Farmaci attivi sul sistema nervoso Flashcards
Quali sono le funzioni del SNA?
MODULAZIONE DI
- contrazione o rilasciamento delle muscolature liscia in vari distretti
- funzioni secretive delle ghiandole esocrine e endocrine
- funzioni cardiache e cardiovascolari
- metabolismo energetico
Quali sono i NT del SNA?
- Ach: gangliare simpatico e parasimpatico, post-gangliare parasimpatico, post-gangliare simpatico nelle ghiandole sudoripare (+ giunzione neuromuscolare, non è SNA)
- Noradrenalina: post-gangliare simpatico
- Adrenalina: rilasciata in circolo dalla midollare del surrene
Su quali recettori agisce l’Ach e come sono distribuiti?
NICOTINICI
- N1: neuronale, a livello di SNC e gangli (simpatici e parasimpatici)
- N2: muscolari
MUSCARINICI: post-gangliari nel parasimpatico e nel simpatico sulle ghiandole sudoripare
Come trasducono il segnale i recettori colinergici?
nicotinici: canali azionati dal ligando -> si aprono e permettono l’entrata di una corrente Na depolarizzante
muscarinici
- M1, M3, M5: recettori associati a proteina Gq -> via del I3P e DAG
- M2 e M4: recettori associati a proteina Gi -> diminuzione cAMP, apertura canali K o chiusura canali Ca -> iperpolarizzazione
Classificazione dei farmaci colinomimetici
Colinomimetici diretti
- agonisti dei recettori muscarinici
- agonisti dei recettori nicotinici (non usati)
Colinomimetici indiretti
- bloccanti dell’acetilcolinesterasi
Principali agonisti farmacologici dei recettori muscarinici
- betanecolo
- carbacolo (se a dosi appena più elevate stimola anche i nicotinici)
Presentazione clinica della sindrome da intossicazione con muscarina
- miosi e visione annebbiata per mancata accomodazione
- effetto cronotropo, inotropo e dromotropo negativo
- vasodilatazione a basse dosi (mediata da NO e EDFR), vasocostrizione diretta a alte
- broncocostrizione e aumento della secrezione di muco
- nausea, vomito e diarrea (aumentata motilità), rilassamento degli sfinteri e aumentata secrezione con disidratazione
- incontinenza urinaria
- sudorazione, scialorrea, lacrimazione e ipersecrezione nasale
SE GRAVE: tremori, parestesie, angoscia con sensazione di morte imminente, stato comatoso
Perché non si somministrano farmaci agonisti nicotinici (N1)?
Bloccherebbero sia il simpatico che il parasimpatico, siccome sui vasi prevale il simpatico si avrebbe una vasodilatazione generalizzata con ipotensione incompatibile con la vita
Quali sono i principali farmaci colinomimetici indiretti
INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
Alcoli semplici
- edrofonio
Esteri dell’acido carbammico:
- neostigmina
- fisostigmina
Derivati organofosforici
- isofluoropato
- ecotiopato
- parathion e malathion (gas nervini, il legame è irreversibile)
Effetti farmacologici e avversi dei colinomimetici indiretti
- SNC: eccitazione e convulsioni (basse dosi), coma e arresto respiratorio (alte dosi)
- sistema cardiovascolare: effetti marcati sul cuore, poco sui vasi. Possibile effetto paradosso cronotropo e inotropo positivo (potenzio anche il simpatico a livello gangliare)
- occhio, sistemi GI, respiratorio, tratto urinario: analogo agli agonisti muscarinici diretti
- giunzione neuromuscolare: aumento della forza di contrazione (basse dosi), fascicolazione e blocco muscolare ad alte dosi
Utilizzo clinico degli inibitori dell’acetilcolinesterasi
- Miastenia Gravis: edrofonio, neostigmina, piridostigmina
- Glaucoma: ecotiopato in collirio (blocco irreversibile)
- pz con Alzheimer
- in anestesiologia per terminare l’effetto dei curari
- ileo paralitico e aritmie: edrofonio
Classificazione dei farmaci colinolitici
Antagonisti muscarinici
- naturali: atropina, scopolamina
- sintetici o semisintetici: propantelina, ipratropio, tropicamide
Antagonisti nicotinici:
- N1: usati solo in rare condizioni di anestesia (chirurgia cardiovascolare e neurochirurgia)
- N2: curari
Effetti dell’atropina alle dosi terapeutiche e tossiche
1-2 mg
- tachicardia
- midriasi lieve fino alla visione offuscata da vicino
- secchezza delle fauci
5 mg
- secchezza delle fauci con difficoltà nella deglutizione
- cute calda e secca
- minzione difficoltosa
- ridotta peristalsi intestinale
- irrequietezza, astenia e cefalea
10 mg: intossicazione grave
- polso rapido e debole
- midriasi tale da far scomparire l’iride
- cute arrossata, calda e secca fino a ipertermia importante
- atassia, irrequietezza, eccitazione, allucinazioni fino a delirio e coma
Come si tratta una sindrome da blocco muscarinico e quali sono i rischi nel trattamento?
somministrazione di anticolinesterasici (colinomimetici)
RISCHIO: creare una situazione speculare di sindrome da parasimpatico-mimetico
Impieghi terapeutici dei bloccanti muscarinici
- a basse dosi sono lievemente sedativi -> Parkinson e cinetosi (benzatropina, atropina e scopolamina)
- midriasi e ciclopegia -> usati dell’oculista per dilatare la pupilla (tropicamide)
- tachicardizzanti -> trattamento bradicardia
- broncodilatazione -> forme di asma da sforzo e bronchite cronica (ipratropio per inalazione)
- bloccano la motilità intestinale -> trattamento di dolore e stipsi da ipermotilità (Buscopan = N-metil-scopolamina, pirenzepina e diciclomina)
- riduzione del tono vescicale -> continenza urinaria (IPB, vescica neurologica, pz con traumi)
Classificazione dei farmaci bloccanti neuromuscolari
Bloccanti non-depolarizzanti -> paralisi flaccida
- curari (pancuronio, vecuronio, gallamina)
Bloccanti depolarizzanti -> paralisi spastica preceduta da fascicolazioni
- succinilcolina
Quali sono i recettori del sistema adrenergico?
Recettori alpha
▪︎ α1 (sia NA che A): mediano la contrazione di arteriole (tranne cuore, SNC, polmone), vene, tratto GI, sfinteri, iride, cute, tratto genitourinario; a livello epatico gluconeogenesi e glicogenolisi; a livello centrale mediano la veglia e l’attenzione e rilascio ACTH
▪︎ α2 (A>NA): autorecettori pre-sinaptici (feedback negativo); eterocettori pre-sinaptici post-sinaptici su pancreas (vs secrez insulina), piastrine, vasi cutanei (costrizione), rilasciamento muscolatura liscia GI
Recettori beta
▪︎ β1 (sia A che NA); Cardiaci: effetto inotropo, cronotropo, dromotropo e batmotropo positivo. Renali: macula densa, stimolano rilascio renina.
