Farmaci attivi sul sistema nervoso Flashcards
1
Q
Quali sono le funzioni del SNA?
A
MODULAZIONE DI
- contrazione o rilasciamento delle muscolature liscia in vari distretti
- funzioni secretive delle ghiandole esocrine e endocrine
- funzioni cardiache e cardiovascolari
- metabolismo energetico
2
Q
Quali sono i NT del SNA?
A
- Ach: gangliare simpatico e parasimpatico, post-gangliare parasimpatico, post-gangliare simpatico nelle ghiandole sudoripare (+ giunzione neuromuscolare, non è SNA)
- Noradrenalina: post-gangliare simpatico
- Adrenalina: rilasciata in circolo dalla midollare del surrene
3
Q
Su quali recettori agisce l’Ach e come sono distribuiti?
A
NICOTINICI
- N1: neuronale, a livello di SNC e gangli (simpatici e parasimpatici)
- N2: muscolari
MUSCARINICI: post-gangliari nel parasimpatico e nel simpatico sulle ghiandole sudoripare
4
Q
Come trasducono il segnale i recettori colinergici?
A
nicotinici: canali azionati dal ligando -> si aprono e permettono l’entrata di una corrente Na depolarizzante
muscarinici
- M1, M3, M5: recettori associati a proteina Gq -> via del I3P e DAG
- M2 e M4: recettori associati a proteina Gi -> diminuzione cAMP, apertura canali K o chiusura canali Ca -> iperpolarizzazione
5
Q
Classificazione dei farmaci colinomimetici
A
Colinomimetici diretti
- agonisti dei recettori muscarinici
- agonisti dei recettori nicotinici (non usati)
Colinomimetici indiretti
- bloccanti dell’acetilcolinesterasi
6
Q
Principali agonisti farmacologici dei recettori muscarinici
A
- betanecolo
- carbacolo (se a dosi appena più elevate stimola anche i nicotinici)
7
Q
Presentazione clinica della sindrome da intossicazione con muscarina
A
- miosi e visione annebbiata per mancata accomodazione
- effetto cronotropo, inotropo e dromotropo negativo
- vasodilatazione a basse dosi (mediata da NO e EDFR), vasocostrizione diretta a alte
- broncocostrizione e aumento della secrezione di muco
- nausea, vomito e diarrea (aumentata motilità), rilassamento degli sfinteri e aumentata secrezione con disidratazione
- incontinenza urinaria
- sudorazione, scialorrea, lacrimazione e ipersecrezione nasale
SE GRAVE: tremori, parestesie, angoscia con sensazione di morte imminente, stato comatoso
8
Q
Perché non si somministrano farmaci agonisti nicotinici (N1)?
A
Bloccherebbero sia il simpatico che il parasimpatico, siccome sui vasi prevale il simpatico si avrebbe una vasodilatazione generalizzata con ipotensione incompatibile con la vita
9
Q
Quali sono i principali farmaci colinomimetici indiretti
A
INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
Alcoli semplici
- edrofonio
Esteri dell’acido carbammico:
- neostigmina
- fisostigmina
Derivati organofosforici
- isofluoropato
- ecotiopato
- parathion e malathion (gas nervini, il legame è irreversibile)
10
Q
Effetti farmacologici e avversi dei colinomimetici indiretti
A
- SNC: eccitazione e convulsioni (basse dosi), coma e arresto respiratorio (alte dosi)
- sistema cardiovascolare: effetti marcati sul cuore, poco sui vasi. Possibile effetto paradosso cronotropo e inotropo positivo (potenzio anche il simpatico a livello gangliare)
- occhio, sistemi GI, respiratorio, tratto urinario: analogo agli agonisti muscarinici diretti
- giunzione neuromuscolare: aumento della forza di contrazione (basse dosi), fascicolazione e blocco muscolare ad alte dosi
11
Q
Utilizzo clinico degli inibitori dell’acetilcolinesterasi
A
- Miastenia Gravis: edrofonio, neostigmina, piridostigmina
- Glaucoma: ecotiopato in collirio (blocco irreversibile)
- pz con Alzheimer
- in anestesiologia per terminare l’effetto dei curari
- ileo paralitico e aritmie: edrofonio
12
Q
Classificazione dei farmaci colinolitici
A
Antagonisti muscarinici
- naturali: atropina, scopolamina
- sintetici o semisintetici: propantelina, ipratropio, tropicamide
Antagonisti nicotinici:
- N1: usati solo in rare condizioni di anestesia (chirurgia cardiovascolare e neurochirurgia)
- N2: curari
13
Q
Effetti dell’atropina alle dosi terapeutiche e tossiche
A
1-2 mg
- tachicardia
- midriasi lieve fino alla visione offuscata da vicino
- secchezza delle fauci
5 mg
- secchezza delle fauci con difficoltà nella deglutizione
- cute calda e secca
- minzione difficoltosa
- ridotta peristalsi intestinale
- irrequietezza, astenia e cefalea
10 mg: intossicazione grave
- polso rapido e debole
- midriasi tale da far scomparire l’iride
- cute arrossata, calda e secca fino a ipertermia importante
- atassia, irrequietezza, eccitazione, allucinazioni fino a delirio e coma
14
Q
Come si tratta una sindrome da blocco muscarinico e quali sono i rischi nel trattamento?
A
somministrazione di anticolinesterasici (colinomimetici)
RISCHIO: creare una situazione speculare di sindrome da parasimpatico-mimetico
15
Q
Impieghi terapeutici dei bloccanti muscarinici
A
- a basse dosi sono lievemente sedativi -> Parkinson e cinetosi (benzatropina, atropina e scopolamina)
- midriasi e ciclopegia -> usati dell’oculista per dilatare la pupilla (tropicamide)
- tachicardizzanti -> trattamento bradicardia
- broncodilatazione -> forme di asma da sforzo e bronchite cronica (ipratropio per inalazione)
- bloccano la motilità intestinale -> trattamento di dolore e stipsi da ipermotilità (Buscopan = N-metil-scopolamina, pirenzepina e diciclomina)
- riduzione del tono vescicale -> continenza urinaria (IPB, vescica neurologica, pz con traumi)
16
Q
Classificazione dei farmaci bloccanti neuromuscolari
A
Bloccanti non-depolarizzanti -> paralisi flaccida
- curari (pancuronio, vecuronio, gallamina)
Bloccanti depolarizzanti -> paralisi spastica preceduta da fascicolazioni
- succinilcolina
17
Q
Quali sono i recettori del sistema adrenergico?
A
Recettori alpha
▪︎ α1 (sia NA che A): mediano la contrazione di arteriole (tranne cuore, SNC, polmone), vene, tratto GI, sfinteri, iride, cute, tratto genitourinario; a livello epatico gluconeogenesi e glicogenolisi; a livello centrale mediano la veglia e l’attenzione e rilascio ACTH
▪︎ α2 (A>NA): autorecettori pre-sinaptici (feedback negativo); eterocettori pre-sinaptici post-sinaptici su pancreas (vs secrez insulina), piastrine, vasi cutanei (costrizione), rilasciamento muscolatura liscia GI
Recettori beta
▪︎ β1 (sia A che NA); Cardiaci: effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivo. Renali: macula densa, stimolano rilascio renina.
