Farmaci antitumorali Flashcards
Quali sono i possibili meccanismi di resistenza delle cellule ai farmaci antitumorali?
- riduzione dell’accumulo citoplasmatico (pompe di efflusso)
- aumento dell’attività dei sistemi di detossificazione
- inibizione dei checkpoint del ciclo cellulare
- aumento della concentrazione degli enzimi di riparazione del DNA
- mutazione dei geni coinvolti nel ciclo cellulare e nell’apoptosi
- alterazioni del bersaglio del farmaco
Quali sono i diversi tipi di terapie farmacologiche utilizzate in oncologia?
- chemioterapia
- farmaci bersaglio-specifici
- immunoterapia
- ormonoterapia
Classi di farmaci chemioterapici
Farmaci attivi sugli acidi nucleici
- Inibitori della sintesi degli acidi nucleici: antimetaboliti
- modificatori della struttura e della funzione degli acidi nucleici: agenti alchilanti, complessi di coordinazione del platino e antracicline
- inibitori della replicazione degli acidi nucleici: inibitori delle topoisomerasi
Farmaci attivi contro altri fattori cellulari e molecolari
Classi di antimetaboliti usati nella chemioterapia
Analoghi dei folati
- metotrexato
Analoghi purinici
- 6-mercaptopurina e 6-tioguanina
- cladribina
- fludarabina fosfato
Analoghi pirimidinici
- 5-fluorouracile
- capecitabina, floruxoridina, fluorodesossiuridina
- citarabina e gemcitarabina
Meccanismo di azione del metotrexato
Competizione con l’acido folico
- > inibisce la diideofolato reduttasi
- > inibisce la sintesi di acidi nucleici
Inibisce la timidilato sintasi
-> inibisce la sintesi delle purine
Impieghi terapeutici del metotrexato
- leucemia linfoblastica acuta nei bambini
- carcinoma mammario
- carcinoma testa-collo
- carcinoma ovarico
- carcinoma vescicale
in associazione
Meccanismo di azione e impieghi terapeutici della 6-metcaptopurina o della 6-tioguanina
Meccanismo di azione
- competono con la guanina per il legame con la ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi
1) inibiscono la sintesi de novo dei nucleotidi purinici
2) incorporati nel DNA causano rotture e spaiamento
Impieghi clinici
- leucemia linfoblastica acuta (con metotrexato)
Meccanismo di azione e impieghi terapeutici della cladribina
Meccanismo di azione
- Analoga dell’adenina
1) incorporata nel DNA con alterazioni
2) compete per la sintesi di NAD e ATP -> deplezione
Impieghi terapeutici
- leucemia a cellule capellute
- leucemia linfoblastica acuta
- linfomi a basso grado di malignità
Meccanismo di azione della fludarabina fosfato e suoi impieghi terapeutici
Meccanismo d’azione
- analogo dell’adenina
1) inibisce la DNA pol e la DNA ligasi
2) incorporata nel DNA causa interruzione della catena
Impieghi clinici
- leucemia linfoblastica acuta
- linfomi a basso grado di malignità
Meccanismo di azione degli analoghi pirimidinici
(es. 5-fluorouracile)
viene convertito in un derivato fluorurato della desossiuridina monofosfato
1) inibizione della timidilato sintetasi
Viene trasformato nei derivati bi e tri-fosfato
2) incorporato nel DNA e nell’RNA con alterazione
Da quale enzima dipende il metabolismo delle fluoropirimidine? come faccio a monitorare i pz a rischio?