▪︎β2 (solo A): non ricevono fibre nervose ma A circolante, vasodilatazione arteriosa (muscolo scheletrico, coronarie, polmonari), rilasciamento muscolatura GI, minzione difficoltosa, glicogenolisi e gluconeogenesi (più di α1)
▪︎ β3 (soprattutto A): tessuto adiposo bruno e bianco, regolano la lipolisi
Classi di farmaci simpaticomimetici
DIRETTI
- adrenalina e noradrenalina (emergenza)
- agonisti selettivi di alpha 1
- agonisti selettivi di alpha2
- agonisti selettivi beta 1
- agonisti selettivi beta 2
INDIRETTI
- aumento della liberazione di NA dalla terminazione -> tiramina e anfetamina
- blocco della ricaptazione della NA -> cocaina, antidepressivi SNRI
- inibitori MAO -> fenelzina, moclobemide
Classi di farmaci simpaticolitici
DIRETTI
- antagonisti selettivi alpha1
- antagonisti selettivi alpha2 post-sinaptici (rari)
- antagonisti selettivi beta1 (!)
- antagonisti selettivi beta1/2
INDIRETTI (solo in lab, non in clinica)
- reserpina
- guanetidina
Antagonisti dei recettori alpha1 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
prazosina, doxazosina, terazosina
Indicazioni terapeutiche
- patologie CV: ipertensione e insufficienza cardiaca congestizia
- IPB
Effetti avversi
- ipotensione, sincope
- tachicardia riflessa
- sonnolenza (a livello centrale mediano la veglia)
- nausea
Agonisti dei recettori alpha2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
clonidine, alfa-metildopa (guanabenz e guanfacina meno importanti)
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione (terza, quarta linea)
- diarrea
- sindromi da astinenza
- sedazione pre-operatoria e analgesia
Effetti avversi
- ipotensione ortostatica, ipertensione
- tachicardia riflessa
- xerostomia
- sedazione
Antagonisti dei recettori alpha2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
ioimbina, rauwolscina, tolazolina
Indicazioni terapeutiche
- ileo post-operatorio
- neuropatia diabetica
- disfunzione erettile (obsoleti, si usa il sildenafil)
Effetti avversi
- ansia
- tremori
- tachicardia e ipertensione
Agonisti dei recettori beta2 adrenergici: esempi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
salbutamolo, albuterolo, salmeterolo, terbutalina, vasosuprina, ritodrina
Indicazioni terapeutiche
- asma e BPCO
- rallentamento dell’inizio del travaglio
Effetti avversi
- ipotensione
- Tachicardia
- irrequietezza, apprensione e ansia (effetti centrali)
- iperglicemia
- tremore
Antagonisti dei recettori beta adrenergici: classi, indicazioni terapeutiche principali, effetti avversi principali
- bloccanti beta1/2 -> propranololo, nadololo, pindololo
- bloccanti beta1 selettivi -> metoprololo, atenololo, esmololo, acebutolo, alprenololo
- bloccanti beta1/alpha1 -> labetalolo, carvedilolo (ottimi per l’ipertensione, agiscono su vasi e cuore)
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione
- coronaropatia ischemica
- aritmie cardiache
- ipertiroidismo
- attacchi acuti di panico (agiscono anche sui beta1 centrali)
Effetti avversi
- insufficienza cardiaca e bradicardia
- broncospasmo (!!! se il pz ha l’asma attenzione)
- astenia
- insonnia, incubi, depressione
- ipoglicemia (!!! se il pz ha il diabete attenzione)
Definizione di anestetici locali
farmaci che, se applicati localmente bloccano transitoriamente e reversibilmente la conduzione dello stimolo nervoso sensitivo-motorio e la generazione dell’impulso, in un’area circoscritta e su pazienti vigili
In che modo l’anestetico locale è selettivo per le fibre nocicettive?
Non lo è, agisce su recettori espressi da tutte le fibre, ma le fibre più piccole e/o non mielinizzate vengono bloccate con maggiore facilità (costante di spazio ridotta/scarsa mielinizzazione fanno sì che il potenziale non riesca a diffondersi oltre l’area interessata dall’effetto dell’anestetico)
Su che recettori agiscono gli anestetici locali?
Sui canali Na+ voltaggio dipendenti, bloccandoli dall’interno per stabilizzazione dello stato inattivo
Usi consentiti degli anestetici locali
- anestesia superficiale
- anestesia per infiltrazione
- anestesia per blocco dei nervi
- anestesia spinale/subaracnoidea
- anestesia epidurale
Classificazione degli anestetici su base chimica e della durata d’azione
Esteri
- benzocaina, cocaina (effetto superficiale)
- procaina -> azione breve
- tetracaina -> azione lunga
Amidi
- lidocaina -> azione media
- bupivacaina, ropivacaina -> azione lunga
Effetti terapeutici secondari degli anestetici locali
la lidocaina endovena è utilizzata nelle tachiaritmie per inibire il focus che sta scaricando ad alta frequenza
effetti degli anestetici locali sul potenziale d’azione
- diminuzione della velocità si crescita del PdA
- aumento della sogli di innesco del PdA
- diminuzione dell’ampiezza del PdA
- diminuzione dell’overshoot (potenziale oltre lo zero)
metodi di somministrazione degli anestetici locali
- anestesia di superficie (mucose e cute in alcuni casi) -> tetracaina, lidocaina, cocaina
- Anestesia per infiltrazione (intratissutale, per interventi minori) -> lidocaina, procaina, bupivacaina
- Anestesia endovenosa regionale (con laccio emostatico a monte) -> lidocaina (!!! rischio tossicità, utilizzata nei pz a rischio CV e respiratorio)
- Anestesia tronculare (immediate vicinanze di un tronco nervoso)
- Anestesia spinale (liquor, spazio subaracnoideo) -> lidocaina, bupivacaina, tetracaina (!! rischio cefalea posturale, infezioni, trauma meccanico)
- Anestesia epidurale
Effetti tossici da anestetici locali
- SNC: parestesie periorali, vertigini, sedazione, irrequietezza, nistagmo, convulsioni, coma con depressione respiratoria
- SNP: neurotossicità locale con danno permanente
- cardiovascolare: vasodilatazione (cocaina unica vasocostrittrice -> gangrena delle narici), blocco cardiaco con disturbi della funzionalità elettrica, aritmie e ipotensione (bupivacaina) oppure ipertensione grave, emorragia cerebrale, infarto (cocaina)
- sangue: metemoglobina con scompenso (ortoluidina)
- reazioni allergiche agli additivi o ai metaboliti (PABA dagli esteri)
Controindicazioni agli anestetici locali
ASSOLUTE: allergie all’anestetico, infezioni in loco, malformazioni vasali in loco, gravidanza
RELATIVE: gravi condizioni generali, emofilia, leucemia, diabete mellito grave, ipersensibilità ai conservanti
Terapia dell’intossicazione da anestetici locali
- benzodiazepine, barbiturici o bloccanti neuromuscolari (curari) per le convulsioni
- efedrina o epinefrina per l’intossicazione da amine
- iperventilazione con ossigeno, stimolazione cardiaca, rimozione dell’acidosi
- !!! difficile trattare la cardiotossicità da bupivacaina (aritmie, blocco AV, tachicardia polimorfa, dissociazione elettromeccanica, asistolia)
Quali sono le vie di regolazione del dolore?
