Farmaci attivi sul sistema endocrino-metabolico Flashcards
Classificazione eziologica delle dislipidemie
Dislipidemie primarie (o genetiche)
- ipercolesterolemia familiare (recettore delle LDL)
- Apo-B 100 difettivo familiare
- ipercolesterolemia poligenica
- ipertrigliceridemia familiare
Dislipidemie secondarie, dovute a
- stile di vita sedentario
- eccessivo apporto di calorie, grassi saturi, colesterolo e grassi insaturi trans
- diabete mellito
- abuso di alcool
- ipotiroidismo
- fumo di sigaretta
- farmaci (tiazidici, ciclosporina, estrogeni, progestinici)
Fattori di rischio per la malattia cardiovascolare aterosclerotica
- età
- anamnesi familiare di cardiopatia coronarica precoce
- fumo di sigaretta attivo
- ipertensione arteriosa
- obesità
- DM2
Livelli ottimali e a rischio di colesterolo
colesterolo totale
- ottimale: <200 mg/dl
- rischio moderato: 200-240 mg/dl
- rischio elevato >240 mg/dl
Colesterolo LDL
- ottimale: <140 mg/dl
- rischio moderato: 130-160 mg/dl
- rischio elevato: >160 mg/dl
Colesterolo HDL
- ottimale: >60 mg/dl
- rischio moderato: 35-60 mg/dl
- rischio elevato: <35 mg/dl
Quali sono le principali classi di farmaci ipolipemizzanti?
Azione prevalente sul colesterolo
- statine
- Ezetimibe
- resine a scambio ionico
- Ab monoclonali anti PCSK9
Azione prevalente sui trigliceridi
- fibrati
- acido nicotinico (vit. B6)
- acidi grassi poli-insaturi (efficacia dibattuta)
Quali sono le statine maggiormente utilizzate per la riduzione dei livelli di colesterolo?
Profarmaci
- lovastatina
- simvastatina
Farmaci attivi
- fluvastatina
- atorvastatina
- rosuvastatina
Come agiscono le statine?
Mimano l’acido mevalonico
- > si legano all’HMG-CoA reduttasi
- > impediscono all’enzima di formare il mevalonato e dunque bloccano la sintesi di colesterolo endogeno
- > aumenta l’espressione del recettore per le LDL: le cellule non producono più il colesterolo che gli serve e lo devono prendere dal circolo
A quale ora del giorno vengono somministrate le statine? perché?
- breve durata: somministrate alla sera
- lunga emivita (atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina): anche durante il giorno
Perché il picco di produzione di colesterolo endogeno avviene tra le 00:00 e le 02:00
Quali sono gli algoritmi di somministrazione delle statine?
- somministrazione di dosi fisse di statine a intensità diversa in pz a rischio
- somministrazione con titolazione della dose fino ad avere livelli desiderabili di specifiche lipoproteine
A quali soggetti si prescrive una terapia con statine?
- soggetti con storia familiare di patologia cardiovascolare aterosclerotica
- soggetti con c-LDL > 190 mg/dl pr prevenzione del rischio cv
come si classificano le statine sulla base dell’intensità?
Alta intensità: riducono il c-LDL più del 50%
- atorvastatina
- rosuvastatina
Media intensità: riducono il c-LDL del 30-50%
- atorvastatina fino a 20 mg
- rosuvastatina fino a 10 mg
Bassa intensità: riducono il c-LDL meno del 30%
- lovastatina 20 mg
Quali sono i criteri con cui si sceglie la statine da utilizzare?
- tollerabilità: le meglio tollerate sono rosuvastatina e pravastatina (es. pz con storia di miopatia)
- interazioni farmacologiche con ciclosporina, inibitori delle protesi dell’HIV, eritromicina e gemfibrozil: non si somministra simvastatina
- eventuale insufficienza renale (grave): somministro atorvastatina che non richiede aggiustamento della dose
- TUTTE CONTROINDICATE IN GRAVIDANZA
Effetti avversi delle statine
- miopatie, che possono diventare rabddomiolisi con liberazione di mioglobina -> insufficienza renale anche fatale
- epatopatia
- disturbi neuropsichiatrici
- disturbi reumatologici
Quali sono i meccanismi con cui le statine possono causare miopatia?
