Farmaci antinfiammatori Flashcards
Quali sono gli effetti farmacologici dei FANS
- antinfiammatorio
- analgesico
- antipiretico
- antiaggregante e antitrombotico
- preventivo per il carcinoma del colon (dubbio)
Effetti tessuto specifici dei vari prostanoidi
- trombossano A2 -> effetto proaggregante
- PGE2 -> mantenimento dell’omeostasi
- PGF2alfa (muscolatura liscia delle vie aeree e dell’utero) -> contrazione del miometrio nel travaglio
- PGD2 -> effetto su mastociti, cervello e vie aeree
- prostaciclina -> effetto antiaggregante
Quali sono le diverse funzioni delle due COX?
- COX1: housekeeping gene per la regolazione omeostatica
- COX2: immediate early gene, upregolata nella risposta infiammatoria con iperproduzione di prostanoidi
Effetti dei prostanoidi nella risposta infiammatoria
- vasodilatazione (iperemia)
- aumento della permeabilità (edema
- azione chemiotattica
- sensibilizzazione delle fibre nervose sensoriali alla percezione del dolore (abbassano la soglia)
Come agiscono I FANS nella modulazione del dolore?
- Controllo periferico: inibiscono le COX, eliminando il loro effetto di sensibilizzazione alle molecole dolorifiche
- Controllo centrale: contribuiscono all’eliminazione dell’azione facilitante delle prostaglandine sulla trasmissione del segnale dolorifico
Meccanismi cellulari di controllo periferico del dolore da parte dei FANS
INIBIZIONE DEGLI EFFETTI DELLE PROSTAGLANDINE, che sono
- inibizione delle correnti di potassio in uscita
- aumento delle correnti di Na in entrata
- aumento dell’espressione di recettori della bradichinina e vanilloidi TRPV1
(gli effetti periferici sono dovuti principalmente a COX2)
Meccanismi cellulari di controllo centrale del dolore da parte dei FANS
INIBIZIONE DEGLI EFFETTI DELLE PROSTAGLANDINE (PGE2, dalla COX2), ovvero
- sul neurone afferente: aumento del rilascio di Ca, con aumento del rilascio di sostanza P e glutammato -> aumento della trasmissione nocicettiva
- sul neurone spinale: stimolazione della trasmissione postsinaptica
- sull’interneurone inibitorio: inibizione del rilascio della glicine -> rimozione dell’inibizione della via dolorifica
Meccanismi di azione del paracetamolo
BLOCCO PREFERENZIALE DELLA COX2
- periferica (solo in presenza di basse concentrazioni di acido arachidonico e perossidi): effetto analgesico ma non anti-infiammatorio
- centrale (centro termoregolatore): apiretico per inibizione della variazione del set-point di temperatura
EFFETTO DULLA VIA DEGLI ENDOCANNABINOIDI
- inibizione del catabolismo e della ricaptazione -> analgesia
Classificazione dei FANS sulla base della selettività
Non selettivi, bloccano sia COX1 che COX2
- ASA
- indometacina
- diclofenac
- naprossene, ibuprofene, ketoprofene
- piroxicam
Bloccanti preferenziali di COX2
- nimesulide (Aulin)
- meloxicam
Bloccanti selettivi di COX2
- celecoxib
- etoricoxib
- parecoxib (profarmaco del valdecoxib), usato solo nel dolore perioperatorio
Bloccanti selettivi di COX1
- Aspirinetta (antitrombotico + efficace nella malattia di Kawasaki)
Classificazione biochimica dei FANS
Salicilati
- Aspirina
Acidi carbossilici (derivati dell’acido acetico o propionico), FANS tradizionali
- diclofenac
- fluribuprofene
- ketoprofene, ibuprofene e naprossene
Solfoni e sulfonammidi (coxib)
- celecoxib
- parecoxib
Acidi eolici
- piroxicam
- meloxicam
Paracetamolo che fa il cazzo che vuole
Classificazione dei FANS sulla base della durata d’azione (emivita plasmatica)
Breve durata (principalmente per la cefalea)
- diclofenac
- paracetamolo
- aspirina
- ibuprofene
Lunga durata (processi infiammatori importanti)
- piroxicam
- meloxicam
- naprossene
Quali sono i criteri da considerare nella scelta del FANS?