- via discendente spinale (serotonina e noradrenalina)
- sistema di interneuroni (peptidi oppioidi)
Quali sono le conseguenze patologiche del dolore non trattato?
- forte attivazione simpatica -> aumento del consumo di O2 + tachicardia -> RISCHIO ISCHEMIA MIOCARDICA
- compromissione polmonare -> RISCHIO ATELETTASIA, IPOSSIA, IPERCAPNIA
- alterazioni della personalità (ansia, insonnia e alterazioni dell’umore), può peggiorare uno stato depressivo
Su quali recettori agiscono gli oppioidi?
- mu, kappa, delta (SNC): a livello spinale prevale kappa, a livello sopraspinale prevale mu; si trovano anche a livello del tratto GI
- epsilon, sigma: non coinvolti nella trasmissione del dolore
A quali livelli agiscono i farmaci analgesici oppioidi nella modulazione del dolore?
VIA ASCENDENTE: inibita
1) tra il primo e il secondo neurone sensoriale (midollo)
2) tra il neurone sensoriale spinale e il terzo neurone (talamo)
3) nelle zone infiammate periferiche (produzione periferica non neurone di oppioidi)
VIA DISCENDENTE: potenziata
- inibizione degli inibitori GABAergici
Come agiscono i farmaci analgesici oppioidi a livello cellulare?
VIA ASCENDENTE
- neurone pre-sinaptico: inibizione di un canale del Ca (minore liberazione di glutammato, sostanza P e CGRP)
- neurone post-sinaptico: apertura di un canale del potassio -> iperpolarizzazione (refrattarietà alla generazione del PdA)
VIA DISCENDENTE
- neurone pre-sinaptico: inibizione del rilascio di GABA
Classificazione degli analgesici oppioidi
ANALGESICI PURI, derivati dalla morfina
- codeina
- metadone
- ossicodone
PRODOTTI DI SINTESI
- Petidina (non si usa più, neurotossico)
- Fentanile
Cosa si intende con purezza e potenza degli analgesici oppioidi
Potenza: affinità del farmaco con il recettore, perciò minore potenza implica la necessità di una dose maggiore
Purezza: capacità di attivare il recettore (non è un recettore ON/OFF), se anche sono a saturazione un agonista parziale mi darà un’attivazione ad esempio del 50%
Cos’è la rotation therapy fatta con gli analgesici oppioidi e perché si fa?
si alternano attivazioni di sistemi diversi per evitare meccanismi di tolleranza/assuefazione
Quali farmaci si usano per trattare un’eccessiva dose di oppioidi (es. overdose da eroina)?
Naloxone e naltrexone, antagonisti competitivi
Qual è l’efficacia degli analgesici oppioidi sui diversi tipi di dolore?
- dolore nocicettivo somatico: ottima efficacia sia in acuto (es. post-operatorio) che in cronico (soprattutto oncologico, se reumatologico meglio FANS, che sono anche antinfiammatori)
- dolore nocicettivo viscerale: DIPENDE. Nella colica addominale NON vanno dati (causano stipsi). UTILI nel dolore da infarto miocardico (diminuisco il dolore e bradicardizzo/evito un’iperattivazione simpatica che metterebbe il cuore sotto sforzo ulteriore)
- dolore neuropatico: scarsa efficacia, possono funzionare in alcuni casi in associazione ad altri farmaci. Es tapentadolo (che agisce anche su sistema 5HT)
Effetti farmacologici della morfina
INIBITORI
- analgesia
- sedazione
- bradicardia e riduzione della richiesta di ossigeno del cuore
- antitussivo (codeina a basse dosi)
- antiperistaltico e antisecretivo a livello GI (non usato !!)
ECCITATORI (non sfruttati a livello clinico)
- euforia (!! sostanza d’abuso)
- miosi, midriasi atonica ad alte dosi
- stimolazione della CTZ (vomito)
- ipertrofia della muscolatura liscia e dello sfintere di Oddi
- ipertrofia dello sfintere vescicale (!!! pz con IPB)
Effetti avversi della morfina
TRADIZIONALI
- depressione respiratoria
- sedazione (può essere sfruttata in alcuni casi)
- stipsi (può servire trattamento con lassativi)
- prurito (tolleranza dopo poco)
- vomito e nausea (tolleranza dopo poco)
- ritenzione urinaria
- ipotensione posturale (rara)
- immunosoppressione (se dosi molto alte)
NEUROTOSSICI
- irrequietezza e tremore
- disturbi cognitivi (pz disorientato)
- mioclono
- iperalgesia/allodinia
- allucinazioni
- convulsioni, coma
Cos’è la oppioid induced gastrointestinal syndrome? quali sono i sintomi?
Sindrome da oppioidi che determina
- stimolazione CTZ
- rallentato svuotamento gastrico
- ridotta motilità intestinale fino a blocco peristalsi
- diminuzione della secrezione e aumento del riassorbimento di H2O
- aumento del tono muscolare del sistema biliare e dello sfintere di Oddi
SINTOMI
- nausea e vomito
- stipsi grave
- ittero
Effetti degli oppioidi a livello immunitario
Immunodepressione -> rischio infezioni opportunistiche (nell’abuso, nel pz non succede quasi mai)
Segni di tossicodipendenza da oppioidi - crisi d’astinenza
- craving
- irrequietezza e irritabilità
- disforia, ansia, insonnia
- rinorrea e lacrimazione
- sbadigli, brividi e piloerezione
- iperventilazione, ipertermia, midriasi, sudorazione
- mialgia
- tachicardia, ipertensione
- nausea, vomito, crampi addominali, diarrea
Inizio sintomi dopo 6-10h, picco intensità dopo 36-48h, risoluzione dopo qualche giorno.
Quali caratteristiche hanno in comune ansiolitici, sedativi e ipnotici?
- hanno tutti un’azione deprimente sul SNC
- hanno lo stesso meccanismo d’azione: potenziare il sistema GABAergico
- l’effetto è dose dipendente (in modo diverso: barbiturici hanno un rapporto lineare, le benzodiazepine vanno a plateau)
Che azione farmacologica hanno le benzodiazepine?
- ansiolitica
- sedativa
- ipnotica
che azione farmacologica hanno i barbiturici?
- sedativa
- ipnotica
Classificazione dei farmaci ansiolitici, sedativi e ipnotici
- Prima generazione: barbiturici (oggi usati per anestesia e come antiepilettici)
- Seconda generazione: benzodiazepine (ipnotici e sedativi anche negli attacchi di panico)
- terza generazione: imidazopirine, pirazolopirimidine, ciclopirroloni (ipnotici come le benzo ma non danno hangover)
Indicazioni terapeutiche dei farmaci ansiolitici, sedativi e ipnotici?