DPD (diidropiridina deidrogenasi)
Monitoraggio del pz
- analisi dei polimorfismi genetici per la DPD
- analisi delle concentrazioni di gracile e di diidrouracile (U/UH2)
- analisi farmacocinetica delle concentrazioni di 5-FU e del diidroderivato (5-FDHU)
Meccanismo di azione della capecitabina e suoi effetti avversi
Meccanismo d’azione
Profarmaco metabolizzato a 5-fluorouracile
1) incorporato nel DNA -> alterazioni
2) blocco della timidilato sintetasi
Effetti avversi
- tossicità ematologica
- tossicità GI
- sindrome mano-piede (infragilimento della cute palmare e plantare)
Classificazione dei farmaci alchilanti
Mostarde azotate
- ciclofosfamide
- melfalan
- clorambucile
- bendamustina
Nitrosuree
- carmustina
Triazeni
- dacarbazina
- termozolamide
Meccanismo di azione delle mostarde azotate
Autoattivazione per sostituzione nucleofila -> formazione di derivati ciclici
-> si forma un catione in grado di reagire con molecole che presentano doppietti elettronici liberi (fortemente elettrofila)
1) legame al DNA -> addotti
- si forma un ulteriore derivato nucleolo che si lega altrove sullo stesso filamento o sull’altro
2) si può avere apertura dell’anello eterociclico e perdita della normale struttura
Come fa la ciclofosfamide ad essere selettiva nella sua citotossicità?
Attivazione a 4-idrossiciclofosfamide, che sta in equilibrio con l’aldofosfamide (tossica)
-> nei tessuti sani ci sono meccanismi di detossificazione più efficienti che le trasformano in 4-chetocilcofosfamide e carbossifosfamide (inattive)
Meccanismo di azione delle nitrosuree
(es. carmustina)
- si decompone rilasciando carbocatione cloroetilico
- > questo può formare legami con guaina, citosina e adenina
1) formazione di derivati alchilati
- il carbocatione può perdere l’atomo di Cl
- > legame ad altre basi azotate
2) formazione di legami crociati inter o intrafilamento
3) l’altro composto che si forma dalla degradazione può formare addotti con le proteine cellulari
Meccanismo di resistenza alle nitrosuree
- Enzima di riparazione del DNA: alchile nel guaina metiltransfersi
Meccanismo di azione dei triazeni e meccanismi eventuali di resistenza alla loro azione
Meccanismo di azione
Attivazione con formazione di un metabolita metilante (derivato monometiltriazenico)
-> metilazione delle basi azotate
Resistenza
- espressione dell’alchile metil guanina metiltransferasi
Meccanismo di azione dei triazeni e meccanismi eventuali di resistenza alla loro azione
Meccanismo di azione
Attivazione con formazione di un metabolita metilante (derivato monometiltriazenico)
-> metilazione delle basi azotate
Resistenza
- espressione dell’alchile metil guanina metiltransferasi
Impieghi terapeutici dei chemioterapici alchilanti
Mostarde
- ciclofosfamide: linfomi non Hodgkin, carcinoma mammario e ovarico, tumori solidi in età pediatrica
- melfalan: mieloma multiplo
- clorambcile: leucemia linfatica cronica
- bendamustina: leucemia linfociti cronica e linfomi non Hodgkin (attiva nelle forme resistenti a questa classe)
Carmustina e triazeni: gliomi e melanoma (poco usati)
Effetti avversi dei chemioterapici alchilanti
- Tossicità ematologica
- alterazioni della mucosa GI
- effetti tossici epatici, renali e polmonari
- disturbi veno-occlusivi locali legati all’infusione
Meccanismo di funzionamento dei complessi i coordinazione del platino
Penetrano nelle cellule attraverso il trasportatore del rame
- > liberano specie cationiche
1) formazione di addotti con il DNA in regioni nucleofile
2) formazione di legami crociati inter e intrafilamento
(bloccano la replicazione e la trascrizione e danneggiano il DNA)
Impieghi clinici dei complessi di coordinazione del platino
Cisplatino: tumori solidi
- testicolo
- ovaio
- vescica
- testa-collo
- polmone
- colon retto
Carboplatino
- tumori solidi
Oxaliplatino
- carcinoma gastrico
- CRC
Effetti avversi dei complessi di coordinazione del platino
cisplatino
- resistenza
- nefrotossicità
Carboplatino
- trombocitopenia
Oxaliplatino
- neuropatia periferica
meccanismo di azione delle antracicline
Si intercalano tra i filamenti di DNA
- > formano un complesso stabile con DNA, farmaco e topoisomerasi II
1) bloccano l’attività della topoisomerasi II
Presentano gruppi chinonici -> formazione di radicali liberi
2) ossidazione del DNA -> apoptosi
Quali sono le principali antracicline e per cosa vengono usate?