- il miocita è particolarmente sensibile alla diminuzione del colesterolo, la membrana diventa meno stabile e più prona a subire lesioni muscolari da stress
- il deficit di geranil-pirofosfato (intermedio) cosa una mancata prenilazione della GTPasi con vacuolizzazione delle fibre muscolari
- il deficit di farnesil-pirofosfato (intermedio) causa carenza di coenzima Q10, deficit della catena respiratoria mitocondriale e di ATP con apoptosi dei miotici sofferenti
qual è il meccanismo di azione dell’ezetimibe?
inibisce il trasportatore intestinale del colesterolo (NPC1L1)
-> minore assorbimento del colesterolo esogeno
(non è efficace quanto le statine ma può essere utile in associazione ad esse)
Meccanismo di azione dell’evolocumab
Anticorpo monoclinale diretto verso la proteina PCSK9
- > inibisce la proteina che promuove la degradazione lisosomiale del recettore delle LDL
- > maggiore presenza del recettore LDL
- > maggiore utilizzazione del colesterolo LDL plasmatico
Indicazioni terapeutiche dell’evolocumab
- ipercolesterolemia familiare (in associazione con statine o con statina+ altri ipolipemizzanti)
- ipercolesterolmia familiare (in monoterapia o in associazione con ipolipemizzanti non statine in pz che non tollerano le statine)
- prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare aterosclerotica con IMA, ictus o arteriopatia periferica (in associazione alla dose massima di statina tollerata)
effetti avversi dell’evolocumab
- reazioni al sito di iniezione
- alterazioni cognitive
(non sembra aumentare il rischio di miopatie delle statine o avere interazioni farmacologiche sfavorevoli)
Quali sono e come agiscono le resine a scambio ionico?
Principali farmaci
- colestiramina
- colestipolo
- colesevelam
Meccanismo di azione
- sequestrano gli acidi biliari a livello intestinale
- > diminuzione del riassorbimento
- > aumento dell’escrezione del colesterolo sottoforma di acidi biliari
- > aumentata captazione delle LDL
(+ effetto come antidiarroici)
Effetti avversi delle resine a scambio ionico
- aumento della sintesi epatica dei trigliceridi (!!! ipertrigliceridemia)
- effetti avversi GI (sono poco assorbiti): stipsi e gonfiore addominale
- possono legarsi ad altri farmaci e sequestrarli
Meccanismo di azione dei fibrati
Attivazione di PPAR alfa
- > aumenta l’espressione della lipoproteina lipasi
- > aumento della captazione dei trigliceridi da parte degli adipociti
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi dei fibrati
Indicazioni terapeutiche
- prima scelta nell’ipertrigliceridemia grave (dove lo stile di vita corretto non è sufficiente)
Effetti avversi
- GI: nausea, vomito, diarrea, gonfiore addominale
- miopatia se associati a statine (ne aumentano il rischio)
- aumento del rischio di litogenesi biliare
- effetti di natura immunitaria: eruzioni cutanee, orticaria, alopecia, impotenza, anemia
Meccanismo di azione dell’acido nicotinico
Viene convertito in nicotinammide ed entra a far parte del NAD
-> blocca la lipolisi dei trigliceridi (adipe)
-> riduce il trasporto degli acidi grassi liberi al fegato
-> blocca la sintesi dei trigliceridi
+ stimola la lipoproteina lipasi
-> RIDOTTA BIOSINTESI DEI TRIGLICERIDI
Effetti terapeutici ed effetti avversi dell’acido nicotinico
Effetti terapeutici
- riduzione fino al 50% dei trigliceridi
- aumenta più di tutti HDL e diminuisce la lipoproteina a
Effetti avversi (grosso limite)
- vampate e prurito al viso, collo e tronco fino alle eruzioni cutanee
- dispepsia
- secchezza della cute
- epatotossicità
- iperglicemia (!!! diabetici)
- iperuricemia
Quali sono gli effetti fisiologici del PTH?
- aumento del riassorbimento di calcio e fosfato a livello renale
- aumento della sintesi endogena di calcitriolo
- aumento del riassorbimento osseo
Quali sono gli effetti fisiologici del calcitriolo?