- selettività
- reversibilità del blocco
- emivita plasmatica
- struttura chimica
Effetti avversi dei FANS correlati alla loro azione farmacologica
- effetti GI: intolleranza, dispepsia, ulcerazioni non complicate asintomatiche fino a perforazioni ed emorragie gravi (quelle gastriche si prevengono con IPP, quelle intestinali no)
- aggregazione piastrinica: a seconda che prevalga l’effetto inibitorio sulla COX piastrinica o endoteliale si ha rispettivamente aumento del rischio emorragico e aumento del rischio trombotico
- funzione renale: perdita della funzione emuntorio e dell’omeostasi pressoria soprattutto se assunti insieme a beta-bloccanti e farmaci attivi sul RAAS (inibizione di entrambi i sistemi di regolazione del flusso renale)
Perché gli inibitori selettivi della COX2 sono meno gastrolesivi?
Perché la gastroprotezione è mediata sia da COX1 che da COX2
-> se inibisco solo COX2 lascio un parziale compenso
Meccanismi gastrolesivi dei FANS
Legati a meccanismo d’azione (COX-dipendenti):
▪︎ inibizione delle COX -> viene meno la gastroprotezione (muco, HCO3-, flusso ematico, turnover epiteliale)
▪︎Ridotta l’azione inibitoria dei prostanoidi sulla secrezione acida
Non legati a meccanismo d’azione (COX-indip):
▪︎sono acidi: nello stomaco sono indissociati, liopofili ed entrano nelle cellule della mucosa gastrica -> a questo pH si dissociano -> attivazione mitocondriale e inizio del programma apoptotico (c.d. intrappolamento protonico)
Quali situazioni predispongono il pz ad avere danno renale da FANS?
- insufficienza renale o cardiaca
- diabete mellito
- ipertensione
- cirrosi
- uso di sartani, ACE-inibitori o beta-bloccanti
Sintomi del danno renale da FANS
- crisi ipertensive
- iperkaliemia
- aggravamento di un’eventuale insufficienza cardiaca congestizia
- edemi e ritenzione idrica
- possibile IRA con aumento della creatinina
Fattori di rischio per lesioni gastrointestinali da FANS
- età
- terapia antiaggregante
- struttura chimica e specificità del farmaco
Fattori di rischio e sintomi spia del sanguinamento intestinale causato dai FANS
Fattori di rischio
- malattia diverticolare
- storia pregressa di sanguinamenti digestivi bassi (ultimi 2 aa)
- anemia da perdita di sangue se EGDS, colonscopia e esame delle urine sono negativi
Sintomi spia
- diarrea
- anemizzazione
- sangue occulto
- sintomi da malassorbimento
Quali sono i fattori che fisiologicamente controllano l’asse ipotalamo-iposifi-surrene?
- ritmo circadiano
- regolazione a feedback negativo
- stress (può scavalcare il feedback negativo)
Funzioni del cortisolo (fisiologiche)
- regolazione del metabolismo glucidico, proteico e lipidico
- mantenimento del bilancio idro-elettrolitico (legame ai recettori dell’aldosterone)
- regolazione delle funzioni del SI
In che modo l’azione del cortisolo e dell’aldosterone risulta diversa in alcuni tessuti?