▪︎β2 (solo A): non ricevono fibre nervose ma A circolante, vasodilatazione arteriosa (muscolo scheletrico, coronarie, polmonari), rilasciamento muscolatura GI, minzione difficoltosa, glicogenolisi e gluconeogenesi (più di α1)
▪︎ β3 (soprattutto A): tessuto adiposo bruno e bianco, regolano la lipolisi
18
Q
Classi di farmaci simpaticomimetici
A
DIRETTI
- adrenalina e noradrenalina (emergenza)
- agonisti selettivi di alpha 1
- agonisti selettivi di alpha2
- agonisti selettivi beta 1
- agonisti selettivi beta 2
INDIRETTI
- aumento della liberazione di NA dalla terminazione -> tiramina e anfetamina
- blocco della ricaptazione della NA -> cocaina, antidepressivi SNRI
- inibitori MAO -> fenelzina, moclobemide
19
Q
Classi di farmaci simpaticolitici
A
DIRETTI
- antagonisti selettivi alpha1
- antagonisti selettivi alpha2 post-sinaptici (rari)
- antagonisti selettivi beta1 (!)
- antagonisti selettivi beta1/2
INDIRETTI (solo in lab, non in clinica)
- reserpina
- guanetidina
20
Q
Antagonisti dei recettori alpha1 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
A
prazosina, doxazosina, terazosina
Indicazioni terapeutiche
- patologie CV: ipertensione e insufficienza cardiaca congestizia
- IPB
Effetti avversi
- ipotensione, sincope
- tachicardia riflessa
- sonnolenza (a livello centrale mediano la veglia)
- nausea
21
Q
Agonisti dei recettori alpha2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
A
clonidine, alfa-metildopa (guanabenz e guanfacina meno importanti)
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione (terza, quarta linea)
- diarrea
- sindromi da astinenza
- sedazione pre-operatoria e analgesia
Effetti avversi
- ipotensione ortostatica, ipertensione
- tachicardia riflessa
- xerostomia
- sedazione
22
Q
Antagonisti dei recettori alpha2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
A
ioimbina, rauwolscina, tolazolina
Indicazioni terapeutiche
- ileo post-operatorio
- neuropatia diabetica
- disfunzione erettile (obsoleti, si usa il sildenafil)
Effetti avversi
- ansia
- tremori
- tachicardia e ipertensione
23
Q
Agonisti dei recettori beta2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
A
salbutamolo, albuterolo, salmeterolo, terbutalina, vasosuprina, ritodrina
Indicazioni terapeutiche
- asma e BPCO
- rallentamento dell’inizio del travaglio
Effetti avversi
- ipotensione
- Tachicardia
- irrequietezza, apprensione e ansia (effetti centrali)
- iperglicemia
- tremore
24
Q
Antagonisti dei recettori beta adrenergici: classi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
A
- bloccanti beta1/2 -> propranololo, nadololo, pindololo
- bloccanti beta1 selettivi -> metoprololo, atenololo, esmololo, acebutolo, alprenololo
- bloccanti beta1/alpha1 -> labetalolo, carvedilolo (ottimi per l’ipertensione, agiscono su vasi e cuore)
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione
- coronaropatia ischemica
- aritmie cardiache
- ipertiroidismo
- attacchi acuti di panico (agiscono anche sui beta1 centrali)
Effetti avversi
- insufficienza cardiaca e bradicardia
- broncospasmo (!!! se il pz ha l’asma attenzione)
- astenia
- insonnia, incubi, depressione
- ipoglicemia (!!! se il pz ha il diabete attenzione)
25
Definizione di anestetici locali
farmaci che, se applicati localmente bloccano transitoriamente e reversibilmente la conduzione dello stimolo nervoso sensitivo-motorio e la generazione dell'impulso, in un'area circoscritta e su pazienti vigili
26
In che modo l'anestetico locale è selettivo per le fibre nocicettive?
Non lo è, agisce su recettori espressi da tutte le fibre, ma le fibre più piccole e/o non mielinizzate vengono bloccate con maggiore facilità (costante di spazio ridotta/scarsa mielinizzazione fanno sì che il potenziale non riesca a diffondersi oltre l'area interessata dall'effetto dell'anestetico)
27
Su che recettori agiscono gli anestetici locali?
Sui canali Na+ voltaggio dipendenti, bloccandoli dall'interno per stabilizzazione dello stato inattivo
28
Usi consentiti degli anestetici locali
- anestesia superficiale
- anestesia per infiltrazione
- anestesia per blocco dei nervi
- anestesia spinale/subaracnoidea
- anestesia epidurale
29
Classificazione degli anestetici su base chimica e della durata d'azione
Esteri
- benzocaina, cocaina (effetto superficiale)
- procaina -> azione breve
- tetracaina -> azione lunga
Amidi
- lidocaina -> azione media
- bupivacaina, ropivacaina -> azione lunga
30
Effetti terapeutici secondari degli anestetici locali
la lidocaina endovena è utilizzata nelle tachiaritmie per inibire il focus che sta scaricando ad alta frequenza
31
effetti degli anestetici locali sul potenziale d'azione
- diminuzione della velocità si crescita del PdA
- aumento della sogli di innesco del PdA
- diminuzione dell'ampiezza del PdA
- diminuzione dell'overshoot (potenziale oltre lo zero)
32
metodi di somministrazione degli anestetici locali
- anestesia di superficie (mucose e cute in alcuni casi) -> tetracaina, lidocaina, cocaina
- Anestesia per infiltrazione (intratissutale, per interventi minori) -> lidocaina, procaina, bupivacaina
- Anestesia endovenosa regionale (con laccio emostatico a monte) -> lidocaina (!!! rischio tossicità, utilizzata nei pz a rischio CV e respiratorio)
- Anestesia tronculare (immediate vicinanze di un tronco nervoso)
- Anestesia spinale (liquor, spazio subaracnoideo) -> lidocaina, bupivacaina, tetracaina (!! rischio cefalea posturale, infezioni, trauma meccanico)
- Anestesia epidurale
33
Effetti tossici da anestetici locali
- SNC: parestesie periorali, vertigini, sedazione, irrequietezza, nistagmo, convulsioni, coma con depressione respiratoria
- SNP: neurotossicità locale con danno permanente
- cardiovascolare: vasodilatazione (cocaina unica vasocostrittrice -> gangrena delle narici), blocco cardiaco con disturbi della funzionalità elettrica, aritmie e ipotensione (bupivacaina) oppure ipertensione grave, emorragia cerebrale, infarto (cocaina)
- sangue: metemoglobina con scompenso (ortoluidina)
- reazioni allergiche agli additivi o ai metaboliti (PABA dagli esteri)
34
Controindicazioni agli anestetici locali
ASSOLUTE: allergie all'anestetico, infezioni in loco, malformazioni vasali in loco, gravidanza
RELATIVE: gravi condizioni generali, emofilia, leucemia, diabete mellito grave, ipersensibilità ai conservanti
35
Terapia dell'intossicazione da anestetici locali
- benzodiazepine, barbiturici o bloccanti neuromuscolari (curari) per le convulsioni
- efedrina o epinefrina per l'intossicazione da amine
- iperventilazione con ossigeno, stimolazione cardiaca, rimozione dell'acidosi
- !!! difficile trattare la cardiotossicità da bupivacaina (aritmie, blocco AV, tachicardia polimorfa, dissociazione elettromeccanica, asistolia)
36
Quali sono le vie di regolazione del dolore?