Epirubicina e doxorubicina: tumori solidi e linfomi
Idarubicina e danorubicina: tumori ematologici
Effetti avversi delle antracicline
- cardiotossicità: inizialmente alterazione dell’ECG fino all’insufficienza cardiaca congestizia
meccanismo di azione del topotecano e del irinotecano
Stesso meccanismo (irinotecano è un profarmaco)
- > formazione di un complesso stabile con DNA, farmaco e topoisomerasi I
- > inibizione della risaldata dei filamenti di DNA
- > morte della cellula
Impieghi clinici ed effetti avversi dell’irinotecano
Impieghi clinici
- CRC
Effetti avversi
-sindrome colinergica per attivazione vago-vagale
Impieghi clinici del topotecano
Tumori solidi
- carcinoma polmonare
- carcinoma ovarico
meccanismo di azione degli alcaloidi della vinca
Legano la beta-tubulina
- > bloccano la polimerizzazione del fuso mitotico
- > arresto della mitosi
Impieghi clinici ed effetti avversi degli alcaloidi della vinca
Impieghi clinici
- tumori ematologici
- tumori solidi: carcinoma polmonare e mammario
Effetti avversi
- tossicità ematologica
- tossicità neurologica
Principali alcaloidi della vinca
- vinblastina
- vincristina
- vinorelbina
meccanismo di azione dei tassani
Legame alla beta tubulina
- > bloccano la depolimerizzazione dei microtubuli
- > arresto della mitosi
Impieghi clinici dei tassani e loro effetti avversi
Impieghi clinici: tumori solidi
- carcinoma mammario
- carcinoma ovarico
- carcinoma gastrico ed esofageo
- carcinoma vescicale
- carcinoma polmonare
- carcinoma prostatico
Effetti avversi
- tossicità ematologica
- tossicità neurologica
- ipersensibilità
Principali tassani
- Paclitaxel
- docetaxel
Classificazione degli antitumorali con cui si fa “target therapy”
Sono diretti contro le vie di traduzione del segnale
- bloccanti/inibitori dei mediatori (fattori di crescita)
- bloccanti dei recettori di membrana
- inibitori di chinasi
Cosa possono essere a livello biochimico i farmaci con cui si fa target therapy
- anticorpi monoclonali
- piccole molecole (inibitori della trasduzione del segnale)
Quali recettori fanno parte della famiglia di EGFR?
