranza dopo poco)
- ritenzione urinaria
- ipotensione posturale (rara)
- immunosoppressione (se dosi molto alte)
NEUROTOSSICI
- irrequietezza e tremore
- disturbi cognitivi (pz disorientato)
- mioclono
- iperalgesia/allodinia
- allucinazioni
- convulsioni, coma
Cos’è la oppioid induced gastrointestinal syndrome? quali sono i sintomi?
Sindrome da oppioidi che determina
- stimolazione CTZ
- rallentato svuotamento gastrico
- ridotta motilità intestinale fino a blocco peristalsi
- diminuzione della secrezione e aumento del riassorbimento di H2O
- aumento del tono muscolare del sistema biliare e dello sfintere di Oddi
SINTOMI
- nausea e vomito
- stipsi grave
- ittero
Effetti degli oppioidi a livello immunitario
Immunodepressione -> rischio infezioni opportunistiche (nell’abuso, nel pz non succede quasi mai)
Segni di tossicodipendenza da oppioidi - crisi d’astinenza
- craving
- irrequietezza e irritabilità
- disforia, ansia, insonnia
- rinorrea e lacrimazione
- sbadigli, brividi e piloerezione
- iperventilazione, ipertermia, midriasi, sudorazione
- mialgia
- tachicardia, ipertensione
- nausea, vomito, crampi addominali, diarrea
Inizio sintomi dopo 6-10h, picco intensità dopo 36-48h, risoluzione dopo qualche giorno.
Quali caratteristiche hanno in comune ansiolitici, sedativi e ipnotici?
- hanno tutti un’azione deprimente sul SNC
- hanno lo stesso meccanismo d’azione: potenziare il sistema GABAergico
- l’effetto è dose dipendente (in modo diverso: barbiturici hanno un rapporto lineare, le benzodiazepine vanno a plateau)
Che azione farmacologica hanno le benzodiazepine?
- ansiolitica
- sedativa
- ipnotica
che azione farmacologica hanno i barbiturici?
- sedativa
- ipnotica
Classificazione dei farmaci ansiolitici, sedativi e ipnotici
- Prima generazione: barbiturici (oggi usati per anestesia e come antiepilettici)
- Seconda generazione: benzodiazepine (ipnotici e sedativi anche negli attacchi di panico)
- terza generazione: imidazopirine, pirazolopirimidine, ciclopirroloni (ipnotici come le benzo ma non danno hangover)
Indicazioni terapeutiche dei farmaci ansiolitici, sedativi e ipnotici?
- stati d’ansia
- disturbi del sonno
- sedazione
- epilessia e convulsioni
- coma farmacologico
- sindrome da astinenza da etanolo
- spasticità muscolare di origine centrale
Come agiscono le benzodiazepine e i barbiturici sul recettore del GABA?
si legano in un sito allosterico mantenendo il canale del Cl- aperto più a lungo -> iperpolarizzazione e inibizione del neurone post-sinaptico
NB: i barbiturici non vanno a plateau perché a concentrazioni molto alte determinano l’apertura diretta del canale (anche in assenza di GABA) per alterazioni di membrana -> meno flessibile -> costringe il canale del Cl- a rimanere aperto
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
- Azione ansiolitica
- azione sedativa
- azione ipnotica
- rilassamento muscolare
- azione antiepilettica (nella crisi con causa ignota si fa una fiala di diazepam)
- amnesia retrograda
NB: causano depressione cardiovascolare e blocco neuromuscolare a dosaggi molto elevati
Proprietà farmacocinetiche delle benzodiazepine e dei barbiturici
- molto liposolubili
- assorbimento orale buono
- buona distribuzione tissutale
- passano la BEE
- passano la placenta e nel latte (!!!! rischi per il feto/bambino)
- biotrasformazione epatica (barbiturici induttori più potenti !!)
- escrezione biliare e renale
Quali tipi di biotrasformazione possono avere le benzodiazepine?
- attivante (clordizepossido, diazepam. flurazepam) -> metabolita con effetto farmacologico analogo
- inattivante (lorazepam, temazepam, oxapenam, midolazam)
Classificazione delle benzodiazepine sulla base del profilo farmacocinetico
- Emivita breve (<6h): midazolam e triazolam -> anestesia e miglioramento del sonno in disturbi lievi
- emivita intermedia (6-24h): alprazolam, lorazepam, bromazepam -> ansia cronica e disturbi del sonno seri in cui non posso lasciare il pz scoperto
- emivita lunga (>24 h): flurazepam, diazepam, clonazepam (sviluppato come antiepilettico)