- via discendente spinale (serotonina e noradrenalina)
- sistema di interneuroni (peptidi oppioidi)
37
Quali sono le conseguenze patologiche del dolore non trattato?
- forte attivazione simpatica -> aumento del consumo di O2 + tachicardia -> RISCHIO ISCHEMIA MIOCARDICA
- compromissione polmonare -> RISCHIO ATELETTASIA, IPOSSIA, IPERCAPNIA
- alterazioni della personalità (ansia, insonnia e alterazioni dell'umore), può peggiorare uno stato depressivo
38
Su quali recettori agiscono gli oppioidi?
- mu, kappa, delta (SNC): a livello spinale prevale kappa, a livello sopraspinale prevale mu; si trovano anche a livello del tratto GI
- epsilon, sigma: non coinvolti nella trasmissione del dolore
39
A quali livelli agiscono i farmaci analgesici oppioidi nella modulazione del dolore?
VIA ASCENDENTE: inibita
1) tra il primo e il secondo neurone sensoriale (midollo)
2) tra il neurone sensoriale spinale e il terzo neurone (talamo)
3) nelle zone infiammate periferiche (produzione periferica non neurone di oppioidi)
VIA DISCENDENTE: potenziata
- inibizione degli inibitori GABAergici
40
Come agiscono i farmaci analgesici oppioidi a livello cellulare?
VIA ASCENDENTE
- neurone pre-sinaptico: inibizione di un canale del Ca (minore liberazione di glutammato, sostanza P e CGRP)
- neurone post-sinaptico: apertura di un canale del potassio -> iperpolarizzazione (refrattarietà alla generazione del PdA)
VIA DISCENDENTE
- neurone pre-sinaptico: inibizione del rilascio di GABA
41
Classificazione degli analgesici oppioidi
ANALGESICI PURI, derivati dalla morfina
- codeina
- metadone
- ossicodone
PRODOTTI DI SINTESI
- Petidina (non si usa più, neurotossico)
- Fentanile
42
Cosa si intende con purezza e potenza degli analgesici oppioidi
Potenza: affinità del farmaco con il recettore, perciò minore potenza implica la necessità di una dose maggiore
Purezza: capacità di attivare il recettore (non è un recettore ON/OFF), se anche sono a saturazione un agonista parziale mi darà un'attivazione ad esempio del 50%
43
Cos'è la rotation therapy fatta con gli analgesici oppioidi e perché si fa?
si alternano attivazioni di sistemi diversi per evitare meccanismi di tolleranza/assuefazione
44
Quali farmaci si usano per trattare un'eccessiva dose di oppioidi (es. overdose da eroina)?
Naloxone e naltrexone, antagonisti competitivi
45
Qual è l'efficacia degli analgesici oppioidi sui diversi tipi di dolore?
- dolore nocicettivo somatico: ottima efficacia sia in acuto (es. post-operatorio) che in cronico (soprattutto oncologico, se reumatologico meglio FANS, che sono anche antinfiammatori)
- dolore nocicettivo viscerale: DIPENDE. Nella colica addominale NON vanno dati (causano stipsi). UTILI nel dolore da infarto miocardico (diminuisco il dolore e bradicardizzo/evito un'iperattivazione simpatica che metterebbe il cuore sotto sforzo ulteriore)
- dolore neuropatico: scarsa efficacia, possono funzionare in alcuni casi in associazione ad altri farmaci. Es tapentadolo (che agisce anche su sistema 5HT)
46
Effetti farmacologici della morfina
INIBITORI
- analgesia
- sedazione
- bradicardia e riduzione della richiesta di ossigeno del cuore
- antitussivo (codeina a basse dosi)
- antiperistaltico e antisecretivo a livello GI (non usato !!)
ECCITATORI (non sfruttati a livello clinico)
- euforia (!! sostanza d'abuso)
- miosi, midriasi atonica ad alte dosi
- stimolazione della CTZ (vomito)
- ipertrofia della muscolatura liscia e dello sfintere di Oddi
- ipertrofia dello sfintere vescicale (!!! pz con IPB)
47
Effetti avversi della morfina
TRADIZIONALI
- depressione respiratoria
- sedazione (può essere sfruttata in alcuni casi)
- stipsi (può servire trattamento con lassativi)
- prurito (tolleranza dopo poco)
- vomito e nausea (tolleranza dopo poco)
- ritenzione urinaria
- ipotensione posturale (rara)
- immunosoppressione (se dosi molto alte)
NEUROTOSSICI
- irrequietezza e tremore
- disturbi cognitivi (pz disorientato)
- mioclono
- iperalgesia/allodinia
- allucinazioni
- convulsioni, coma
48
Cos'è la oppioid induced gastrointestinal syndrome? quali sono i sintomi?
Sindrome da oppioidi che determina
- stimolazione CTZ
- rallentato svuotamento gastrico
- ridotta motilità intestinale fino a blocco peristalsi
- diminuzione della secrezione e aumento del riassorbimento di H2O
- aumento del tono muscolare del sistema biliare e dello sfintere di Oddi
SINTOMI
- nausea e vomito
- stipsi grave
- ittero
49
Effetti degli oppioidi a livello immunitario
Immunodepressione -> rischio infezioni opportunistiche (nell'abuso, nel pz non succede quasi mai)
50
Segni di tossicodipendenza da oppioidi - crisi d'astinenza
- craving
- irrequietezza e irritabilità
- disforia, ansia, insonnia
- rinorrea e lacrimazione
- sbadigli, brividi e piloerezione
- iperventilazione, ipertermia, midriasi, sudorazione
- mialgia
- tachicardia, ipertensione
- nausea, vomito, crampi addominali, diarrea
Inizio sintomi dopo 6-10h, picco intensità dopo 36-48h, risoluzione dopo qualche giorno.
51
Quali caratteristiche hanno in comune ansiolitici, sedativi e ipnotici?
- hanno tutti un'azione deprimente sul SNC
- hanno lo stesso meccanismo d'azione: potenziare il sistema GABAergico
- l'effetto è dose dipendente (in modo diverso: barbiturici hanno un rapporto lineare, le benzodiazepine vanno a plateau)
52
Che azione farmacologica hanno le benzodiazepine?
- ansiolitica
- sedativa
- ipnotica
53
che azione farmacologica hanno i barbiturici?
- sedativa
- ipnotica
54
Classificazione dei farmaci ansiolitici, sedativi e ipnotici
- Prima generazione: barbiturici (oggi usati per anestesia e come antiepilettici)
- Seconda generazione: benzodiazepine (ipnotici e sedativi anche negli attacchi di panico)
- terza generazione: imidazopirine, pirazolopirimidine, ciclopirroloni (ipnotici come le benzo ma non danno hangover)
55
Indicazioni terapeutiche dei farmaci ansiolitici, sedativi e ipnotici?