- stati d’ansia
- disturbi del sonno
- sedazione
- epilessia e convulsioni
- coma farmacologico
- sindrome da astinenza da etanolo
- spasticità muscolare di origine centrale
Come agiscono le benzodiazepine e i barbiturici sul recettore del GABA?
si legano in un sito allosterico mantenendo il canale del Cl- aperto più a lungo -> iperpolarizzazione e inibizione del neurone post-sinaptico
NB: i barbiturici non vanno a plateau perché a concentrazioni molto alte determinano l’apertura diretta del canale (anche in assenza di GABA) per alterazioni di membrana -> meno flessibile -> costringe il canale del Cl- a rimanere aperto
Effetti farmacologici delle benzodiazepine
- Azione ansiolitica
- azione sedativa
- azione ipnotica
- rilassamento muscolare
- azione antiepilettica (nella crisi con causa ignota si fa una fiala di diazepam)
- amnesia retrograda
NB: causano depressione cardiovascolare e blocco neuromuscolare a dosaggi molto elevati
Proprietà farmacocinetiche delle benzodiazepine e dei barbiturici
- molto liposolubili
- assorbimento orale buono
- buona distribuzione tissutale
- passano la BEE
- passano la placenta e nel latte (!!!! rischi per il feto/bambino)
- biotrasformazione epatica (barbiturici induttori più potenti !!)
- escrezione biliare e renale
Quali tipi di biotrasformazione possono avere le benzodiazepine?
- attivante (clordizepossido, diazepam. flurazepam) -> metabolita con effetto farmacologico analogo
- inattivante (lorazepam, temazepam, oxapenam, midolazam)
Classificazione delle benzodiazepine sulla base del profilo farmacocinetico
- Emivita breve (<6h): midazolam e triazolam -> anestesia e miglioramento del sonno in disturbi lievi
- emivita intermedia (6-24h): alprazolam, lorazepam, bromazepam -> ansia cronica e disturbi del sonno seri in cui non posso lasciare il pz scoperto
- emivita lunga (>24 h): flurazepam, diazepam, clonazepam (sviluppato come antiepilettico)
Effetti avversi delle benzodiazepine
- aumento del tempo di reazione e incoordinazione motoria
- alterazioni mentali e confusione (il pz ha difficoltà a parlare e deambulare)
- amnesia anterograda
- sonnolenza diurna, debolezza e cefalea
- disturbi visivi e vertigini
- nausea, vomito, diarrea
- aumento ponderale (azione sui centri dell’appetito)
- disturbi della funzione sessuale
- irregolarità mestruali e disturbi dello sviluppo
Effetti paradossi delle benzodiazepine: in chi si hanno solitamente e quali sono?
bambini e anziani
EFFETTI PARADOSSI
- incubi
- ansia e irritabilità
- tachicardia e sudorazione
- euforia e irrequietezza
- allucinazioni
- comportamento disinibito (spt anziani)
- paranoia, depressione e ideazione suicida
Flumazenil: azione ed impieghi clinici
Antagonista delle benzodiazepine, si lega al GABA-R A nello stesso sito.
Usato per:
- coma indotto da bzdp (pur raro), scalza benzodiazepine
- (in USA, accelerare rimozione anestesia indotta da agonista)
- Stupor idiopatico ricorrente
- Encefalopatia epatica da tossine circolanti
Segni e sintomi della sindrome da astinenza da Benzodiazepine
- aggravamento dei sintomi (ansia e insonnia)
- disforia e irritabilità
- tachicardia, sudorazione e tremori (attivazione simpatica)
- incubi
- anoressia
esempi dei principali barbiturici; per cosa si usano?
- pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, tiopental
- antiepilettici e in anestesiologia
Farmaci usati per il trattamento dell’insonnia
- benzodiazepine
- zolpidem: mima le benzo ma solo sul sonno
- zaleplon, zopiclone: attivano solo alcuni recettori delle benzo -> attivi solo sul sonno
- agomelatina (agonista dei recettori della melatonina), si usa anche negli episodi di depressione maggiore dell’adulto
Limiti dell’uso delle benzodiazepine nel trattamento dell’insonnia
- hangover diurno con sonnolenza, irritabilità, riduzione dell’ideazione e della coordinazione motoria
- rischio di tolleranza/dipendenza
- amnesia anterograda
- rischio di termogenesi in gravidanza
Vantaggi dei farmaci sedativo-ipnotici non-benzodiazepinici nel trattamento dell’insonnia
- assenza di azione ansiolitica, antiepilettica, anticonvulsiva, miorilassante
- meno interferenza con le fasi del ciclo del sonno
- riduzione del rischio di tolleranza/dipendenza
Quali sono le manifestazioni dell’ansia a livello di sindrome clinica?
- disturbo d’ansia generalizzato
- disturbo da attacchi di panico
- PTSD
- disturbo ossessivo compulsivo
- fobie sociali
Trattamento farmacologico dell’ansia (patologica)
EVENTI ACUTI
- diazepam
ANSIA CRONICA
- inibitori della ricaptazione della serotonina (citalopram, sertraline, paroxetina)
- inibitori della ricaptazione di NA e serotonina
- buspirone (agonista dei recettori della serotonina)
- benzo nei casi gravi
Vantaggi e svantaggi del trattamento dei disturbi d’ansia con le benzodiazepine
PRO
- rapida insorgenza dell’effetto
- elevato indice terapeutico
- disponibilità di un antidoto per l’overdose (flumazenil)
- rischio moderato di interazioni farmacologiche
CONTRO
- aumento dei tempi di reazione e incoordinazione
- controindicazioni a lungo termine
- rischio di dipendenza fisica (mascherata dal pz)
- rischio depressione del SNC se insieme ad altri farmaci con effetto simile
- teratogenesi in gravidanza
Qual è il trattamento in caso di coma indotto da benzodiazepine?
Flumazenil -> antagonista competitivo delle benzodiazepine
Sintomatologia della depressione maggiore
- umore depresso
- bassa autostima, sensi di colpa e sentimenti di inadeguatezza
- insonnia/ipersonnia
- aumento/perdita di peso
- ridotta loquacità e capacità di concentrazione
- affaticabilità
- tendenza all’isolamento sociale e all’anedonia
- ridotto interesse in attività piacevoli
- pensieri ricorrenti di morte o suicidio
Principali fattori di rischio della depressione maggiore
- sesso femminile
- eventi stressanti
- esperienze difficili in età infantile
- tratti di personalità predisponenti
Sintomatologia del disturbo bipolare
FASI DEPRESSIVE = sintomatologia della depressione
FASI MANIACALI
- autostima ipertrofica o grandiosità
- diminuito bisogno di sonno
- aumentata loquacità
- distraibilità
- aumento dell’attività finalizzata
- eccessivo coinvolgimento in attività piacevoli con alto potenziale di conseguenze dannose (minor senso del rischio)
A cosa è dovuta la latenza dei farmaci antidepressivi?