- HER1 o EGFR
- HER2 o Neu
- HER3
- HER 4
Farmaci antitumorali che agiscono sulla via di EGFR
Inibitori di EGFR
- cetuximab
- panitumumab
Inibitori delle chinasi associate a EGFR
- erlotinib
- gefitinib
- afatinib
- osimertinib (si lega alla chinasi con mutazione T790M)
Meccanismo di azione degli inibitori di EGFR
(cetuximab e panitumomab)
- si legano al dominio extracellulare di EGFR
- > impediscono la dimerizzazione del recettore
- > bloccano la trasduzione del segnale
Effetti avversi degli inibitori di EGFR
Sono uguali per cetuximab e panitumomab
- eruzioni cutanee
- reazioni da infusione (ipersensibilità)
- alterazioni elettrolitiche (ipomagnesemia con il cetuximab)
Impieghi clinici degli inibitori di EGFR
- CRC metastatico (entrambi)
- carcinoma squamocellulare della testa e del collo (solo cetuximab)
Meccanismo di azione dell’erlotinib e dei suoi analoghi
Legano il sito di legame con l’ATP della porzione tirosinchinasica
-> inibizione dell’attività chinasica del recettore EGFR
Impieghi terapeutici ed effetti avversi dell’erlotinib
Impieghi terapeutici
- seconda linea per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (avanzato o metastatico)
- carcinoma del pancreas (avanzato o metastatico)
Effetti avversi
- eruzioni cutanee
- alterazioni GI
- dispnea
- alterazioni ungueali
- nausea e vomito (rare perforazioni GI)
- IR
- trombosi arteriosa
- pneumopatia interstiziale
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del gefitinib
Impieghi terapeutici
- carcinoma polmonare non a piccole cellule (avanzato o metastatico)
Effetti avversi - eruzioni cutanee - sintomi GI (rare da qui in poi) - IR - trombosi arteriosa - perforazioni GI - pneumopatia interstiziale
Impieghi terapeutici ed effetti avversi dell’afatinib
Impieghi terapeutici
- carcinoma polmonare non a piccole cellule
Effetti avversi
- reazioni cutanee
- effetti GI
(simili ai precedenti)
Peculiarità dell’afatinib rispetto agli altri farmaci della sua classe
- lega irreversibilmente la chinasi (blocco irreversibile)
- blocca sia la chinasi di EGFR che di HER2/neu
come avviene lo sviluppo di resistenza nei confronti dei farmaci che agiscono sulla via di trasduzione di EGFR
1) seconda mutazione del recettore (dominio chinasico, mutazione T790M)
2) attivazione di KRAS (chinasi a valle) nonostante la via sia bloccata
Impieghi terapeutici ed effetti avversi dell’osimertinib
Impieghi terapeutici
- tumore del polmone non a piccole cellule (in progressione nonostante la terapia per mutazione T790M)
Effetti avversi (minori degli altri inibitori di EGFR, perché più specifico)
- diarrea
- eruzioni cutanee
Meccanismo di azione del Trastuzumab
Inibitore della trasduzione del segnale di HER2/neu
- si lega alla porzione extracellulare
- > inibisce la dimerizzazione con altri membri della stessa famiglia
- > blocco della via di segnalazione
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del trastuzumab
Impieghi terapeutici (si valuta se sono presenti iperespressioni di HER2, predittive di sensibilità al farmaco)
- tumore al seno
- tumore gastrico
Effetti avversi
- reazioni immediate: febbre, brividi, nausea, dispnea, eruzioni cutanee
- insufficienza cardiaca (!! necessaria valutazione cardiologica, non si danno altri farmaci cardiotonici insieme, come doxorubicina e ciclofosfamide)
Classificazione degli inibitori delle chinasi intracellulari
Inibitori della chinasi BCR/ABL
- imantinib
- nilotinib
- dasatinib
Inibitori della chinasi RAF
- vemurafeinb
- dabrafenib
Meccanismo di azione dell’imatinib
Lega in modo specifico BCR/ABL
- > stabilizza la sua forma inattiva (modulazione allosterica)
- > blocca la funzione tirosin-chinasica della proteina
Impieghi terapeutici ed effetti avversi dell’imatinib
Impieghi terapeutici
- leucemia mieloide cronica
- GIST
- dermatofibrosarcoma
Effetti avversi
- GI
- ritenzione di liquidi (edema e gonfiore periorbitale)
- effetti mielosoppressivi
- epatotossicità
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del vemurafenib
Impieghi terapeutici
- melanoma mutato V600E o V600K
Effetti avversi
- reazioni cutanee
- artralgia
- affaticamento
- nausea
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del dabrafenib
Impieghi terapeutici
- melanoma mutato V600E o V600K
- carcinoma polmonare non a piccole cellule
Effetti avversi
- ipercheratosi
- cefaleaa
- piressia
- artralgie
- alopecia
Quali farmaci sono attivi sull’angiogenesi tumorale?