il recettore li lega con la stessa affinità, ma in alcuni tessuti la 11-beta-idrossisteroido deidrogenasi inattiva il cortisolo a cortisone (l’aldosterone non è suscettibile)
effetti farmacologici dei cortisonici
- azione antinfiammatoria e immunomodulatrice (più potente dei FANS)
- azione mineralcorticoide (può essere effetto farmacologico o avverso)
- azione metabolica (“)
impieghi terapeutici dei cortisonici
Terapia ormonale sostitutiva
- insufficienza surrenalica da Addison, necrosi surrenalica, TBC o neoplasie
- insufficienza surrenalica da abuso di glucorticoidi
Terapia antinfiammatoria e immunosoppressiva
- asma e reazioni allergiche
- malattie infiammatorie immunomediate (artrite reumatoide, collagenopatie, IBD)
- rigetto
Terapia delle neoplasie
- neoplasie ematologiche (linfoma di Hodgkin, leucemia linfocitaria acuta)
- terapia antiedema nelle neoplasie del SNC (in associazione a diuretici osmotici)
- terapia dell’emesi da chemioterapici (in acuto, di base si preferiscono gli inibitori del 5-HT3 R e del NK1 R)
metodi possibili di somministrazione dei cortisonici
Via sistemica
- orale
- endovenosa (in emergenza)
- intramuscolare (formulazioni deposito)
Via locale
- inalatoria (asma)
- cutanea (!!! passaggio sistemico se la superficie è ampia)
- intestinale (IBD)
- intrarticolare (attenzione alla patologia da distruzione farmacologica dell’articolazione se somministrati più di una volta)
glucorticoidi somministratili SOLO per via orale
- prednisone
- fluprednisolone
(non topici)
Cortisonici che mantengono l’azione mineralcorticoide
- prednisone
- idrocortisone
- prednisolone
(quelli successivi sono specifici)
Caratteristiche farmacocinetiche dei cortisonici
- ben assorbiti per via orale
- somministrati preferibilmente alle 8:00 per minimizzare gli effetti di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (in corrispondenza del picco fisiologico)
- circolano legati alla transcortina o all’albumina
- metabolismo epatico ed escrezione renale 75% e biliare 25%
- necessaria sospensione graduale
Quali sono le modalità con cui si esplicano gli effetti antinfiammatori dei cortisonici?
Vasi
- riduzione della vasodilatazione
- riduzione permeabilità vascolare
Cellule del SI
- acuto: riduzione della chemiotassi e dell’attività dei neutrofili
- cronico: riduzione dell’attività dei monociti, della neoangiogenesi e della fibrosi
- organi linfoidi: riduzione dell’espansione clonale B e T
Fattori solubili
- riduzione delle citochine
- riduzione delle chemochine
- riduzione degli Ab
- riduzione dei fattori del complemento
Quali sono i geni attivati o repressi alla base dell’azione antinfiammatoria dei cortisonici?
Potenziamento di geni anti-infiammatori
- lipocortina1 -> inibisce la fosfolipasi A2 (diminuzione della liberazione di ac. arachidonico)
- antagonista endogeno del IL1R
- IL10
- mitogen activated protein kinase phosphatase 1
Blocco dei geni pro-infiammatori
- citochine
- chemochine
- molecole di adesione
Meccanismi molecolari di modulazione della trascrizione genica operata dai cortisonici
Trans-attivazione
- semplice: il dimero si lega ai GRE e stimola la trascrizione
- composta: il dimero potenzia ulteriormente la trascrizione di un gene già stimolato
Trans-inibizione
- diretta: il dimero si lega alle negative GRE (inibitorie)
- competitiva: il dimero si lega alla GRE e non permette al fattore promuovente di agire
- indiretta: sequestro del fattore promuovente da parte de dimero
Meccanismi attraverso cui i cortisonici mediano le proprie azioni rapide
1) azione non specifica (recettore indipendente
- si intercalano nelle membrane
-> a livello mitocondriale dissipano il flusso di protoni
-> inibizione della fosforilazione ossidativa e apoptosi
2) azione specifica -> apoptosi per cascata i segnale a valle (attiva anche src -> attivazione della lipocortina senza regolazione genica)
- legame al GluR
- legame a recettori non GluR
Caratteristiche farmacocineiche dell’idrocortisone
- somministrazione per via orale, iniettabile (estere), topica (intrarettale mi dà un po’ di assorbimento)
- durata di azione breve