- progressivo incremento dell’inibizione del reuptake delle monoamine (avviene in breve tempo)
- progressiva riduzione della sensibilità dei recettori aminergici (rallenta l’onset dell’effetto)
- produzione di fattori neurotofici che attraverso la neurogenesi ristrutturano i terminali sinaptici
Quali sono le funzioni regolate dal sistema delle monoamine
- concentrazione e attenzione (NA)
- ideazione suicida e impulsività (5-HT)
- euforia e attività psicomotorie (DA)
- ansia e irritabilità (NA + 5-HT)
- appetito, sonno, sesso e aggressività (DA + 5-HT)
- energia e motivazione (NA e DA)
Classificazione dei farmaci antidepressivi
- inibitori delle monoaminossidasi
- antidepressivi tricicli
- antidepressivi di ultima generazione
—– inibitori selettivi della ricaptazione della 5-HT
—– inibitori selettivi della ricaptazione della NA
—– inibitori della ricaptazione della 5-HT e della NA
Come agisce sul SNC la Ketamina? quale terapia anti-depressiva ne simula gli effetti?
- antagonista non selettivo dei recettori NMDA (alta affinità) -> blocca sia quelli pre-sinaptici (bloccata esocitosi del GABA) che quelli post-sinaptici (bloccato il legame del glutammato che si deve legare agli AMPA -> aumento delle spine dendritiche)
- deep brain stimulation blocca elettricamente il bursting della abenula centrale (la ketamina la blocca chimicamente)
possibili effetti collaterali dei farmaci antidepressivi
- cardiaci: ipotensione ortostatica, ipertensione, aritmie, tachicardia
- urogenitali: disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, anorgasmia, priapismo
- SNC: sedazione, compromissione cognitiva, sonnolenza, nervosismo, insonnia, cefalea, tremore, aumento o diminuzione dell’appetito
- SNA: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, disturbi della visione e sudorazione
- GI: nausea, vomito, dispepsia, diarrea, stipsi
Quali sono i principali farmaci antidepressivi triciclici
- Clomipramina
- amitriptilina
- imipramina
(desipramina, nortriprilina, trimipramina, …)
Meccanismo d’azione degli antidepressivi triciclici
Inibizione della ricaptazione della 5-HT e della NA, affinità anche per recettori colinergici, istaminici e adrenergici
Indicazioni terapeutiche, effetti collaterali e controindicazioni della clomipramina
Indicazioni terapeutiche
- Depressione
- Attacchi di panico
Effetti avversi (classici degli antidepressivi)
- psichiatrici
- neurologici
- GI
Controindicazioni:
- cardiopatie
- atrofia testicolare
- glaucoma (NA lo peggiora)
Indicazioni terapeutiche e effetti avversi dell’amitriptilina
Indicazioni terapeutiche
- depressione
- profilassi dell’emicrania
- dolore neuropatico
- insonnia
- fibromialgia
- singhiozzo
Effetti aversi
- prolungamento del QT -> rischio aritmie molto gravi
Indicazioni terapeutiche e effetti avversi dell’imipramina
Indicazioni terapeutiche
- depressione
- enuresi notturna
Effetti avversi (!!! basso indice terapeutico)
- secchezza delle fauci, vista offuscata (antimuscarinici)
- sedazione (antistaminici)
- ipotensione ortostatica (antiadrenalinici)
Effetti avversi comuni negli antidepressivi triciclici
- Neuropsichici: disinibizione, aumento dell’aggressività (nei primi giorni), agitazione, ansia, confusione mentale e abbassamento della soglia epilettogena
- cardiovascolari: disturbi di conduzione atrioventricolare
- oculari: glaucome (per aumento del segnale di NA)
- GI: secchezza delle fauci
- genitourinari: ritenzione urinaria, difficoltà nell’erezione, ritardo nell’eiaculazione
Classi di farmaci inibitori delle monoaminossidasi
- I-MAO A: clorglilina, moclobemide
- I-MAO B: seleginina
- inibitori non specifici: Pergilina, tranilcipromina, iproniazide
Meccanismo di azione degli I-MAO
Inibizione degli enzimi deputati alla degradazione delle monoamine -> aumentata disponibilità di NA e 5-HT
Principali effetti avversi dei I-MAO
- neurropsichici: disinibizione, aumento dell’aggressività nei primi gg, tremori, eccitazione, insonnia, convulsioni (overdose)
- cardiovascolari: disturbi di conduzione AV, crisi ipertensive (cheese reaction -> ipertensione grave, cefalea pulsante e rischio di emorragia intracranica)
- atropina-simili: secchezza delle fauci, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, irrequietezza, glaucoma
- epatotossicità (fenelzina, iproniazide)
- genitourinari: forte reattività sessuale (=/= triciclici)
Quali sono le principali interazioni degli antidepressivi triciclici e I-MAO
- triciclici: farmaci anti-Parkinson (selegilina, I-MAO), antipsicotici e antimuscarinici
- I-MAO: tiramina, simpaticomimetici, SSRI
Principali farmaci antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
- fluoxetina
- citalopram
- paroxetina
- fluvoxamina
- sertralina
Quali sono i principali vantaggi dei farmaci SSRI?
- bassa tossicità in acuto
- nessuna interazione con il cibo
- mancanza di effetti collaterali anticolinergici e cardiovascolari
- non causano alterazioni ponderali
Indicazioni terapeutiche della fluoxetina
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- disturbo ossessivo compulsivo
- disturbo di panico
- bulimia
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi del citalopram
Indicazioni terapeutiche
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- ansia
- PTSD
Effetti avversi
- prolungamento del QT
Indicazioni terapeutiche della paroxetina
- disturbo di panico o di ansia generalizzata
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- disturbo ossessivo compulsivo
- PTSD
- vampate menopausali
Indicazioni terapeutiche della sertralina
- disturbo disforico premestruale
- depressione
- disturbo ossessivo compulsivo
- ansia
- PTSD
Principali effetti avversi degli SSRI
Sindrome da astinenza: necessaria sospensione graduale, la probabilità che si manifesti à legata all’emivita del farmaco
Sindrome serotoninergica: per interazione con altri farmaci ad attività serotoninergica (I-MAO)
- febbre
- agitazione
- tremori e mioclono
- iperriflessia
- atassia, incoordinazione
- diaforesi
- brividi
- sintomi GI
-> fino al COLLASSO CIRCOLATORIO
principali farmaci antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina
- desvenlafaxina
- duloxetina
- milnacipram
- venlafaxine
principali effetti indesiderati degli SNRI
- simili agli SSRI: nausea, secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria
- noradrenergici: tachicardia, variazioni della pressione arteriosa, aumento di peso e dell’appetito
Indicazioni terapeutiche della venlafaxina
- depressione
- disturbo d’ansia generalizzato
- fobia sociale
- disturbo di panico
- PTSD
Di quale classe di farmaci fa parte la reboxetina? quali sono le sue indicazioni terapeutiche ?