- stimolazione dell’assorbimento di calcio e fosfato a livello intestinale
- stimolazione del rimodernamento osseo
- rilascio di FGF23 dalla matrice ossea (feedback negativo)
Classificazione eziopatogenetica dell’osteoporosi
PRIMITIVA
- tipo 1: dovuta alla mancanza di estrogeni (menopausa) -> assottigliamento dell’osso trabecolare
- tipo 2: dovuta all’invecchiamento -> assottigliamento dell’osso corticale e trabecolare
SECONDARIA
- a patologia sistemica: Cushing o patologie tiroidee
- a farmaci: corticosteroidi o fenitoina
Quali sono i tumori che più spesso possono dare interessamento metastatico a livello dell’osso?
- mammella e prostata (70% dei casi danno metastasi ossee)
- polmone, tiroide, rene (40% dei casi danno metastasi ossee)
Quali sono i farmaci disponibili per il trattamento di patologie che portano ad aumentato riassorbimento osseo (es. osteoporosi)?
- vitamina D
- raloxifene
- denosumab
- bifosfonati
Meccanismo di azione della vitamina D nel trattamento dell’osteoporosi
Supplementazione dietetica (soppressione del PTH)
- migliora l’assorbimento intestinale di Ca
- sopprime il riassorbimento osseo
- migliora la densità ossea
Effetti avversi e motivi di fallimento della terapia con vitamina D nell’osteoporosi
Effetti avversi
- rischio di ipercalcemia -> necessario il monitoraggio
Motivi di fallimento terapeutico: mancato assorbimento del farmaco
- IBD o resezioni chirurgiche dell’intestino
- resine a scambio ionico (la adsorbono)
Meccanismo di azione del raloxifene
Modulatore selettivo del recettore dell’estradiolo
- agonista su osso e fegato: riduce il riassorbimento osseo e il colesterolo totale e LDL
- inattivo sull’utero
- antiestrogeno sulla mammella
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi del raloxifene
Indicazioni terapeutiche
- donne in post menopausa: evito la riduzione della densità ossea (minor rischio di fratture vertebrali da compressione)
Effetti avversi
- peggioramento dei sintomi vasomotori (vampate)
- incremento del rischio di trombosi venose profonde ed embolia polmonare (!! se anamnesi positiva per tromboembolie venose)
Meccanismo di azione ed effetti avversi del denosumab nel trattamento dell’osteoporosi
Meccanismo
- Lega con alta affinità RANKL, impedendogli di interagire con RANK
- > mancata attivazione degli osteoclasti
- > minore riassorbimento osseo
Effetti avversi
- aumento dell’incidenza dell’osteonecrosi della mandibola
- è un farmaco nuovo, si sa ancora poco
meccanismo di azione dei bifosfonati
1) mimano il pirofosfato (con un legame più stabile) e vengono adsorbiti sulla superficie di idrossiapatite idrata
2) vengono rilasciati nell’ambiente acido delle lacune di riassorbimento osseo
3) penetrano negli osteoclasti
BIFOSFONATI NON AZOTATI
- si ha la reazione inversa tra amminoacil-AMP e farmaco (mima il pirfosfato)
- si forma un analogo stabile dell’ATP che contiene il farmaco
- inibizione degli enzimi e apoptosi dell’osteoclasto
BIFOSFONATI AZOTATI
- inibiscono la farnesil pirofosfato sintetasi
- riduzione delle proteine prenilate e accumulo di intermedi non prenilati
- alterazione delle vie di signalling e apoptosi
Classificazione dei bifosfonati su base biochimica
Bifosfonati non azotati (prima generazione)
- etidronato
- clodronato
Bifosfonati azotati (seconda generazione)
- zoledronato (più potente in assoluto)
- aledronato
indicazioni terapeutiche dei bifosfonati
Patologie non neoplastiche
- osteoporosi post-menopausa
- osteoporosi da corticosteroidi
- malattia di Paget
Patologie neoplastiche
- ipercalcemia maligna
- mieloma multiplo
- metastasi ossee
Profilo di tollerabilità dei bifosfonati
- osteonecrosi della mandibola (sia e.v. che per os), con lesioni aperte della mucosa orale, esposizioni dell’osso e infezioni frequenti
- tossicità GI (per os): soprattutto eventi avversi all’esofago per danno chimico diretto da contatto con il farmaco
- tossicità renale (e.v.): dose dipendente, non compare se somministro 1 mg ogni 3 mesi
- sindrome simil-influenzale: febbre, affaticamento, brividi, dolori muscolari e articolari
Quali sono gli ambiti di impiego dei farmaci attivi sul sistema degli estrogeni?