- emivita biologica di 8-12 ore
Impieghi clinici dell’idrocortisone
- condizioni infiammatorie localizzate (uso topico)
- colite ulcerosa
- terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica
farmacocinetica del metilprednisolone
- somministrazione orale e iniettabile (sale solubile)
- azione intermedia (18-36 ore di emivita biologica)
- azione antinfiammatoria di 5, mineralcorticoide <1
Impieghi clinici del metilprednisolone
- artrite reumatoide
- sclerosi multipla
- colite ulcerosa
- psoriasi
- reazioni allergiche
- patologie oftalmiche
farmacocinetica del triamcinolone
- somministrazione orale o iniettabile
- azione intermedia (18-36 ore di emivita biologica)
- attività antinfiammatoria pari a 5, mineralcorticoide <1
Impieghi clinici del triamcinolone
- disturbi oftalmici
- malattie respiratorie
- malattie reumatologiche
Farmacocinetica del betametasone
- somministrazione orale, iniettabile o topica
- lunga durata d’azione (36-54 ore di emivita biologica)
- potenza antinfiammatoria pari a 30-35, mineralcorticoide <1
Impieghi clinici del betametasone
- asma
- allergie
- artrite reumatoide
- dermatiti
Farmacocinetica del desametasone
- somministrazione orale, topica o iniettabile
- durata di azione lunga (36-54 ore di emivita biologica)
- potenza antinfiammatoria di 25-30, mineralcorticoide <1
Impieghi clinici del desametasone
- lupus
- artrite reumatoide
- altre malattie potenzialmente letali o invalidanti
meccanismi di resistenza all’azione dei cortisonici
- aumento dell’affinità di legame per la transcortina
- aumento dell’espressione del recettore GRbeta (inibitorio)
- diminuzione dell’espressione del recettore GRalfa (stimolatore)
- diminuzione dell’affinità per il recettore GRalfa
- sequestro del recettore da parte di proteine citosoliche
- interazione con i fattori di trascrizione
- degradazione da parte dell’inflammosoma
- iperattività delle pompe di estrusione (gene MDR1)
effetti avversi sistemici dei cortisonici
- aumento del rischio di infezioni
- soppressione della sintesi di corticosteroidi endogeni e rischio di crisi da insufficienza surrenalica
- osteoporosi (adulto) o difetto della crescita (bambino)
- iperglicemia e diabete
- debolezza muscolare e atrofia
- atrofia cutanea con aumento del rischio di infezioni
- glaucoma
- aumento della pressione endocranica
- ipercoagulabilità del sangue
- Cushing iatrogeno
Sintomi del Cushing iatrogeno
- euforia
- ipertensione endocranica benigna
- cataratta
- facies lunare, gibbo bufalino, aumento del grasso addominale, pz obeso con gambe e braccia sottili
- ipertensione
- assottigliamento della pelle e strie rubrae, ecchimosi, scarsa cicatrizzazione delle ferite
- necrosi ischemica della testa del femore
- osteoporosi
- iperglicemia e slatentizzazione del DM
Meccanismi che portano all’osteoporosi come effetto avverso dei cortisonici
1) azione a favore degli osteoclasti
2) catabolismo proteico che coinvolge anche le proteine della matrice ossea
3) ridotto assorbimento intestinale di Ca e aumentata escrezione renale
Effetti avversi locali dei cortisonici
- alterazioni atrofiche della cute
- infezioni della cute
- alterazioni oculari (glaucoma, cataratta)
- altre: rosacea steroidea, alterazioni della pigmentazione
Quali farmaci sono preferibili nella terapia cortisonica delle IBD? perché?
Budesonide
- assorbita ma alto metabolismo epatico di primo passaggio
Beclometasone dipropionato
- poco assorbito e alto metabolismo epatico di primo passaggio
Fluticasone
Farmaci utilizzati nella terapia cortisonica delle malattie respiratorie e motivazione
Beclometasone, fluticasone, budesonide
- molto lipofile, rimangono “incastrate” nelle membrane se somministrate per via inalatoria
Se crisi acuta non controllabile, ok glucocorticoidi per via sistemica
Interazioni farmacologiche dei cortisonici
Farmaci che ne inibiscono il metabolismo
- azoli
- antibiotici
Farmaci che ne aumentano il metabolismo
- feritoia
Farmaci che ne riducono l’assorbimento
- antiacidi
- colestiramina (resina a scambio ionico fatta per assorbire i sali biliari)
quali sono le principali malattie infiammatorie immunomediate?