- inibitore selettivo della ricaptazione della NA
- depressione + (off label) ADHD, depressione nel Parkinson, fibromialgia, dolore neuropatico
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche della mirtazapina
- antagonista presinaptico sui recettori alpha2 -> facilita la neurotrasmissione di NA e 5-HT
- depressione unipolare con o senza ansia, disturbi del sonno
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche del busiprone
- agonista pieno dei recettori 5HT presinaptici, agonista parziale di quelli postsinaptici
- antidepressivo
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche del tradazone
- profarmaco da cui si ottiene un metabolita (m-clorofenilpiperazina) che è agonista dei recettori della serotonina
- depressione unipolare con e senza ansia, disturbi del sonno (a basse dosi è un ipnotico)
Meccanismo di azione e indicazioni terapeutiche dell’agomelatina
- agonista dei recettori della melatonina
- disturbi del sonno, episodi di depressione maggiore nell’adulto
!!! epatotossico,, controindicato in pz con danno epatico
effetti del Litio carbonato come stabilizzatore dell’umore
- aumento dell’attività della serotonina e riduzione del turnover di NA e DA
- inibizione degli enzimi coinvolti nel recycling dei fosfolipidi, induzione di IP3 e DAG
- effetti sugli elettroliti e sul trasporto ionico (!! effetti avversi)
Indicazioni terapeutiche del litio carbonato
- profilassi e trattamento della mania
- profilassi del disturbo bipolare
- profilassi della depressione ricorrente
Vantaggi e svantaggi dell’uso del litio carbonato come stabilizzatore dell’umore
PRO
- molto efficace come antimaniacale e stabilizzante
- riduce mortalità e suicidio
- usato da molto tempo -> esperienza clinica
- economico
CONTRO
- inizio lento dell’efficacia
- l’efficacia è minore in alcuni sottotipi
- alterazioni del metabolismo iodico -> !!! tiroide
- ridotto indice terapeutico -> effetti avversi gravi e numerosi
Quale sintomatologia caratterizza la schizofrenia?
SINTOMI POSITIVI (più facilmente trattabili)
- allucinazione
- delirio e manie di persecuzione
- disorganizzazione del pensiero (pz riferisce inserzioni di altre personalità)
- manifestazioni di ostilità (autolesionismo, tentativi di suicidio, impulsività sessuale)
SINTOMI NEGATIVI (più difficili da trattare)
- appiattimento affettivo
- anedonia
- apatia
+ ansia, sensi di colpa. umore ansioso e sintomi cognitivi
complicanze della schizofrenia
- rischio di suicidio
- tabagismo
- sindrome metabolica
- ridotta aspettativa di vita per patologie cardiovascolari
Stadi clinici della schizofrenia
STADIO 1: PRE-SINTOMATICO
- anomalie non chiare, sfumate
- diagnosi di rischio attraverso screening genetico o anamnesi familiare
- non si può intervenire farmacologicamente
STADIO 2: PRODROMICO
- peggioramento cognitivo-comportamentale
- diagnosi con test cognitivo o imaging correlato ad un EEG
- trattamento con training cognitivo o integratori di ac. grassi polinsaturi (omega 3)
STADIO 3: FASE ACUTA
- anomalie di pensiero e di comportamento con decorso anche precipitante
- diagnosi clinica (sintomi positivi e negativi)
- farmaci antipsicotici e sostegno psicosociale
STADIO 4: CRONICO
- perdita di funzione molto elevata, con complicanze cardiovascolari
- possibilità di intervento farmacologico ma la compliance è molto bassa
Fattori di rischio genetico associati allo sviluppo di schizofrenia
- neoregulina: regola l’allungamento assonale dei neuroni GABAergici
- DISC1: altamente espresso nell’ippocampo, regola la migrazione e la maturazione neurone nello strato sub-granulare
- regione 3 di HLA e geni che codificano per il complemento (C4A e C4B): recettori nei neuroni che fanno sinapsi con gli interneuroni GABAergici
Fattori di rischio ambientali per lo sviluppo di schizofrenia
- Malnutrizione nella vita intrauterina
- infezioni nel terzo trimestre di gravidanza
- danni nel periodo perinatale
- processi infiammatore con esposizione a citochine
anomalie cerebrali riscontrate nei soggetti schizofrenici
NEUROFISIOLOGICHE
- modificazioni del flusso cerebrale
- asimmetria emisferica
- anomalie dell’EEG mapping
- alterazione dei movimenti saccadici
MORFOLOGICHE
- dilatazione dei ventricoli laterali (+ asimmetria degli emisferi)
- atrofia corticale
- alterazione di ippocampo, amigdala, corteccia temporale, corpo calloso, cervelletto e nuclei della base
Quali sono i sistemi principali nel SNC a usare la dopamina? come si correlano con le alterazioni presenti nel pz schizofrenico?
- fascio mesocorticale (area segmentale ventrale -> corteccia prefrontale) : deficit di dopamina porta alla manifestazione dei sintomi negativi
- fascio mesolimbico (area mesolitica -> nucleus accumbens): eccesso di dopamina causa sintomi positivi per iperattività del sistema limbico
- nigrostriatale (substantia nigra pars compacta -> stiato): interessato dall’effetto dei farmaci antipsicotici tipici, responsabile degli effetti collaterali sul movimento
- tuberoinfundibolare (ipotalamo -> ipofisi anteriore): interessato dall’effetto dei fattacci antipsicotici tipici, responsabile degli effetti collaterali legati all’iperprolattinemia
Effetti collaterali dopaminergici comuni agli antipsicotici di prima generazione
NIGROSTRIATALI
- distonie
- parkinsonismi
- acatisie
- discinesie
- discinesie tardive (tendono a regredire rimuovendo il farmaco)
IPOFISARI -> iperprolattinemia
- glattorrea
- ginecomastia
- irregolarità mestruale
- impotenza
- aumento di peso (non sempre)
Possono esserci altri effetti collaterali nei farmaci antipsicotici oltre a quelli derivanti dall’interazione coi recettori della dopamina?
Non sono del tutto selettivi, quindi interagiscono con
- recettori muscarinici -> bocca secca, difficoltà nella minzione, visione offuscata, stipsi
- recettori istamina e serotonina -> sedazione e perdita dell’appetito
- recettori alpha adrenergici -> ipotensione ortostatica e ipotermia
Qual è la peculiarità dei farmaci antipsicotici di seconda generazione (o atipici)?
- riescono ad agire parzialmente anche sui sintomi negativi
- non danno effetti extrapiramidali (disturbi del movimento, iprerprolattinemia o discinesie tardive)
A che classe di farmaci appartiene la Clozapina? Quali sono indicazioni terapeutiche e effetti collaterali?