- contraccezione e interruzione di gravidanza
- osteoporosi
- turbe mestruali (dismenorrea) e irsutismo
- carcinoma mammario
- ipogonadismo primario
Quali tipi di azione ripossono avere i farmaci estrogenici? quali sono le loro indicazioni terapeutiche?
estrogeno mimetici
- terapia sostitutiva post-menopausa
- osteoporosi
- contraccezione
- turbe mestruali
modulatori selettivi del recettore degli estrogeni
- osteoporosi
- carcinoma mammario
- ginecomastia e mastalgia in uomini che prendono antiandrogeni (c. prostatico)
antagonisti competitivi del recettore e inibitori non steroidi dell’aromatasi
- carcinoma mammario
regolatori dell’attività estrogeni tissutale
- osteoporosi
- altri sintomi da deficit di estrogeni post-menopausa
Indicazioni terapeutiche dei progestinici
- contraccezione
- interruzione di gravidanza
- disturbi del ciclo mestruale
- terapia ormonale sostitutiva post-menopausa
- endometriosi
- malattie dermatologiche androgeno-dipendenti (acne, alopecia androginica, irsutismo)
- carcinoma dell’endometrio
- carcinoma mammario
classificazione biochimica dei farmaci estrogeni a natura steroidea
estrogeni a struttura steroidea libera
estrogeni steroidei esterificati
- estradiolo benzoato
- estradiolo valerato
estrogeni steroidei coniugati con il solfato
estrogeni steroidei etinilati
- etinilestradiolo
Classificazione biochimica dei farmaci progestinici
Progesterone e suoi derivati
- ulipristal acetato
- clormadinone
- nomegestrolo
Derivati del nor-testosterone
- gonani (levonorgestrel, desogestrel, gestodene)
- estrani (dienogest)
Derivati dello spironolattone
- drosiprenone
Quali sono le possibili vie di somministrazione dei farmaci contraccettivi?
- via orale
- via transdermica (cerotto)
- via transvaginale (anello)
- via intrauterina (IUD)
- via iniettiva (formulazioni intramuscolari a rilascio prolungato)
- impianto sottocutaneo
Quali sono i meccanismi sfruttati dai contraccettivi ormonali?
- Blocco ovulatorio: estrogeni e progestinici (dipende dalla dose)
- modificazione della motilità tubarica: progestinici
- modificazioni endometriali: progestinici
- modificazioni del muco cervicale: progestinici
Sulla base di quali criteri si possono classificare le formulazioni contraccettive estro-progestiniche?
Dose di estrogeno
- media/alta (50 microg)
- bassa (30 microg)
- bassissima (20 microg)
- ultraridotta (15 microg)
Tipo di estrogeno (di solito è l’etinilestradiolo)
Tipo di progestinico (più variabile)
Schema di somministrazione
- monofasica 21 gg
- monofasica 24 gg
- bifasica
- trifasica
- polifasica
- continuativa
Quali sono le differenze tra le 4 generazioni di estroprogestinici orali?
Prima generazione
- estrogeno > 50 microg
- noretisterone come progestinico
Seconda generazione
- estrogeno < 50 microg
- levonorgestrel come progestinico
Terza generazione
- estrogeno < 50 microg
- gestodene o desogestrel come progestinico
Quarta generazione
- estrogeno < 50 microg
- drosiprenone, clormadinone, dienogest o nomegestrolo come progestinico
Quali fattori devono essere considerati nella scelta del farmaco per la contraccezione ormonale?
- anamnesi e inquadramento clinico
- esame fisico: controllo del peso, pressione arteriosa, visita enologica e ginecologica
- test di laboratorio: principalmente il profilo coagulativo
Effetti avversi degli estroprogestinici nella contraccezione ormonale
Effetti avversi lievi
- spotting
- nausea, vomito, senso di gonfiore
- mastalgia
- edema (ritenzione idrica)
- cefalea
- emorragia da sospensione
- irritabilità
Effetti avversi moderati
- continue perdite ematiche
- aumento ponderale
- cloasma
- acne
- irsutismo
- dilatazione ureterale e infezioni vaginali
Effetti avversi gravi
- tromboembolismo venoso
- IMA
- malattia cerebrovascolari
- disturbi GI
- depressione
- neoplasie (dati dubbi)
Quali neoplasie hanno un rischio aumentato e quali diminuito dall’assunzione di contraccettivi estroprogestinici?