- stati d'ansia
- disturbi del sonno
- sedazione
- epilessia e convulsioni
- coma farmacologico
- sindrome da astinenza da etanolo
- spasticità muscolare di origine centrale
56
Come agiscono le benzodiazepine e i barbiturici sul recettore del GABA?
si legano in un sito allosterico mantenendo il canale del Cl- aperto più a lungo -> iperpolarizzazione e inibizione del neurone post-sinaptico
NB: i barbiturici non vanno a plateau perché a concentrazioni molto alte determinano l'apertura diretta del canale (anche in assenza di GABA) per alterazioni di membrana -> meno flessibile -> costringe il canale del Cl- a rimanere aperto
57
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
- Azione ansiolitica
- azione sedativa
- azione ipnotica
- rilassamento muscolare
- azione antiepilettica (nella crisi con causa ignota si fa una fiala di diazepam)
- amnesia retrograda
NB: causano depressione cardiovascolare e blocco neuromuscolare a dosaggi molto elevati
58
Proprietà farmacocinetiche delle benzodiazepine e dei barbiturici
- molto liposolubili
- assorbimento orale buono
- buona distribuzione tissutale
- passano la BEE
- passano la placenta e nel latte (!!!! rischi per il feto/bambino)
- biotrasformazione epatica (barbiturici induttori più potenti !!)
- escrezione biliare e renale
59
Quali tipi di biotrasformazione possono avere le benzodiazepine?
- attivante (clordizepossido, diazepam. flurazepam) -> metabolita con effetto farmacologico analogo
- inattivante (lorazepam, temazepam, oxapenam, midolazam)
60
Classificazione delle benzodiazepine sulla base del profilo farmacocinetico
- Emivita breve (<6h): midazolam e triazolam -> anestesia e miglioramento del sonno in disturbi lievi
- emivita intermedia (6-24h): alprazolam, lorazepam, bromazepam -> ansia cronica e disturbi del sonno seri in cui non posso lasciare il pz scoperto
- emivita lunga (>24 h): flurazepam, diazepam, clonazepam (sviluppato come antiepilettico)
61
Effetti avversi delle benzodiazepine
- aumento del tempo di reazione e incoordinazione motoria
- alterazioni mentali e confusione (il pz ha difficoltà a parlare e deambulare)
- amnesia anterograda
- sonnolenza diurna, debolezza e cefalea
- disturbi visivi e vertigini
- nausea, vomito, diarrea
- aumento ponderale (azione sui centri dell'appetito)
- disturbi della funzione sessuale
- irregolarità mestruali e disturbi dello sviluppo
62
Effetti paradossi delle benzodiazepine: in chi si hanno solitamente e quali sono?
bambini e anziani
EFFETTI PARADOSSI
- incubi
- ansia e irritabilità
- tachicardia e sudorazione
- euforia e irrequietezza
- allucinazioni
- comportamento disinibito (spt anziani)
- paranoia, depressione e ideazione suicida
63
Flumazenil: azione ed impieghi clinici
Antagonista delle benzodiazepine, si lega al GABA-R A nello stesso sito.
Usato per:
- coma indotto da bzdp (pur raro), scalza benzodiazepine
- (in USA, accelerare rimozione anestesia indotta da agonista)
- Stupor idiopatico ricorrente
- Encefalopatia epatica da tossine circolanti
64
Segni e sintomi della sindrome da astinenza da Benzodiazepine
- aggravamento dei sintomi (ansia e insonnia)
- disforia e irritabilità
- tachicardia, sudorazione e tremori (attivazione simpatica)
- incubi
- anoressia
65
esempi dei principali barbiturici; per cosa si usano?
- pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiopental
- antiepilettici e in anestesiologia
66
Farmaci usati per il trattamento dell'insonnia
- benzodiazepine
- zolpidem: mima le benzo ma solo sul sonno
- zaleplon, zopiclone: attivano solo alcuni recettori delle benzo -> attivi solo sul sonno
- agomelatina (agonista dei recettori della melatonina), si usa anche negli episodi di depressione maggiore dell'adulto
67
Limiti dell'uso delle benzodiazepine nel trattamento dell'insonnia
- hangover diurno con sonnolenza, irritabilità, riduzione dell'ideazione e della coordinazione motoria
- rischio di tolleranza/dipendenza
- amnesia anterograda
- rischio di termogenesi in gravidanza
68
Vantaggi dei farmaci sedativo-ipnotici non-benzodiazepinici nel trattamento dell'insonnia
- assenza di azione ansiolitica, antiepilettica, anticonvulsiva, miorilassante
- meno interferenza con le fasi del ciclo del sonno
- riduzione del rischio di tolleranza/dipendenza
69
Quali sono le manifestazioni dell'ansia a livello di sindrome clinica?
- disturbo d'ansia generalizzato
- disturbo da attacchi di panico
- PTSD
- disturbo ossessivo compulsivo
- fobie sociali
70
Trattamento farmacologico dell'ansia (patologica)
EVENTI ACUTI
- diazepam
ANSIA CRONICA
- inibitori della ricaptazione della serotonina (citalopram, sertraline, paroxetina)
- inibitori della ricaptazione di NA e serotonina
- buspirone (agonista dei recettori della serotonina)
- benzo nei casi gravi
71
Vantaggi e svantaggi del trattamento dei disturbi d'ansia con le benzodiazepine
PRO
- rapida insorgenza dell'effetto
- elevato indice terapeutico
- disponibilità di un antidoto per l'overdose (flumazenil)
- rischio moderato di interazioni farmacologiche
CONTRO
- aumento dei tempi di reazione e incoordinazione
- controindicazioni a lungo termine
- rischio di dipendenza fisica (mascherata dal pz)
- rischio depressione del SNC se insieme ad altri farmaci con effetto simile
- teratogenesi in gravidanza
72
Qual è il trattamento in caso di coma indotto da benzodiazepine?
Flumazenil -> antagonista competitivo delle benzodiazepine
73
Sintomatologia della depressione maggiore
- umore depresso
- bassa autostima, sensi di colpa e sentimenti di inadeguatezza
- insonnia/ipersonnia
- aumento/perdita di peso
- ridotta loquacità e capacità di concentrazione
- affaticabilità
- tendenza all'isolamento sociale e all'anedonia
- ridotto interesse in attività piacevoli
- pensieri ricorrenti di morte o suicidio
74
Principali fattori di rischio della depressione maggiore
- sesso femminile
- eventi stressanti
- esperienze difficili in età infantile
- tratti di personalità predisponenti
75
Sintomatologia del disturbo bipolare
FASI DEPRESSIVE = sintomatologia della depressione
FASI MANIACALI
- autostima ipertrofica o grandiosità
- diminuito bisogno di sonno
- aumentata loquacità
- distraibilità
- aumento dell'attività finalizzata
- eccessivo coinvolgimento in attività piacevoli con alto potenziale di conseguenze dannose (minor senso del rischio)
76
A cosa è dovuta la latenza dei farmaci antidepressivi?