Classe di farmaci
- antipsicotico atipico (bloccante soprattutto dei recettori della serotonina)
Indicazioni terapeutiche
- schizofrenia
- depressione psicotica
- stati psicotici iperattivi
- malattie del movimento
Effetti avversi
- agranulocitosi (monitorare on controllo del sangue dopo i primi mesi)
- diminuzione della soglia delle convulsioni
- aumento di peso
- ipertrigliceridemia e iperglicemia (più la olanzapina che la clozapina)
- aritmie
Vantaggi dell’uso della clozapina come antipsicotico rispetto ai farmaci di primo generazione
- efficace in pz non responder a altre terapie
- efficace sui sintomi sia negativi che positivi
- migliora la fluidità verbale
- efficace in psicosi di pz con Parkinson, nelle discinesie tardive
- è l’unico a prevenire il rischio di suicidio e migliorare la depressione nei pz con psicosi
- diminuisce l’aggressività
- non aumenta la prolattina, non dà sintomi extrapiramidali, non aumenta il peso
Cause di pseudoresistenza ai farmaci psicotici
- mancata compliance
- il farmaco non è biodisponibile oppure legame farmacoproteico troppo alto
- errore diagnostico
- posologia inadguata
Cause della farmaco-resistenza ai farmaci antipsicotici
FATTORI SOGGETTIVI
- fattori psicologici
- fattori pre-morbosi
- background culturale
- eccessivo coinvolgimento in dinamiche stressanti (famiglia o lavoro)
- mancanza di stimolo sociale e di supporto
- comorbidità (ritardo mentale, abuso di sostanze)
FATTORI CLINICI
- sintomi negativi
- prognosi non favorevole (età d’esordio, esordio con sintomi negativi, deterioramento cognitivo, fattori biologici legati alla malattia)
FATTORI FARMACOLOGICI
- dosaggio eccessivo o inadeguato
- interazioni farmacologiche (anticolinergici)
- ridotto assorbimento, biodisponibilità o metabolismo alterati
- inizio tardivo della terapia
- assenza di un programma di riabilitazione
- ambiente sfavorevole
Strategie farmacologiche e non per far fronte alla resistenza e alla pseudoresistenza ai farmaci antipsicotici
NON FARMACOLOGICHE
- terapia cognitivo-comportamentale
- terapia familiare
- social skill training
FARMACOLOGICHE
- aumentare le dosi di farmaco (raramente si ottiene risposta, ma si ottengono effetti avversi)
- diminuire le dosi di farmaco (gli effetti avversi possono mascherare quelli terapeutici)
- cambiare classe di farmaco (bisogna provarne 3-4)
- uso di antipsicotici atipici
- uso di altri trattamenti: carbamazepina, litio, benzodiazepine
cos’è l’epilessia
Patologia caratterizzata da un’attività bioelettrica parossistica e incontrollata di un gruppo di neuroni (focus epilettogeno) che si manifesta con crisi improvvise e perdita di coscienza
Classificazione eziopatogenetica delle sindromi epilettogene
FORME IDIOPATICHE
- forme genetiche (non sempre note)
FORME SECONDARIE
- malattie neurologiche
- malattie vascolari (infarto)
- infezioni
- intossicazioni
- traumi
- tumori
- malattie metaboliche
Classificazione clinica delle epilessie
SINDROMI EPILETTICHE PARZIALI
- elementari
- complesse
- secondariamente generalizzate
SINDROMI EPILETTICHE GENERALIZZATE
- tonico-cliniche
- assenze
- toniche
- atoniche
- miocloniche
A quale livello si possono ritrovare le anomalie che determinano l’insorgenza della crisi epilettica?
- alterazioni dei canali ionici voltaggio dipendenti (VOC)
- inibizione dei meccanismi inibitori dell’attività sinaptica -> GABA
- potenziamento dei meccanismi di eccitazione -> glutammato
Classificazione dei farmaci antiepilettici sulla base del meccanismo d’azione (con esempi più significativi della classe)
Blocco del canale Na voltaggio dipendente
- Fenitoina
- carbamazepina
- Lamotrigina
- valproato
Blocco dei canali del Ca voltaggio dipendenti
- Etosuccimide
- Gabapentin, Pregabalin
- Lamotrigina
Attivazione del canale K voltaggio dipendente
- retigabina
Blocco delle proteine sinaptiche
- levatiracetam
Blocco della fosforilazione delle proteine sinaptiche
- topiramato
Potenziamento del GABA
- fenobarbital
- diazepam e clonazepam
Inibizione del sistema del glutammato
- felbamato
Classificazione dei farmaci antiepilettici sulla base delle indicazioni terapeutiche principali
Epilessie parziali e tonico-cliniche generalizzate
- fenitoina
- carbamazepina
- fenobarbital
- valproato
- felbamato
- gabapentin, pregabalin
- lamotrigina
Epilessie generalizzate (non tonico-cliniche)
- etosuccimide
- valproato
Classificazione dei farmaci antiepilettici sulla base della generazione
Prima generazione
- fenitoina
- carbamazepina
- fenobarbital
- etosuccimide
- valproato
- clonazepam
Seconda generazione (maggiore selettività)
- felbamato
- gabapentin, pregabalin
- lamotrigina
- retigabina
Vantaggi della monoterapia vs vantaggi della politerapia nel trattamento dell’epilessia
Monoterapia
- meno effetti indesiderati
- efficace nel 70-80%
- assenza di interazioni
- migliore compliance
- migliore maneggevolezza
- minor costo
Politerapia
- controllo del 10-15% dei casi non responder
- potenzialità per effetti sinergici e additivi
Meccanismi di azione ed effetti avversi della Fenitoina
Meccanismi
- blocco del canale del Na voltaggio dipendente
- blocco del canale del Ca voltaggio dipendente
- inibizione della liberazione del glutammato
- potenziamento della liberazione del GABA
Effetti avversi (sovradosaggio)
- atassia e diplopia
- sedazione e confusione
- alterazioni del metabolismo della vit. D -> osteomalacia (in cronico)
- iperplasia gengivale e irsutismo
Meccanismi di azione ed effetti avversi della carbamazepina
Meccanismi
- blocco del canale del Na voltaggio dipendente
- attivazione del canale del K voltaggio dipendente
Effetti avversi (sovradosaggio)
- atassia, diplopia
- disturbi GI, disturbi dell’equilibrio
- sonnolenza
Meccanismi di azione ed effetti avversi dell’etosuccimide
Meccanismi
- blocco del canale del Ca voltaggio dipendente (bassa soglia)
Effetti avversi (sovradosaggio)
- dolore epigastrico, nausea, vomito
- affaticamento e letargia
Meccanismi di azione ed effetti avversi del valproato
Meccanismi
- blocco del canale Na voltaggio dipendente
- blocco del canale del Ca voltaggio dipendente
- potenziamento della sintesi del GABA
- inibizione della ricaptazione e della degradazione del GABA
- blocco dell’azione del glutammato sui recettori NMDA
- blocco dell’estone deacetilasi
Effetti avversi (sovradosaggio)
- dolore addominale, pirosi epigastrica, nausea, vomito, aumento dell’appetito e del peso corporeo,
- tremore, alopecia
- tossicità epatica grave nei bambini sotto i 2 anni
!!!!! forte inibitore di metabolismo + ridotta clearance delle lamotrigina
Meccanismi di azione ed effetti avversi del fenobarbital
Meccanismi
- Modulazione allosterica del recettore GABA
- blocco del canale Na voltaggio dipendente
- aumento della sintesi del GABA
- inibizione della liberazione di glutammato
Effetti avversi (sovradosaggio)
- eccesso di inibizione del SNC
- sonnolenza, alterazione della capacità di giudizio, incoordinazione motoria, latenza maggiore dei tempi di reazione
- astenia, letargia
!!! forte induttore del metabolismo epatico !!!!