Ridotto
- carcinoma endometriale
- carcinoma ovarico
- CRC
Aumentato
- carcinoma della cervice (forse papillomavius ha sballato i risultati)
- tumori del SNC
- carcinoma mammario (uso recente, soprattutto se estrogeni ad alte dosi)
Quali sono le principali interazioni farmacologiche degli estroprogestinici e che effetti producono?
- antiepilettici: induttori di metabolismo degli estroprogestinici (spotting + rischio gravidanza)
- antibiotici: riduzione del ricircolo enteroepatico per alterazioni del microbiota (rischio gravidanza)
- antiacidi: ridotto assorbimento (rischio gravidanza)
- tranquillanti e antidepressivi: alterazioni di metabolismo (spotting + aumento della tossicità della clorpromazina)
- warfarin: ridotta produzione dei fattori della coagulazione (estrogeno)
- antimicotici e iperico: alterato metabolismo (gravidanza e spotting)
Controindicazioni assolute alla contraccezione con estroprogestinici
- disturbi tromboembolici in atto o pregressi
- malattie coronariche o cerebrovascolari
- neoplasie ormono-dipendenti
- epatopatie
- cardiomiopatie
- ipertensione arteriosa grave
- diabete scompensato
- glaucoma
- ipercolesterolemia grave
- obesità e fumo (se >35 anni)
- amenorrea di origine sconosciuta
Controindicazioni relative alla contraccezione ormonale estroprogestinica
- diabete
- obesità
- ipertensione arteriosa lieve
- depressione
- fumo
- epilessia
- emicrania e cefalea
- cardiopatie reumatiche non complicate
Quali alternative di contraccezione ormonale agli estroprogestinici sono disponibili?
FARMACI A BASE DI PROGESTINICI
Progestinici di deposito
- impianto per uso sottocutaneo (etonogestrel)
- sistema a rilascio intrauterino (levonorgestrel a 13,5 o 52 mg)
- iniezione di progestinici a lunga durata d’azione (medrossiprogesterone acetato)
Minipillola (desogestrel 75 microg)
Effetti avversi dei progestinici di deposito
- spotting e sanguinamento (tendono a ridursi col tempo)
- amenorrea (frequente)
- riduzione reversibile della densità ossea
- dislipidemie
- aumento del rischio di aterosclerosi
Effetti avversi della minipillola come contraccettivo
- acne, cefalea, nausea
- dolorabilità mammaria
- aumento ponderale
- riduzione della libido
- depressione
- astenia
- spotting
- cisti ovariche
- diminuzione della densità ossea
- riduzione della tolleranza al glucosio (!!!! diabete)
controindicazioni all’utilizzo della minipillola
- gravidanza in atto
- carcinoma mammario
- uso concomitante di rifampicina o antiepilettici (induttori del metabolismo -> ridotta efficacia della minipillola)
Quali farmaci vengono utilizzati solitamente nelle formulazioni contraccettive intravaginali (anello)?
etinilestradiolo + etonogestrel
Controindicazioni all’utilizzo dell’anello come metodo contraccettivo ormonale
alterazioni di natura strutturale
- prolasso vaginale grave
incontinenza urinaria
infezioni in atto del tratto urinario
quali formulazione estroprogestinica si usa più spesso nella applicazione transdermica?
- etinilestradiolo
- norelgestromina o gestodene
quali sono i farmaci disponibili in Italia per la contraccezione d’emergenza?
