Farmaci antitumorali Flashcards
Quali sono i possibili meccanismi di resistenza delle cellule ai farmaci antitumorali?
- riduzione dell’accumulo citoplasmatico (pompe di efflusso)
- aumento dell’attività dei sistemi di detossificazione
- inibizione dei checkpoint del ciclo cellulare
- aumento della concentrazione degli enzimi di riparazione del DNA
- mutazione dei geni coinvolti nel ciclo cellulare e nell’apoptosi
- alterazioni del bersaglio del farmaco
Quali sono i diversi tipi di terapie farmacologiche utilizzate in oncologia?
- chemioterapia
- farmaci bersaglio-specifici
- immunoterapia
- ormonoterapia
Classi di farmaci chemioterapici
Farmaci attivi sugli acidi nucleici
- Inibitori della sintesi degli acidi nucleici: antimetaboliti
- modificatori della struttura e della funzione degli acidi nucleici: agenti alchilanti, complessi di coordinazione del platino e antracicline
- inibitori della replicazione degli acidi nucleici: inibitori delle topoisomerasi
Farmaci attivi contro altri fattori cellulari e molecolari
Classi di antimetaboliti usati nella chemioterapia
Analoghi dei folati
- metotrexato
Analoghi purinici
- 6-mercaptopurina e 6-tioguanina
- cladribina
- fludarabina fosfato
Analoghi pirimidinici
- 5-fluorouracile
- capecitabina, floruxoridina, fluorodesossiuridina
- citarabina e gemcitarabina
Meccanismo di azione del metotrexato
Competizione con l’acido folico
- > inibisce la diideofolato reduttasi
- > inibisce la sintesi di acidi nucleici
Inibisce la timidilato sintasi
-> inibisce la sintesi delle purine
Impieghi terapeutici del metotrexato
- leucemia linfoblastica acuta nei bambini
- carcinoma mammario
- carcinoma testa-collo
- carcinoma ovarico
- carcinoma vescicale
in associazione
Meccanismo di azione e impieghi terapeutici della 6-metcaptopurina o della 6-tioguanina
Meccanismo di azione
- competono con la guanina per il legame con la ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi
1) inibiscono la sintesi de novo dei nucleotidi purinici
2) incorporati nel DNA causano rotture e spaiamento
Impieghi clinici
- leucemia linfoblastica acuta (con metotrexato)
Meccanismo di azione e impieghi terapeutici della cladribina
Meccanismo di azione
- Analoga dell’adenina
1) incorporata nel DNA con alterazioni
2) compete per la sintesi di NAD e ATP -> deplezione
Impieghi terapeutici
- leucemia a cellule capellute
- leucemia linfoblastica acuta
- linfomi a basso grado di malignità
Meccanismo di azione della fludarabina fosfato e suoi impieghi terapeutici
Meccanismo d’azione
- analogo dell’adenina
1) inibisce la DNA pol e la DNA ligasi
2) incorporata nel DNA causa interruzione della catena
Impieghi clinici
- leucemia linfoblastica acuta
- linfomi a basso grado di malignità
Meccanismo di azione degli analoghi pirimidinici
(es. 5-fluorouracile)
viene convertito in un derivato fluorurato della desossiuridina monofosfato
1) inibizione della timidilato sintetasi
Viene trasformato nei derivati bi e tri-fosfato
2) incorporato nel DNA e nell’RNA con alterazione
Da quale enzima dipende il metabolismo delle fluoropirimidine? come faccio a monitorare i pz a rischio?
DPD (diidropiridina deidrogenasi)
Monitoraggio del pz
- analisi dei polimorfismi genetici per la DPD
- analisi delle concentrazioni di gracile e di diidrouracile (U/UH2)
- analisi farmacocinetica delle concentrazioni di 5-FU e del diidroderivato (5-FDHU)
Meccanismo di azione della capecitabina e suoi effetti avversi
Meccanismo d’azione
Profarmaco metabolizzato a 5-fluorouracile
1) incorporato nel DNA -> alterazioni
2) blocco della timidilato sintetasi
Effetti avversi
- tossicità ematologica
- tossicità GI
- sindrome mano-piede (infragilimento della cute palmare e plantare)
Classificazione dei farmaci alchilanti
Mostarde azotate
- ciclofosfamide
- melfalan
- clorambucile
- bendamustina
Nitrosuree
- carmustina
Triazeni
- dacarbazina
- termozolamide
Meccanismo di azione delle mostarde azotate
Autoattivazione per sostituzione nucleofila -> formazione di derivati ciclici
-> si forma un catione in grado di reagire con molecole che presentano doppietti elettronici liberi (fortemente elettrofila)
1) legame al DNA -> addotti
- si forma un ulteriore derivato nucleolo che si lega altrove sullo stesso filamento o sull’altro
2) si può avere apertura dell’anello eterociclico e perdita della normale struttura
Come fa la ciclofosfamide ad essere selettiva nella sua citotossicità?