- artrite reumatoide
- psoriasi
- artrite psoriasi
- spondiloartriti assiali
- colite ulcerosa
- Chron
- sclerosi multipla
Classi di farmaci immunosoppressivi per la terapia delle malattie infiammatorie immunomediate
Farmaci tradizionali
- DMARD: antimalarici (clorochina, idrossiclorochina), sulfasalazina e mesalazina, analoghi delle purine (6-mercaptopurina, azatioprina) e inibitori delle diidrofolato reduttasi (metotrexato)
- inibitori della calcineurina: ciclosporina A e tacrolimus
- agenti alchilanti: ciclofosfamide
Nuovi farmaci
- anti TNF: infliximab, etanercept, adalimumab
- anti CD20: rituximab
- anti IL6R: tocilizumab
- anti IL17
- anti IL12/23: ustekinumab
- anti IL23
- Anti integrina a4b1 e a4b7: natalizumab
- ani integrina a4b7: vedolizumab
- anti IL13R e IL4R: dupilumab
meccanismi di azione della clorochina e dell’idrossiclorochina
- inibizione della risposta dei linfociti T ai mitogeni
- inibizione del rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL1, IL6, TNF)
- inibizione delle fosfolipasi A2 (via dell’acido arachidonico)
- inibizione della chemiotassi dei leucociti
- stabilizzazione delle membrane lisosomiali
- inibizione della sintesi di DNA e RNA
Effetti avversi dell’idrossiclorochina (e della clorochina)
Sistema visivo (sintomi riferitI. difficoltà nella lettura e visione di raggi luminosi)
- alterazioni della retina
- atrofia del nervo ottico
- scotoma centrale o paracentrale
- atrofia della macula o alterazioni del campo
Cute
- pigmentazioni
- eruzioni cutanee
Apparato GI
- nausea
- diarrea
Meccanismo di azione della mesalazina
- inibizione della risposta dei linfociti T ai mitogeni
- inibizione della liberazione di citochine infiammatorie (IL1 e TNF)
- inibizione della lipossigenasi e di NF-kb
Come fanno la mesalazina e i suoi profarmaci ad essere attivi in uno specifico tratto del sistema GI?
Profarmaci -> principio attivo liberato nel colon (diazoreduttasi batterica)
- sulfasalazina: 5-ASA complessato con sulfapiridina
- olsalazina: 5-ASA complessato ad un’altro 5-ASA
- balsalazide: 5-ASA complessato ad una molecola inerte
Farmaco ativo
- rivestimento sensibile al pH: liberazione nell’ileo
- formulazione a rilascio ritardato: intestino tenue, inizio del digiuno
Farmacocinetica della sulfasalazina
- somministrazione orale
- rilascio del principio attivo nel lume del colon (5-ASA e sulfapiridina)
- assorbita in minima parte escreta con la bile immodificata
- la sulfapiridina è rapidamente assorbita con diversi effetti, metabolizzata dal fegato ed escreta con le urine
Effetti della porzione di sulfapiridina nella sulfasalazina
Viene assorbita
1) arriva al fegato e subisce metabolismo inattivante
2) effetti terapeutici: ha proprietà antinfiammatorie
3) effetti avversi
Effetti avversi della sulfapiridina
Sulfasalazina
- GI: nausea, vomito, diarrea, dispepsia
- cefalea, malessere, artralgie e mialgie
- eruzioni cutanee
- reazioni allergiche rare
- infertilità maschile reversibile
- tossicità renale
Se somministro 5-ASA ho solo assorbimento del 20% della dose, che mi dà
- reazioni idiosincratiche
- danno renale
meccanismo di azione delle tiopurine
Azatioprina -> attivata a 6-mercaptopurina on diversi destini metabolici
1) un’attivazione da parte della TPMT (viene metilata)
2) attivazione da perte della ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi
-> formazione di acido 6-tioinosinico (citotossico) responsabile dell’immunosoppressione
3) inattivazione da parte della xantina ossidasi (inibita dai farmaci per la gotta -> aumento della citotossicità)
effetti avversi delle tiopurine
- mielosoppressione
- aumento del rischio infettivo
- disturbi GI
- tossicità epatica fino all’epatite con ittero (causata anche dalla 6-metilmercaptopurina, metabolita inattivo)
- reazioni allergiche rare
meccanismo di azione del metotrexato