- progestinici (levonorgestrel a dosaggio elevato, 1,5 mg): entro le 12 ore
- modulatori selettivi del recettore del progesterone (ulipristal acetato, 30 mg): entro 120 ore (5gg)
meccanismo di azione del levonorgestrel nella contraccezione d’emergenza
Se assunto prima del picco di LH riesce ad inibirne lo sviluppo
-> non si ha l’ovulazione
+ interferenza con la motilità tubarica, la ricettività endometriale e la funzionalità degli spermatozoi
(se il picco di LH è già avvenuto non è efficace)
meccanismo d’azione dell’ulipristal acetato nella contraccezione d’emergenza
Inibizione dell’ovulazione sia prima che dopo il picco dell’LH
- > azzera la probabilità di incontro tra l’ovulo e uno spermatozoo
+ alterazioni dell’endometrio
Effetti avversi del levonorgestrel a dosaggio utilizzato nella contraccezione d’emergenza
Molto comuni
- sintomi GI
- cefalea, capogiri
- dolorabilità mammaria
- ritardo delle mestruazioni, sanguinamento uterino
- astenia
Comuni
- diarrea
- vomito
- dismenorrea
Rari
- fenomeni tromboembolici (in presenza di altri fattori di rischio)
Effetti avversi dell’ulipristal acetato ai dosaggi utilizzati nella contraccezione d’emergenza
Molto comuni
- amenorrea
- ispessimento dell’endometrio
Comuni
- cefalea, vertigine
- dolore addominale, nausea
- acne
- vampata di calore
- dolorabilità mammaria
- astenia e aumento ponderale
Non comuni
- ansia, capogiro
- costipazione
- iperidrosi
- emorragia uterina
- edema
- astenia
Rari
- epistassi
- dispepsia
- rottura di cisti ovarica
controindicazioni principali all’uso del levonorgestrel e dell’ulipristal acetato nella contraccezione d’emergenza
Levonorgestrel
- fattori di rischio per il tromboembolismo
Ulipristal acetato
- ipersensibilità al farmaco
- asma grave non controllato (antagonista debole del recettore dei glucorticoidi)
- insufficienza epatica
quando è possibile in Italia avere un’interruzione di gravidanza?
- entro 90 giorni di gestazione: motivi di salute fisica o psichica, motivi sociali, economici o familiari
- tra il quarto e il quinto mese: se c’è un grave pericolo per la vita della donna e se ci sono accertati processi patologici del nascituro che mettono in pericolo la salute psicofisica della donna
Quali farmaci si usano in Italia per l’interruzione di gravidanza? fino a quando sono utilizzabili?
- mifepristone
- misoprostolo
fino al 49esimo giorno di amenorrea
meccanismo di azione del mifepristone nell’interruzione farmacologica di gravidanza
Antagonista del recettore del progesterone
- > diminuzione dei livelli di beta-hCG
- > luteolisi, necrosi della decidua e distacco deciduo-coriale
- > aumento della contrattilità del muscolo liscio e della sintesi di prostaglandine
- > dilatazione e rammollimento della cervice uterina
-> interruzione della gravidanza
Qual è il razionale della somministrazione di misoprostolo 36-48 ore dopo l’interruzione di gravidanza con mifepristone?
- favorisce l’espulsione del prodotto del concepimento
effetti avversi del mifepristone
Molto comuni
- nausea, vomito, diarrea
- contrazione e crampi uterini
Comuni
- infezioni post-aborto (terapia antibiotica profilattica)
- crampi e gravi sanguinamenti
Rari
- cefalea e febbre
- orticaria
- rottura dell’utero
- sintomi vagali
Molto rari
- shock settico (clostridium sordellii) e shock tossico potenzialmente fatali
- insufficienza surrenalica
Indicazioni terapeutiche del misoprostolo
- induzione del parto (gel, uso topico)
- induzione dell’aborto (associato al mifepristone)
- trattamento e prevenzione dell’ulcera peptica (ormai superato dal H2 antagonisti e IPP)
- glaucoma
- disfunzione erettile (superato dagli inibitori delle PDE5)
- vasdilatazione nella sindrome di Raynaud e nell’ischemia degli arti
- ipertensione polmonare
Effetti uterini del misoprostolo
- contrazione delle fibre muscolari liscie del miometrio
- rilasciamento del collo uterino
-> induzione del parto o dell’espulsione dei residui intrauterini nel caso dell’interruzione di gravidanza
effetti avversi e controindicazioni alla somministrazione di misoprostolo
Effetti avversi
- disturbi GI (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale)
- emorragia vaginale
- teratogenesi (sindrome di Moebius e sindrome della banda amniotica)
Controindicazioni
- sospetto di gravidanza ectopica
- epoca di gravidanza superiore ai 49 gg
Quali farmaci sono utilizzati nella terapia ormonale del carcinoma mammario?
Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi (desueti)
- antagonisti del GnRH
- agonisti del GnRH (sfrutto il meccanismo a feedback negativo)
- attivatori del feedback negativo
Inibitori della biosintesi degli estrogeni
- bloccanti della 17alfa-idrossilasi: ketoconazolo, Danazolo
- bloccanti dell’aromatasi: anastrozolo, letrozolo
Modulatori/bloccanti del recettore degli estrogeni
- modulatori selettivi: tamoxifene, raloxifene
- antagonisti puri
quali sono gli impieghi terapeutico dei farmaci agonisti degli androgeni e degli antiandrogeni?