Attivazione a 4-idrossiciclofosfamide, che sta in equilibrio con l’aldofosfamide (tossica)
-> nei tessuti sani ci sono meccanismi di detossificazione più efficienti che le trasformano in 4-chetocilcofosfamide e carbossifosfamide (inattive)
Meccanismo di azione delle nitrosuree
(es. carmustina)
- si decompone rilasciando carbocatione cloroetilico
- > questo può formare legami con guaina, citosina e adenina
1) formazione di derivati alchilati
- il carbocatione può perdere l’atomo di Cl
- > legame ad altre basi azotate
2) formazione di legami crociati inter o intrafilamento
3) l’altro composto che si forma dalla degradazione può formare addotti con le proteine cellulari
Meccanismo di resistenza alle nitrosuree
- Enzima di riparazione del DNA: alchile nel guaina metiltransfersi
Meccanismo di azione dei triazeni e meccanismi eventuali di resistenza alla loro azione
Meccanismo di azione
Attivazione con formazione di un metabolita metilante (derivato monometiltriazenico)
-> metilazione delle basi azotate
Resistenza
- espressione dell’alchile metil guanina metiltransferasi
Meccanismo di azione dei triazeni e meccanismi eventuali di resistenza alla loro azione
Meccanismo di azione
Attivazione con formazione di un metabolita metilante (derivato monometiltriazenico)
-> metilazione delle basi azotate
Resistenza
- espressione dell’alchile metil guanina metiltransferasi
Impieghi terapeutici dei chemioterapici alchilanti
Mostarde
- ciclofosfamide: linfomi non Hodgkin, carcinoma mammario e ovarico, tumori solidi in età pediatrica
- melfalan: mieloma multiplo
- clorambcile: leucemia linfatica cronica
- bendamustina: leucemia linfociti cronica e linfomi non Hodgkin (attiva nelle forme resistenti a questa classe)
Carmustina e triazeni: gliomi e melanoma (poco usati)
Effetti avversi dei chemioterapici alchilanti
- Tossicità ematologica
- alterazioni della mucosa GI
- effetti tossici epatici, renali e polmonari
- disturbi veno-occlusivi locali legati all’infusione
Meccanismo di funzionamento dei complessi i coordinazione del platino
Penetrano nelle cellule attraverso il trasportatore del rame
- > liberano specie cationiche
1) formazione di addotti con il DNA in regioni nucleofile
2) formazione di legami crociati inter e intrafilamento
(bloccano la replicazione e la trascrizione e danneggiano il DNA)
Impieghi clinici dei complessi di coordinazione del platino
Cisplatino: tumori solidi
- testicolo
- ovaio
- vescica
- testa-collo
- polmone
- colon retto
Carboplatino
- tumori solidi
Oxaliplatino
- carcinoma gastrico
- CRC
Effetti avversi dei complessi di coordinazione del platino
cisplatino
- resistenza
- nefrotossicità
Carboplatino
- trombocitopenia
Oxaliplatino
- neuropatia periferica
meccanismo di azione delle antracicline
Si intercalano tra i filamenti di DNA
- > formano un complesso stabile con DNA, farmaco e topoisomerasi II
1) bloccano l’attività della topoisomerasi II
Presentano gruppi chinonici -> formazione di radicali liberi
2) ossidazione del DNA -> apoptosi
Quali sono le principali antracicline e per cosa vengono usate?
Epirubicina e doxorubicina: tumori solidi e linfomi
Idarubicina e danorubicina: tumori ematologici
Effetti avversi delle antracicline
- cardiotossicità: inizialmente alterazione dell’ECG fino all’insufficienza cardiaca congestizia
meccanismo di azione del topotecano e del irinotecano
Stesso meccanismo (irinotecano è un profarmaco)
- > formazione di un complesso stabile con DNA, farmaco e topoisomerasi I
- > inibizione della risaldata dei filamenti di DNA
- > morte della cellula