Inibizione della diidrofolato reduttasi
1) blocco della sintesi degli acidi nucleici (manca la cessione di gruppi metileni dal sistema dei folati)
2) accumulo di AICAR (inibitore del catabolismo dell’adenosina) -> inibizione dell0adenosina deaminasi -> accumulo di adenosina con effetti immunosoppressivo
effetti avversi del metotrexato
- effetti GI
- leucopenia e anemia
- alopecia
- tossicità epatica
- tossicità grave epatica, polmonare, ematologica
- teratogeno
Meccanismo di azione della ciclosporina
INIBITORE DELLA CALCINEURINA
- legame ai recettori intracellulari della ciclofilina
-> formazione di un complesso che inibisce la calcineurina
-> questa non può defosforilare (attivandolo) NFATc
-> non si verifica l’aumento della IL2 responsabile della risposta immunitaria cellula mediata
Meccanismo di azione del tacrolimus
INIBITORE DELLA CALCINEURINA
- legame alla proteina citoplasmatica FKBP
-> formazione di un complesso che blocca l’attività della calcineurina
-> inibizione della fosforilazione (attivazione) di NFATc
-> non aumenta IL2 responsabile della risposta immunitaria cellula-mediata
impieghi clinici degli inibitori della calcineurina
Ciclosporina A
- prevenizione del rigetto di trapianto d’organo
- patologie immunomediate (uvette, artrite reumatoide, Chron attivo, psoriasi)
- prevenzione della malattia graft vs host
Tacrolimus
- prevenzione del rigetto di trapianto d’organo e cellule staminali
- dermatite topica, psoriasi (applicazione locale)
Effetti avversi degli inibitori della calcineurina
(basso indice terapeutico!!)
- nefrotossicità (tacrolimus)
- ipertensione arteriosa (ciclosporina A)
- iperglicemia (tacrolimus)
- disfunzione epatica
- neurotossicità
- irsutismo
Funzioni del TNF nell’infiammazione
- rilascio di citochine (IL1, IL6, IL23)
- rilascio di chemochine -> chemiotassi
- aumento dell’espressione di molecole di adesione (VCAM1, E-selectine)
- rilascio di VEGF -> neoangiogenesi
Classi di farmaci anti-TNF
Anticorpi monoclonali completi
- infliximab (chimerico)
- adalimumab
- golimumab
Proteine di fusione
- etanercept: Fc + 2 recettori del TNF
- Certolizumab: Fab legati a catene di glicolepolietilenico
effetti avversi dei farmaci anti-TNF
- infezioni opportunistiche
- riattivazione della TBC se silente
- reazione al sito di iniezione/infusione
- (rari) demielinizzazione, anemia plastica, lupus, aumento del rischio di alcune neoplasie
- reazioni autoimmuni per Ab anti-farmaco (meno frequenti con adalimumab)
Su quali cloni linfocitari è espresso il recettore per IL23? cosa ne deriva?
- Th17, non Th0 (naive)
-> IL23 stimola l’espansione clonale del Th17, ma da sola non è in grado di iniziare la risposta
Impieghi terapeutici degli inibitori della IL23
Patologie immunomediate con paradigma prevalentemente Th17
- psoriasi e artrite psoriasi
- spondiliti
- lupus
- malattia di Chron
Principali farmaci anti integrine e loro utilizzo
Farmaci
- natalizumab: riconosce a4b1 (SNC) e a4b7 (intestino)
- vedolizumab: riconosce a4b7 (intestino
Impieghi
- IBD (vedolizumab migliore tollerabilità perché specifico)
Qual è il bersaglio del dupilumab e quali le sue applicazioni in clinica? sono stati evidenziati effetti avversi?
Bersaglio: subunità alfa del recettore per IL4
- blocco dell’azione di IL4
- blocco dell’azione di IL13 (il recettore è un dimero che contiene la stessa subunità alfa)
Impieghi clinici
- dermatite atopic
Effetti avversi
- congiuntivite
- faringite
Azione dei farmaci JAKinibitori e nomi dei principali
Azione
- inibizione dell’ingresso dell’ATP nella chinasi JAK
-> non può fosforilare STAT
-> inibizione della trasduzione del segnale di molte citochine
Farmaci
- tofacitinib
- Baricitinib
- upadacitinib
- filgotinib
Impieghi clinici degli inibitori di JAK
- artrite reumatoide
- IBD
- dermatite topica (alcuni)
(è in corso una notevole espansione degli impieghi terapeutici)