Androgeni
- ipogonadismo maschile
- soggetti con riduzione eccessiva dei livelli di testosterone
- stati di deperimento della massa muscolare (pz HIV+)
Antiandrogeni
- carcinoma prostatico metastatico (flutamide, bicalutamide, ciproterone acetato)
- ipertrofia prostatica benigna (finasteride, dutasteride)
- alopecia androginica maschile (finasteride)
- trattamento delle deviazioni sessuali maschili (castrazione chimica)
Classificazione biochimica dei farmaci attivi sul sistema del testosterone
Androgeni
- testosterone
- esteri del testosterone (undecanonato, propionato, isocapato)
- androgeni alchilici (metiltestosterone, oxandrolone, stanozololo)
Antiandrogeni
- antagonisti recettoriali (flutamide e bicalutamide)
- inibitori della 5alfa-reduttasi (finasteride, dutasteride, ciproterone acetato)
Effetti avversi degli antiandrogeni
riduzione dell’attività degli androgeni
- > calo dell’attività sessuale
- > impotenza
Meccanismo di azione degli inibitori della PDE5
Inibiscono il catabolismo del cGMP
- > maggiore azione della NOS e produzione di NO
- > vasodilatazione con erezione
principali farmaci inibitori delle PDE 5
- sildenafil
- vardenafil
- tadalafil
effetti avversi e controindicazioni degli inibitori delle PDE5
Effetti avversi
- disturbi visivi
- effetti vasomotori: cefalea e vampate
- dispepsia
- vertigini
Controindicazioni
- assunzione concomitante dei nitrovasodilatatori
- > stati ipotensivi pericolosi
Classificazione dell’iperuricemia
IPERURICEMIA PRIMARIA
- ipoescrezione: alterazioni genetiche dei trasportatori degli urati
- iperproduzione: disturbi metabolici, idiomatica
IPERURICEMIA SECONDARIA
- ipoescrezione: alterazioni della funzionalità renale (patologie renali o farmaci nefrotossici)
- iperproduzione: eccesso di purine nella dieta, sindrome da lisi tumorale
Sintomatologia della gotta
- fase di deposizione asintomatica dei cristalli di purato
- fase acuta clinica (risposta infiammatoria e dolore invalidante)
- possibilità di cronicizzazione e aumento degli attacchi e delle conseguenze a lungo termine
Conseguenze a lungo termine della gotta non controllata
- distruzione delle articolazioni colpite
- formazione di depositi sottocutanei di urato (tofi)
- formazione di calcoli renali di urato
- nefropatie con possibile evoluzione a insufficienza renale
Quali sono gli obiettivi del trattamento dell’iperuricemia?
1) riduzione dei sintomi dell’attacco acuto: FANS (non aspirina!!), glucorticoidi, colchicina
2) riduzione e mantenimento dei livelli di uricemia: farmaci ipouricemizzanti + FANS o colchicina per profilassi dell’attacco acuto
3) riduzione del rischio di attacchi ricorrenti: farmaci ipouricemizzanti + prosecuzione della profilassi e monitoraggio i livelli di uricemia
quali farmaci sono utilizzati nel trattamento della gotta e con quali obiettivi?
- sollievo dall’infiammazione e dal dolore nell’attacco acuto: FANS, glucorticoidi, colchicina
- prevenzione della risposta infiammatoria ai cristalli: FANS e colchicina
- inibizione della formazione di urato: allopurinol e febuxostat
- aumento dell’escrezione renale di urato (probnecid e lesinurad
- uricasi: pegloticasi, rasburicasi
razionale dell’utilizzo dei FANS nella terapia della gotta. Quali si usano preferibilmente
- riducono infiammazione e dolore -> utili nell’attacco acuto
- indometacina, diclofene, naprossene, etoricoxib (non aspirina: compete con l’usato per il trasportatore renale)
Razionale dell’uso dei glucorticoidi nel trattamento della gotta. Quali molecole sono usate solitamente?
- antinfiammatori, con possibilità di somministrazione intrarticolare -> utili nella gestione della fase acuta
- prednisone
- metilprednisone
- triamcinolone
razionale dell’uso della colchicina nel trattamento della gotta. Perché non viene più usata?