- progressivo incremento dell'inibizione del reuptake delle monoamine (avviene in breve tempo)
- progressiva riduzione della sensibilità dei recettori aminergici (rallenta l'onset dell'effetto)
- produzione di fattori neurotofici che attraverso la neurogenesi ristrutturano i terminali sinaptici
77
Quali sono le funzioni regolate dal sistema delle monoamine
- concentrazione e attenzione (NA)
- ideazione suicida e impulsività (5-HT)
- euforia e attività psicomotorie (DA)
- ansia e irritabilità (NA + 5-HT)
- appetito, sonno, sesso e aggressività (DA + 5-HT)
- energia e motivazione (NA e DA)
78
Classificazione dei farmaci antidepressivi
- inibitori delle monoaminossidasi
- antidepressivi tricicli
- antidepressivi di ultima generazione
----- inibitori selettivi della ricaptazione della 5-HT
----- inibitori selettivi della ricaptazione della NA
----- inibitori della ricaptazione della 5-HT e della NA
79
Come agisce sul SNC la Ketamina? quale terapia anti-depressiva ne simula gli effetti?
- antagonista non selettivo dei recettori NMDA (alta affinità) -> blocca sia quelli pre-sinaptici (bloccata esocitosi del GABA) che quelli post-sinaptici (bloccato il legame del glutammato che si deve legare agli AMPA -> aumento delle spine dendritiche)
- deep brain stimulation blocca elettricamente il bursting della abenula centrale (la ketamina la blocca chimicamente)
80
possibili effetti collaterali dei farmaci antidepressivi
- cardiaci: ipotensione ortostatica, ipertensione, aritmie, tachicardia
- urogenitali: disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, anorgasmia, priapismo
- SNC: sedazione, compromissione cognitiva, sonnolenza, nervosismo, insonnia, cefalea, tremore, aumento o diminuzione dell'appetito
- SNA: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, disturbi della visione e sudorazione
- GI: nausea, vomito, dispepsia, diarrea, stipsi
81
Quali sono i principali farmaci antidepressivi triciclici
- Clomipramina
- amitriptilina
- imipramina
(desipramina, nortriprilina, trimipramina, ...)
82
Meccanismo d'azione degli antidepressivi triciclici
Inibizione della ricaptazione della 5-HT e della NA, affinità anche per recettori colinergici, istaminici e adrenergici
83
Indicazioni terapeutiche, effetti collaterali e controindicazioni della clomipramina
Indicazioni terapeutiche
- Depressione
- Attacchi di panico
Effetti avversi (classici degli antidepressivi)
- psichiatrici
- neurologici
- GI
Controindicazioni:
- cardiopatie
- atrofia testicolare
- glaucoma (NA lo peggiora)
84
Indicazioni terapeutiche e effetti avversi dell'amitriptilina
Indicazioni terapeutiche
- depressione
- profilassi dell'emicrania
- dolore neuropatico
- insonnia
- fibromialgia
- singhiozzo
Effetti aversi
- prolungamento del QT -> rischio aritmie molto gravi
85
Indicazioni terapeutiche e effetti avversi dell'imipramina
Indicazioni terapeutiche
- depressione
- enuresi notturna
Effetti avversi (!!! basso indice terapeutico)
- secchezza delle fauci, vista offuscata (antimuscarinici)
- sedazione (antistaminici)
- ipotensione ortostatica (antiadrenalinici)
86
Effetti avversi comuni negli antidepressivi triciclici
- Neuropsichici: disinibizione, aumento dell'aggressività (nei primi giorni), agitazione, ansia, confusione mentale e abbassamento della soglia epilettogena
- cardiovascolari: disturbi di conduzione atrioventricolare
- oculari: glaucome (per aumento del segnale di NA)
- GI: secchezza delle fauci
- genitourinari: ritenzione urinaria, difficoltà nell'erezione, ritardo nell'eiaculazione
87
Classi di farmaci inibitori delle monoaminossidasi
- I-MAO A: clorglilina, moclobemide
- I-MAO B: seleginina
- inibitori non specifici: Pergilina, tranilcipromina, iproniazide
88
Meccanismo di azione degli I-MAO
Inibizione degli enzimi deputati alla degradazione delle monoamine -> aumentata disponibilità di NA e 5-HT
89
Principali effetti avversi dei I-MAO
- neurropsichici: disinibizione, aumento dell'aggressività nei primi gg, tremori, eccitazione, insonnia, convulsioni (overdose)
- cardiovascolari: disturbi di conduzione AV, crisi ipertensive (cheese reaction -> ipertensione grave, cefalea pulsante e rischio di emorragia intracranica)
- atropina-simili: secchezza delle fauci, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza, glaucoma
- epatotossicità (fenelzina, iproniazide)
- genitourinari: forte reattività sessuale (=/= triciclici)
90
Quali sono le principali interazioni degli antidepressivi triciclici e I-MAO
- triciclici: farmaci anti-Parkinson (selegilina, I-MAO), antipsicotici e antimuscarinici
- I-MAO: tiramina, simpaticomimetici, SSRI
91
Principali farmaci antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
- fluoxetina
- citalopram
- paroxetina
- fluvoxamina
- sertralina
92
Quali sono i principali vantaggi dei farmaci SSRI?
- bassa tossicità in acuto
- nessuna interazione con il cibo
- mancanza di effetti collaterali anticolinergici e cardiovascolari
- non causano alterazioni ponderali
93
Indicazioni terapeutiche della fluoxetina
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- disturbo ossessivo compulsivo
- disturbo di panico
- bulimia
94
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi del citalopram
Indicazioni terapeutiche
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- ansia
- PTSD
Effetti avversi
- prolungamento del QT
95
Indicazioni terapeutiche della paroxetina
- disturbo di panico o di ansia generalizzata
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- disturbo ossessivo compulsivo
- PTSD
- vampate menopausali
96
Indicazioni terapeutiche della sertralina
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- disturbo ossessivo compulsivo
- ansia
- PTSD
97
Principali effetti avversi degli SSRI
Sindrome da astinenza: necessaria sospensione graduale, la probabilità che si manifesti à legata all'emivita del farmaco
Sindrome serotoninergica: per interazione con altri farmaci ad attività serotoninergica (I-MAO)
- febbre
- agitazione
- tremori e mioclono
- iperriflessia
- atassia, incoordinazione
- diaforesi
- brividi
- sintomi GI
-> fino al COLLASSO CIRCOLATORIO
98
principali farmaci antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina
- desvenlafaxina
- duloxetina
- milnacipram
- venlafaxine
99
principali effetti indesiderati degli SNRI
- simili agli SSRI: nausea, secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria
- noradrenergici: tachicardia, variazioni della pressione arteriosa, aumento di peso e dell'appetito
100
Indicazioni terapeutiche della venlafaxina
- depressione
- disturbo d'ansia generalizzato
- fobia sociale
- disturbo di panico
- PTSD
101
Di quale classe di farmaci fa parte la reboxetina? quali sono le sue indicazioni terapeutiche ?