Meccanismi di azione ed effetti avversi del gabapentin
(sempre in associazione, mai da solo)
Meccanismi
- blocco del canale Ca voltaggio dipendente
- aumento delle concentrazioni di GABA (blocco trasportatori)
Effetti avversi
- sonnolenza, vertigini, cefalea, tremori, atassia, confusione, euforia
- xerostomia, stipsi, edema delle estremità
Quali sono le principali DD della malattia di Parkinson?
- Parkinson iatrogeno (antipsicotici)
- Parkinson post-encefalitico (encefalite letargica o malattia di Von economo)
- atrofia multisistemica
- paralisi sopranucleare progressiva (=/= perché dà anche paralisi dello sguardo)
- tremore essenziale, alterazioni della funzione tiroidea, alcolismo o eventi trombociti che danno tremore
Triade sintomatologia della malattia di Parkinson
- Bradicinesia
- rigidità
- tremore a riposo
Quali geni sono coinvolti nella patogenesi del Parkinson?
- alpha-sinucleina
- parkina
- idrolasi dell’ubiquitina C-terminale
- DJ1
Classi farmacologiche utilizzate nel trattamento malattia di Parkinson con esempi
Levodopa + inibitori delle decarbossilasi periferiche
- somministrazione orale
- cerotto transdermico
- via inalatoria
- gel per somministrazione intestinale con micrpompa fissa in duodeno
DOPA-mimetici
- derivati dell’ergot (non si usano più) bromocriptina e cabergolina
- non derivati dell’egrot: pramipexolo e ropinirolo
Inibitori delle MAO e delle COMT
- selegilina (inibitore MAO-B)
- entacapone (inibitore COMT), tolcapone, opicapone
Antagonisti del glutammato
- Amantaidina
Farmaci anticolinergici
- triesifenidile
- biperidene
- orfenadrina
Quali sono gli effetti della levodopa sulla sintomatologia del Parkinson, quali effetti collaterali causa e quali sonno le principali controindicazioni?
Effetti terapeutici
- efficace su rigidità e bradicinesia
- scarsa efficacia sul tremore
Effetti avversi
- breve termine: anoressia, nausea, vomito (domperidone), ipotensione ortostatica
- lungo termine: disturbi di tipo psicotico (clozapina o primavanserina), discinesie ed effetti wearing off e on/off
Controindicazioni
- glaucoma ad angolo chiuso
- disturbi psichiatrici (slatentizza la psicosi)
- asma
- storia di infarto o aritmie
Quali sono gli effetti dei DOPA-mimetici sulla sintomatologia del Parkinson, quali effetti collaterali causa?
Effetti terapeutici
- efficaci su rigidità e bradicinesia
- riducono le complicanze motorie come discinesia e fenomeni on/off
Effetti avversi
- allucinazioni
- sonnolenza
- edema
- disturbo ossessivo-compulsivo
- dipendenza (mentono al medico per averne prescritti di più)
Effetti collaterali dell’uso dell’amantadina nel trattamento del Parkinson
- confusione mentale
- incubi
- allucinazioni visive
- livedo reticularis
- edema alle caviglie
Quali sono gli effetti degli anticolinergici sulla sintomatologia del Parkinson, quali effetti collaterali causa
Effetti terapeutici
- efficaci sul tremore e sulla rigidità
- scarsa efficacia sulla bradicinesia
Effetti avversi
- visione offuscata
- confusione
- midriasi
- stipsi
- ritenzione urinaria
Trattamenti chirurgici per la malattia di Parkinson
- pallidotomia (si può fare anche la talamotomia e la nucleotomia subtalamica)
- deep brain stimulation (invasiva ma reversibile)
- stimolazione con ultrasuoni in fMRI (non invasiva ma irreversibile)
- trapianto di staminali (ancora in fase di studio)
Quali sono gli orizzonti terapeutici per la malattia di Parkinson?
- fattori neurotrofici (nerve growth factor, ma può agire sui neuroni polimodali nocicettivi causando forte dolore -> non adatto nell’uomo)
- farmaci neuroprotettivi (isradipina)
- farmaci disease-modifying con la alpha-sinucleina come target (nilotinib)
- trapianto di cellule nervose o di cellule staminali inducibili (buoni risultati sul modello primate)
Classi di farmaci disponibili per la malattia di Alzheimer con esempi
FARMACI SPECIFICI
- inibitori delle acetilcolinesterasi (galantamina, rivastigmina, tacrina, donepezil, memantina)
FARMACI ASPECIFICI
- nootropi: piracetam e aniracetam
- antipsicotici: clozapina, aloperidolo o clorpromazina
- antidepressivi: SSRI (!!! non benzodiazepine, rischio di effetti paradossi)
- antiossidanti: selegenina (MAO-I) e altri
principali effetti collaterali degli inibitori dell’acetilcolinesterasi incontrati nella terapia dell’Alzheimer
- nausea, vomito, diarrea, anoressia, dolori muscolari e disturbi GI (tipici colinergici)
- perdita di peso (il pz già di suo tende al calo ponderale)
- aritmie, problemi nella conduzione (!!! controindicati in pz con disturbi del nodo del seno o della conduzione elettrica)
- aumento della secrezione acida gastrica (!!! pz con ulcera o a rischio)
!! controindicati in pz con crisi asmatiche e malattie bronco costrittive
Caratteristiche dell’azione degli anestestici locali
Caratteristiche dell’effetto degli anestetici locali
- Blocco pH dipendente
Basi deboli. Più pKb > pH, più le basi saranno protonate e, non lipofile, non riusciranno ad entrare nella cellulaAcidosi diminuisce efficacia e aumenta latenza effetto. pKb compresi tra 7.6 e 9.1. Latenza 2-4 min fino a 18-20 min. - Blocco legato all’uso. Perché farmaco agisca è necessario che canali siano aperti. Maggiore frequenza di scarica, maggior percentuale di canali interessabili.
- Selettività per fibre Aδ e C.
Dipende da costante di spazio e quindi dal raggio, e dalla mielinizzazione. - Durata dell’effetto
Dipende dal legame con proteine plasmatiche.
Effetto sinergico analgesico FANS-oppiodi
FANS: blocco COX > si accumula AA > maggior attivazione via LOX > produzione 12HPETE > effetto inibitorio su neuroni GABA-ergici che inibiscono modulazione discendente del dolore
Oppiodi: attivano PLA2 > più AA disponibile per via LOX
Inibizione presinaptica neurono GABAergici come sopra