- effetto citotossico dei neutrofili
- > inibire la liberazione di fattori pro-infiammatori stimolata dai cristalli da parte dei neutrofili
- profilo di tollerabilità basso
Profilo di tollerabilità della colchicina
- effetti avversi GI: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, emorragie digestive
- Effetti avversi sulla proliferazione cellulare: mielosoppressione, leucopenia, granulocitopenia, trombopenia, anemia aplastica,
- rabdomiolisi
- necessità di aggiustamento della dose in pz con insufficienza renale o epatica
- interagisce con claritromicina, ritonavir, ciclosporina
schema di trattamento della gotta con la colchicina
- 1,2 mg ai primi segni di riacutizzazione
- 0,6 mg un’ora dopo
- efficacia massima se il trattamento viene iniziato entro 24 ore dall’esordio
Classificazione dei farmaci che riducono i livelli plasmatici di urato
Inibitori della xantina ossidasi
- allopurinolo
- febuxostat
Uricosurici
- probenecid
- lesinerai
Uricasi ricombinante
- pegloticasi
- resburicasi
Meccanismo d’azione e indicazioni terapeutiche dell’allopurinolo
Meccanismo d’azione
- analogo della xantina e dell’acido urico
- > inibizione competitiva della xantina ossidasi
- > dalla sua ossidazione si ottiene l’ossipurinolo che mantienene le proprietà farmacologiche
Indicazioni terapeutiche
- gotta cronica
- sindrome da lisi tumorale
- controindicato nelle fasi acute gottose
Meccanismo d’azione e indicazioni terapeutiche del febuxostat
Meccanismo d’azione
- inibitore non purinico della xantina ossidasi
- > inibita sia la forma ossidata che la forma ridotta (=/= dall’allopurinolo)
Indicazioni terapeutiche
- gotta cronica
- sindrome da lisi tumorale
Effetti avversi degli inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo e febuxostat)
- alterazione della funzionalità epatica
- nausea
- artralgia
- rash cutaneo
- sindrome da ipersensibilità AHs: rasa cutaneo, febbre, disfunzione renale, epatite, eosinofilia e leucocitosi (letale nel 20% dei casi)
Interazioni farmacologiche degli inibitori della xantina ossidasi
- tiopurine: sono inattivate dalla xantina ossidasi -> maggiore attivazione e rischio di effetti avversi
- salicilati e uricosurici: aumento dell’escrezione di ossipurinolo
- warfarin: aumento effetto anticoagulante
- teofilina: inibizione del metabolismo con aumento della tossicità
- tiazidici: riduzione della funzionalità renale
- idrossido di alluminio: ridotto assorbimento
Meccanismo d’azione e indicazioni terapeutiche del Probenecid
Meccanismo d’azione
- inibitore di URAT4 e altri OAT
- > inibisce il riassorbimento di urato
- > maggiore escrezione con le urine e riduzione dell’uricemia
Indicazioni terapeutiche
- prevenzione dell’attacco acuto (in associazione a FANS o colchicina)
Meccanismo di azione del Lesinurad
- inibizione del URAT1 e OAT4
- > inibito il riassorbimento di urato
- > maggiore eliminazione con l’urina e riduzione dell’uricemia
Effetti avversi dei farmaci uricosurici
- sintomi simil-influenzali
- GERD
- cefalea
- aumento del rischio di IRA se usati in monoterapia
- aumento del rischio di nefrolitiasi se usati in monoterapia
Indicazioni terapeutiche e meccanismo d’azione delle urinassi ricombinanti
Indicazioni terapeutiche
- Pegloticasi: trattamento delle forme croniche, gravi e resistenti di gotta
- rasburicasi: prevenzione e trattamento della sindrome da lisi tumorale
NON trattamento conico: forma subito Ab
Meccanismo d’azione
- uricasi ricombinante
- > trasformazione dell’acido urico in allantoina
- > più solubile e facilmente escreta con le urine
Effetti avversi delle uricasi ricombinanti
formazione di Ab anti farmaco (90% dei casi) reazioni da infusione - fastidio al torace e dispnea - arrossamento ed eritemi - nausea e vomito - variazioni della pressione arteriosa - spasmi e rigidità muscolare - sudorazione - emolisi se c'è deficit di G6PDH