- inibitore selettivo della ricaptazione della NA
- depressione + (off label) ADHD, depressione nel Parkinson, fibromialgia, dolore neuropatico
102
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche della mirtazapina
- antagonista presinaptico sui recettori alpha2 -> facilita la neurotrasmissione di NA e 5-HT
- depressione unipolare con o senza ansia, disturbi del sonno
103
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche del busiprone
- agonista pieno dei recettori 5HT presinaptici, agonista parziale di quelli postsinaptici
- antidepressivo
104
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche del tradazone
- profarmaco da cui si ottiene un metabolita (m-clorofenilpiperazina) che è agonista dei recettori della serotonina
- depressione unipolare con e senza ansia, disturbi del sonno (a basse dosi è un ipnotico)
105
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche dell'agomelatina
- agonista dei recettori della melatonina
- disturbi del sonno, episodi di depressione maggiore nell'adulto
!!! epatotossico,, controindicato in pz con danno epatico
106
effetti del Litio carbonato come stabilizzatore dell'umore
- aumento dell'attività della serotonina e riduzione del turnover di NA e DA
- inibizione degli enzimi coinvolti nel recycling dei fosfolipidi, induzione di IP3 e DAG
- effetti sugli elettroliti e sul trasporto ionico (!! effetti avversi)
107
Indicazioni terapeutiche del litio carbonato
- profilassi e trattamento della mania
- profilassi del disturbo bipolare
- profilassi della depressione ricorrente
108
Vantaggi e svantaggi dell'uso del litio carbonato come stabilizzatore dell'umore
PRO
- molto efficace come antimaniacale e stabilizzante
- riduce mortalità e suicidio
- usato da molto tempo -> esperienza clinica
- economico
CONTRO
- inizio lento dell'efficacia
- l'efficacia è minore in alcuni sottotipi
- alterazioni del metabolismo iodico -> !!! tiroide
- ridotto indice terapeutico -> effetti avversi gravi e numerosi
109
Quale sintomatologia caratterizza la schizofrenia?
SINTOMI POSITIVI (più facilmente trattabili)
- allucinazione
- delirio e manie di persecuzione
- disorganizzazione del pensiero (pz riferisce inserzioni di altre personalità)
- manifestazioni di ostilità (autolesionismo, tentativi di suicidio, impulsività sessuale)
SINTOMI NEGATIVI (più difficili da trattare)
- appiattimento affettivo
- anedonia
- apatia
+ ansia, sensi di colpa. umore ansioso e sintomi cognitivi
110
complicanze della schizofrenia
- rischio di suicidio
- tabagismo
- sindrome metabolica
- ridotta aspettativa di vita per patologie cardiovascolari
111
Stadi clinici della schizofrenia
STADIO 1: PRE-SINTOMATICO
- anomalie non chiare, sfumate
- diagnosi di rischio attraverso screening genetico o anamnesi familiare
- non si può intervenire farmacologicamente
STADIO 2: PRODROMICO
- peggioramento cognitivo-comportamentale
- diagnosi con test cognitivo o imaging correlato ad un EEG
- trattamento con training cognitivo o integratori di ac. grassi polinsaturi (omega 3)
STADIO 3: FASE ACUTA
- anomalie di pensiero e di comportamento con decorso anche precipitante
- diagnosi clinica (sintomi positivi e negativi)
- farmaci antipsicotici e sostegno psicosociale
STADIO 4: CRONICO
- perdita di funzione molto elevata, con complicanze cardiovascolari
- possibilità di intervento farmacologico ma la compliance è molto bassa
112
Fattori di rischio genetico associati allo sviluppo di schizofrenia
- neoregulina: regola l'allungamento assonale dei neuroni GABAergici
- DISC1: altamente espresso nell'ippocampo, regola la migrazione e la maturazione neurone nello strato sub-granulare
- regione 3 di HLA e geni che codificano per il complemento (C4A e C4B): recettori nei neuroni che fanno sinapsi con gli interneuroni GABAergici
113
Fattori di rischio ambientali per lo sviluppo di schizofrenia
- Malnutrizione nella vita intrauterina
- infezioni nel terzo trimestre di gravidanza
- danni nel periodo perinatale
- processi infiammatore con esposizione a citochine
114
anomalie cerebrali riscontrate nei soggetti schizofrenici
NEUROFISIOLOGICHE
- modificazioni del flusso cerebrale
- asimmetria emisferica
- anomalie dell'EEG mapping
- alterazione dei movimenti saccadici
MORFOLOGICHE
- dilatazione dei ventricoli laterali (+ asimmetria degli emisferi)
- atrofia corticale
- alterazione di ippocampo, amigdala, corteccia temporale, corpo calloso, cervelletto e nuclei della base
115
Quali sono i sistemi principali nel SNC a usare la dopamina? come si correlano con le alterazioni presenti nel pz schizofrenico?
- fascio mesocorticale (area segmentale ventrale -> corteccia prefrontale) : deficit di dopamina porta alla manifestazione dei sintomi negativi
- fascio mesolimbico (area mesolitica -> nucleus accumbens): eccesso di dopamina causa sintomi positivi per iperattività del sistema limbico
- nigrostriatale (substantia nigra pars compacta -> stiato): interessato dall'effetto dei farmaci antipsicotici tipici, responsabile degli effetti collaterali sul movimento
- tuberoinfundibolare (ipotalamo -> ipofisi anteriore): interessato dall'effetto dei fattacci antipsicotici tipici, responsabile degli effetti collaterali legati all'iperprolattinemia
116
Effetti collaterali dopaminergici comuni agli antipsicotici di prima generazione
NIGROSTRIATALI
- distonie
- parkinsonismi
- acatisie
- discinesie
- discinesie tardive (tendono a regredire rimuovendo il farmaco)
IPOFISARI -> iperprolattinemia
- glattorrea
- ginecomastia
- irregolarità mestruale
- impotenza
- aumento di peso (non sempre)
117
Possono esserci altri effetti collaterali nei farmaci antipsicotici oltre a quelli derivanti dall'interazione coi recettori della dopamina?
Non sono del tutto selettivi, quindi interagiscono con
- recettori muscarinici -> bocca secca, difficoltà nella minzione, visione offuscata, stipsi
- recettori istamina e serotonina -> sedazione e perdita dell'appetito
- recettori alpha adrenergici -> ipotensione ortostatica e ipotermia
118
Qual è la peculiarità dei farmaci antipsicotici di seconda generazione (o atipici)?
- riescono ad agire parzialmente anche sui sintomi negativi
- non danno effetti extrapiramidali (disturbi del movimento, iprerprolattinemia o discinesie tardive)
119
A che classe di farmaci appartiene la Clozapina? Quali sono indicazioni terapeutiche e effetti collaterali?