Inibitori di VEGF
- bevacizumab
Inibitori delle chinasi angiogeniche
- sorafenib
- sunitinib
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del bevacizumab
Impieghi terapeutici
- CRC metastatico
- carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico
- glioblastoma
- carcinoma polmonare avanzato
Effetti avversi (dovuti a ridotto segnale di VEGF endogeno)
- ipertensione
- perforazioni GI
- episodi tromboembolici
Quali chinasi bloccano sorafenib e sunitinib
- chinasi associate a VEGF
- chinasi associate a EGF
- chinasi associate a PDGF
- RAS (sorafenib)
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del sorafenib
Impieghi terapeutici
- HCC
- carcinoma metastatico a cellule renali
- carcinoma tiroideo
Effetti avversi
- ipertensione
- eruzioni cutanee
- emorragia
- ipofosfatemia
- ipotiroidismo
Impieghi terapeutici ed effetti avversi del sunitinib
Impieghi terapeutici
- carcinoma metastatico a cellule renali
- GIST (anche resistente all’imatinib)
Effetti avversi
- ipertensione
- eruzioni cutanee
- emorragie
- ipotiroidismo
- effetti cardiaci (!!!): scompenso, aritmie, ischemia
Quali sono i principali meccanismi elusione del sistema immunitario da parte della cellula tumorale?
- aumento dell’espressione di recettori inibitori che riducono l’attività dei linfociti infiltranti (es. PDL1)
- riduzione dei sistemi di elaborazione e presentazione degli antigeni
- reclutamento di cellule immunitarie inibitrici come Treg
- produzione di fattori solubili ad attività immunosoppressiva
Meccanismo di azione dell’ipilimumab
Lega il recettore CTLA4 sui linfociti T e lo blocca
-> aumenta l’attivazione dei linfociti T e la loro aggressività nei confronti delle cellule tumorali
Impieghi clinici ed effetti avversi dell’ipilimumab
Impieghi clinici
- melanoma in stadio avanzato
- carcinoma polmonare non a piccole cellule
- carcinoma a cellule renali
Effetti avversi
- tossicità infiammatoria per compromissione dell’immunotolleranza
Meccanismo di azione del pembrolizumab, del nivolumab e dell’atezolizumab
Agiscono sullo stesso meccanismo:
- pembrolizumab -> PD1
- nivolumab -> PD1
- atezolizumab -> PDL1
Legando tali fattori riducono la risposta tollerogenica
-> aumentano l’aggressività nei confronti delle cellule tumorali
Impieghi clinici e effetti avversi di pembrolizumab, nivolumab e atezolizumab
impieghi clinici
- melanoma
- carcinoma polmonare non a piccole cellule
- carcinoma a cellule renali
- linfoma di Hodgkin
- carcinoma squamoso della testa e del collo
- carcinoma mammario
- carcinoma uroteliale
Effetti avversi
- rash cutaneo
- tosse
- affaticamento
- riduzione dell’appetito
- stipsi
In cosa consiste il kimriah?
è una terapia monocellulare che usa cellule T autologhi con CAR anti CD19
Impieghi clinici ed effetti avversi del kimriah
Impieghi clinici
- leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria, in recidiva o post trapianto
- linfoma diffuso a grandi cellule B in recidiva o refrattario o dopo più linee di terapia sistemica
Effetti avversi
- rischio di sindrome da rilascio di citochine (anche fatale), trattata con tocilizumab
quali farmaci si usano per l’ormonoterapia del carcinoma prostatico?
Farmaci che agiscono sul GnRH (inibiscono la produzione e liberazione di testosterone)
- agonisti del GnRH -> leuprolide
- antagonisti del GnRH -> degarelix
Farmaci che agiscono sulla biosintesi degli androgeni
- abiraterone acetato (ancheantagonista recettoriale androgenico)
Inibitori dei recettori degli androgeni
- bicalutamide
- flutamide