Classe di farmaci
- antipsicotico atipico (bloccante soprattutto dei recettori della serotonina)
Indicazioni terapeutiche
- schizofrenia
- depressione psicotica
- stati psicotici iperattivi
- malattie del movimento
Effetti avversi
- agranulocitosi (monitorare on controllo del sangue dopo i primi mesi)
- diminuzione della soglia delle convulsioni
- aumento di peso
- ipertrigliceridemia e iperglicemia (più la olanzapina che la clozapina)
- aritmie
120
Vantaggi dell'uso della clozapina come antipsicotico rispetto ai farmaci di primo generazione
- efficace in pz non responder a altre terapie
- efficace sui sintomi sia negativi che positivi
- migliora la fluidità verbale
- efficace in psicosi di pz con Parkinson, nelle discinesie tardive
- è l'unico a prevenire il rischio di suicidio e migliorare la depressione nei pz con psicosi
- diminuisce l'aggressività
- non aumenta la prolattina, non dà sintomi extrapiramidali, non aumenta il peso
121
Cause di pseudoresistenza ai farmaci psicotici
- mancata compliance
- il farmaco non è biodisponibile oppure legame farmacoproteico troppo alto
- errore diagnostico
- posologia inadguata
122
Cause della farmaco-resistenza ai farmaci antipsicotici
FATTORI SOGGETTIVI
- fattori psicologici
- fattori pre-morbosi
- background culturale
- eccessivo coinvolgimento in dinamiche stressanti (famiglia o lavoro)
- mancanza di stimolo sociale e di supporto
- comorbidità (ritardo mentale, abuso di sostanze)
FATTORI CLINICI
- sintomi negativi
- prognosi non favorevole (età d'esordio, esordio con sintomi negativi, deterioramento cognitivo, fattori biologici legati alla malattia)
FATTORI FARMACOLOGICI
- dosaggio eccessivo o inadeguato
- interazioni farmacologiche (anticolinergici)
- ridotto assorbimento, biodisponibilità o metabolismo alterati
- inizio tardivo della terapia
- assenza di un programma di riabilitazione
- ambiente sfavorevole
123
Strategie farmacologiche e non per far fronte alla resistenza e alla pseudoresistenza ai farmaci antipsicotici
NON FARMACOLOGICHE
- terapia cognitivo-comportamentale
- terapia familiare
- social skill training
FARMACOLOGICHE
- aumentare le dosi di farmaco (raramente si ottiene risposta, ma si ottengono effetti avversi)
- diminuire le dosi di farmaco (gli effetti avversi possono mascherare quelli terapeutici)
- cambiare classe di farmaco (bisogna provarne 3-4)
- uso di antipsicotici atipici
- uso di altri trattamenti: carbamazepina, litio, benzodiazepine
124
cos'è l'epilessia
Patologia caratterizzata da un'attività bioelettrica parossistica e incontrollata di un gruppo di neuroni (focus epilettogeno) che si manifesta con crisi improvvise e perdita di coscienza
125
Classificazione eziopatogenetica delle sindromi epilettogene
FORME IDIOPATICHE
- forme genetiche (non sempre note)
FORME SECONDARIE
- malattie neurologiche
- malattie vascolari (infarto)
- infezioni
- intossicazioni
- traumi
- tumori
- malattie metaboliche
126
Classificazione clinica delle epilessie
SINDROMI EPILETTICHE PARZIALI
- elementari
- complesse
- secondariamente generalizzate
SINDROMI EPILETTICHE GENERALIZZATE
- tonico-cliniche
- assenze
- toniche
- atoniche
- miocloniche
127
A quale livello si possono ritrovare le anomalie che determinano l'insorgenza della crisi epilettica?
- alterazioni dei canali ionici voltaggio dipendenti (VOC)
- inibizione dei meccanismi inibitori dell'attività sinaptica -> GABA
- potenziamento dei meccanismi di eccitazione -> glutammato
128
Classificazione dei farmaci antiepilettici sulla base del meccanismo d'azione (con esempi più significativi della classe)
Blocco del canale Na voltaggio dipendente
- Fenitoina
- carbamazepina
- Lamotrigina
- valproato
Blocco dei canali del Ca voltaggio dipendenti
- Etosuccimide
- Gabapentin, Pregabalin
- Lamotrigina
Attivazione del canale K voltaggio dipendente
- retigabina
Blocco delle proteine sinaptiche
- levatiracetam
Blocco della fosforilazione delle proteine sinaptiche
- topiramato
Potenziamento del GABA
- fenobarbital
- diazepam e clonazepam
Inibizione del sistema del glutammato
- felbamato
129
Classificazione dei farmaci antiepilettici sulla base delle indicazioni terapeutiche principali
Epilessie parziali e tonico-cliniche generalizzate
- fenitoina
- carbamazepina
- fenobarbital
- valproato
- felbamato
- gabapentin, pregabalin
- lamotrigina
Epilessie generalizzate (non tonico-cliniche)
- etosuccimide
- valproato
130
Classificazione dei farmaci antiepilettici sulla base della generazione
Prima generazione
- fenitoina
- carbamazepina
- fenobarbital
- etosuccimide
- valproato
- clonazepam
Seconda generazione (maggiore selettività)
- felbamato
- gabapentin, pregabalin
- lamotrigina
- retigabina
131
Vantaggi della monoterapia vs vantaggi della politerapia nel trattamento dell'epilessia
Monoterapia
- meno effetti indesiderati
- efficace nel 70-80%
- assenza di interazioni
- migliore compliance
- migliore maneggevolezza
- minor costo
Politerapia
- controllo del 10-15% dei casi non responder
- potenzialità per effetti sinergici e additivi
132
Meccanismi di azione ed effetti avversi della Fenitoina
Meccanismi
- blocco del canale del Na voltaggio dipendente
- blocco del canale del Ca voltaggio dipendente
- inibizione della liberazione del glutammato
- potenziamento della liberazione del GABA
Effetti avversi (sovradosaggio)
- atassia e diplopia
- sedazione e confusione
- alterazioni del metabolismo della vit. D -> osteomalacia (in cronico)
- iperplasia gengivale e irsutismo
133
Meccanismi di azione ed effetti avversi della carbamazepina
Meccanismi
- blocco del canale del Na voltaggio dipendente
- attivazione del canale del K voltaggio dipendente
Effetti avversi (sovradosaggio)
- atassia, diplopia
- disturbi GI, disturbi dell'equilibrio
- sonnolenza
134
Meccanismi di azione ed effetti avversi dell'etosuccimide
Meccanismi
- blocco del canale del Ca voltaggio dipendente (bassa soglia)
Effetti avversi (sovradosaggio)
- dolore epigastrico, nausea, vomito
- affaticamento e letargia
135
Meccanismi di azione ed effetti avversi del valproato
Meccanismi
- blocco del canale Na voltaggio dipendente
- blocco del canale del Ca voltaggio dipendente
- potenziamento della sintesi del GABA
- inibizione della ricaptazione e della degradazione del GABA
- blocco dell'azione del glutammato sui recettori NMDA
- blocco dell'estone deacetilasi
Effetti avversi (sovradosaggio)
- dolore addominale, pirosi epigastrica, nausea, vomito, aumento dell'appetito e del peso corporeo,
- tremore, alopecia
- tossicità epatica grave nei bambini sotto i 2 anni
!!!!! forte inibitore di metabolismo + ridotta clearance delle lamotrigina
136
Meccanismi di azione ed effetti avversi del fenobarbital
Meccanismi
- Modulazione allosterica del recettore GABA
- blocco del canale Na voltaggio dipendente
- aumento della sintesi del GABA
- inibizione della liberazione di glutammato
Effetti avversi (sovradosaggio)
- eccesso di inibizione del SNC
- sonnolenza, alterazione della capacità di giudizio, incoordinazione motoria, latenza maggiore dei tempi di reazione
- astenia, letargia
!!! forte induttore del metabolismo epatico !!!!
137
Meccanismi di azione ed effetti avversi del gabapentin
(sempre in associazione, mai da solo)
Meccanismi
- blocco del canale Ca voltaggio dipendente
- aumento delle concentrazioni di GABA (blocco trasportatori)
Effetti avversi
- sonnolenza, vertigini, cefalea, tremori, atassia, confusione, euforia
- xerostomia, stipsi, edema delle estremità
138
Quali sono le principali DD della malattia di Parkinson?
- Parkinson iatrogeno (antipsicotici)
- Parkinson post-encefalitico (encefalite letargica o malattia di Von economo)
- atrofia multisistemica
- paralisi sopranucleare progressiva (=/= perché dà anche paralisi dello sguardo)
- tremore essenziale, alterazioni della funzione tiroidea, alcolismo o eventi trombociti che danno tremore
139
Triade sintomatologia della malattia di Parkinson
- Bradicinesia
- rigidità
- tremore a riposo
140
Quali geni sono coinvolti nella patogenesi del Parkinson?
- alpha-sinucleina
- parkina
- idrolasi dell'ubiquitina C-terminale
- DJ1
141
Classi farmacologiche utilizzate nel trattamento malattia di Parkinson con esempi
Levodopa + inibitori delle decarbossilasi periferiche
- somministrazione orale
- cerotto transdermico
- via inalatoria
- gel per somministrazione intestinale con micrpompa fissa in duodeno
DOPA-mimetici
- derivati dell'ergot (non si usano più) bromocriptina e cabergolina
- non derivati dell'egrot: pramipexolo e ropinirolo
Inibitori delle MAO e delle COMT
- selegilina (inibitore MAO-B)
- entacapone (inibitore COMT), tolcapone, opicapone
Antagonisti del glutammato
- Amantaidina
Farmaci anticolinergici
- triesifenidile
- biperidene
- orfenadrina
142
Quali sono gli effetti della levodopa sulla sintomatologia del Parkinson, quali effetti collaterali causa e quali sonno le principali controindicazioni?
Effetti terapeutici
- efficace su rigidità e bradicinesia
- scarsa efficacia sul tremore
Effetti avversi
- breve termine: anoressia, nausea, vomito (domperidone), ipotensione ortostatica
- lungo termine: disturbi di tipo psicotico (clozapina o primavanserina), discinesie ed effetti wearing off e on/off
Controindicazioni
- glaucoma ad angolo chiuso
- disturbi psichiatrici (slatentizza la psicosi)
- asma
- storia di infarto o aritmie
143
Quali sono gli effetti dei DOPA-mimetici sulla sintomatologia del Parkinson, quali effetti collaterali causa?
Effetti terapeutici
- efficaci su rigidità e bradicinesia
- riducono le complicanze motorie come discinesia e fenomeni on/off
Effetti avversi
- allucinazioni
- sonnolenza
- edema
- disturbo ossessivo-compulsivo
- dipendenza (mentono al medico per averne prescritti di più)
144
Effetti collaterali dell'uso dell'amantadina nel trattamento del Parkinson
- confusione mentale
- incubi
- allucinazioni visive
- livedo reticularis
- edema alle caviglie
145
Quali sono gli effetti degli anticolinergici sulla sintomatologia del Parkinson, quali effetti collaterali causa
Effetti terapeutici
- efficaci sul tremore e sulla rigidità
- scarsa efficacia sulla bradicinesia
Effetti avversi
- visione offuscata
- confusione
- midriasi
- stipsi
- ritenzione urinaria
146
Trattamenti chirurgici per la malattia di Parkinson
- pallidotomia (si può fare anche la talamotomia e la nucleotomia subtalamica)
- deep brain stimulation (invasiva ma reversibile)
- stimolazione con ultrasuoni in fMRI (non invasiva ma irreversibile)
- trapianto di staminali (ancora in fase di studio)
147
Quali sono gli orizzonti terapeutici per la malattia di Parkinson?
- fattori neurotrofici (nerve growth factor, ma può agire sui neuroni polimodali nocicettivi causando forte dolore -> non adatto nell'uomo)
- farmaci neuroprotettivi (isradipina)
- farmaci disease-modifying con la alpha-sinucleina come target (nilotinib)
- trapianto di cellule nervose o di cellule staminali inducibili (buoni risultati sul modello primate)
148
Classi di farmaci disponibili per la malattia di Alzheimer con esempi
FARMACI SPECIFICI
- inibitori delle acetilcolinesterasi (galantamina, rivastigmina, tacrina, donepezil, memantina)
FARMACI ASPECIFICI
- nootropi: piracetam e aniracetam
- antipsicotici: clozapina, aloperidolo o clorpromazina
- antidepressivi: SSRI (!!! non benzodiazepine, rischio di effetti paradossi)
- antiossidanti: selegenina (MAO-I) e altri
149
principali effetti collaterali degli inibitori dell'acetilcolinesterasi incontrati nella terapia dell'Alzheimer
- nausea, vomito, diarrea, anoressia, dolori muscolari e disturbi GI (tipici colinergici)
- perdita di peso (il pz già di suo tende al calo ponderale)
- aritmie, problemi nella conduzione (!!! controindicati in pz con disturbi del nodo del seno o della conduzione elettrica)
- aumento della secrezione acida gastrica (!!! pz con ulcera o a rischio)
!! controindicati in pz con crisi asmatiche e malattie bronco costrittive
150
Caratteristiche dell'azione degli anestestici locali
151
Caratteristiche dell'effetto degli anestetici locali
- Blocco pH dipendente
Basi deboli. Più pKb > pH, più le basi saranno protonate e, non lipofile, non riusciranno ad entrare nella cellulaAcidosi diminuisce efficacia e aumenta latenza effetto. pKb compresi tra 7.6 e 9.1. Latenza 2-4 min fino a 18-20 min.
- Blocco legato all'uso. Perché farmaco agisca è necessario che canali siano aperti. Maggiore frequenza di scarica, maggior percentuale di canali interessabili.
- Selettività per fibre Aδ e C.
Dipende da costante di spazio e quindi dal raggio, e dalla mielinizzazione.
- Durata dell'effetto
Dipende dal legame con proteine plasmatiche.
152
Effetto sinergico analgesico FANS-oppiodi
FANS: blocco COX > si accumula AA > maggior attivazione via LOX > produzione 12HPETE > effetto inibitorio su neuroni GABA-ergici che inibiscono modulazione discendente del dolore
Oppiodi: attivano PLA2 > più AA disponibile per via LOX
Inibizione presinaptica neurono GABAergici come sopra
