Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare Flashcards
Quali sono le classi di farmaci utilizzati per contrastare i diversi meccanismi dello scompenso cardiaco?
- insufficienza contrattile -> digitalizzi e farmaci isotropi non digitalizzi
- attività adrenergica -> betabloccanti
- sistema RAAS -> ACE-inibitori e sartani
- vasodilatazione della muscolatura liscia delle arteriose -> nitrati
- effetti renali -> diuretici (fluorosemide il più potente)
Quali sono i meccanismi molecolari che portano alla alterazione della geometria cardiaca nei pazienti con scompenso cardiaco?
- perdita di miotici e accumulo di collagene e matrice interstiziale (è un’ipertrofia che non aumenta la forza contrattile)
- alterazioni del rapporto eccitazione-contrazione
- espressione di forme alterate di proteine contrattili
- alterazione della produzione energetica del miocardio
- riduzione dell’espressione dei recettori beta-adrenergici nel miocardio (effetto del prolungato trattamento con betabloccanti)
Quali malattie contribuiscono comunemente allo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia?
- cardiomiopatia
- ischemia miocardica o infarto
- ipertensione
- insufficienza valvolare
- malattia cardiaca congenita
- malattia di arteria coronarica
Sintomatologia dello scompenso cardiaco congestizio
ACUTA
- tachicardia
- affanno
- edema periferico o polmonare
- tolleranza ridotta all’esercizio fisico
CRONICO
- aritmie
- ipertensione
- cardiomegalia
- edema
Struttura chimica dei farmaci digitalici e esempi dei principali
Struttura: nucleo steroideo con vari residui glicosidici
eterosidi della digitalis purpurea, rimuovendo una molecola di glucosio -> digitossina e gitossina
eterosidi della digitalis lanata, deacetilando e rimuovendo una molecola di glucosio -> digitossina, gitossina
effetti dei farmaci digitalici
- aumento della forza di contrazione (inotropo +)
- rallentamento del rimo cardiaco (cronotropo -) -> bradicardizzanti
- riduzione della velocità di conduzione attraverso il nodo AV (dromotropo -)
Fattori che possono alterare la sensibilità del pz ai digitalici
- anomalie dei livelli sferici di elettroliti
- squilibri acido-base
- anomalie della tiroide
- patologie renali
- tono del SNA
- patologie respiratorie
- altri farmaci
- gravità della cardiopatia stessa
meccanismo d’azione dei digitalici
si legano alla Na/K ATPasi
- > viene meno il gradiente del Na
- > lo scambiatore che estrude il Ca sfruttando il gradiente non funziona
- > il Ca rimane accumulato nel miocardiocita
- > aumento della forza di contrazione (proporzionale alla concentrazione di Ca solo nel muscolo cardiaco)
Quali modificazioni ECGrafiche mi aspetto in un pz trattato con digitalici
- allungamento del tratto PR (effetto dromotropo negativo) -> può sembrare un blocco AV
- anomalie del tratto ST, ovvero della bipolarizzazione -> può sembrare un’ischemia o un infarto STEMI
Principali interazioni dei digitalici
Farmacocinetiche
- farmaci che inibiscono l’assorbimento (antibatterici come neomicina, antiacidi, crusca, tiroxina e albutamolo)
- farmaci che riducono la clearance (antiaritmici, omeprazolo, tetracicline, calcioantagonisti e immunosoppressori)
Farmacodinamiche
- antiaritmici -> ulteriore effetto dromotropo negativo
- diuretici kaliuretici (fluorosemide) -> riducono il k -> inibizione della Na/K ATPasi con aritmie
- betabloccanti -> riducono la contrattilità cardiaca (effetto contrario a quello che cerco)
Trattamento dell’intossicazione da digitalici
- chetanti del calcio
- frammenti anticorpali poligonale antidigitale (Fab antidigitale)
farmaci ad azione inotropa positiva oltre ai digitalici?
- farmaci che agiscono sui recettori beta1 adrenergici -> adrenalina
- farmaci che agiscono sui recettori dopaminergici -> dopamina, dobutamina
- inibitori delle fosfodiesterasi di tipo III -> arminone, milrinone, enoximone
- Levosimendan: aumenta l’affinità delle miofibrille per il Ca e fornisce stimoli subletali (precondizionamento ischemico) agendo su canali al K ATP dipendenti a livello mitocondriale con modesto effetto disaccoppiante
quali catecolamine si somministrano in caso di scompenso cardiaco in fase acuta? su quali recettori agiscono?
- dopamina (EV): a basse dosi agisce vasodilatando a livello renale (no ipoperfusione), ad alte dosi agisce sui beta1 (inotropo+) e alfa1 (vasocostrizione periferica)
- adrenalina: recettori beta1 (inotropo+), beta2 (vasodilatazione), alfa1 (vasocostrizione) -> effetto cronotropo e inotropo +
- dobutamina (EV): prevalentemente beta1 (inotropo+), beta2 (vasodilatazione)
- isoproterenolo: agonista puro beta1 (inotropo+) e beta2 (vasodilatazione)
Protocolli terapeutici dello scompenso cardiaco congestizio di diversa gravità
ALTERAZIONE FUNZIONE VENTRICOLARE BLANDA
- beta bloccanti
- ace inibitori
- diuretici
- nitrovasodilatatori
ALTERAZIONE FUNZIONE VENTRICOLARE MODERATA
- digossina
- ace inibitori
- diuretici
ALTERAZIONE FUNZIONE VENTRICOLARE GRAVE
- digossina
- ace inibitori
- diuretici
- nitrovasodilatatori
quali sono i siti fisiologici di regolazione della pressione arteriosa?
- Cuore (gittata)
- arterie (vasodilatazione/vasocostrizione)
- vene (posso variare la capacità per ridistribuire il sangue e ridurre il ritorno venoso al cuore)
- rene (regola la volemia + produzione di renina)
A quali livelli si può intervenire farmacologicamente per modificare la pressione arteriosa?
RIDUZIONE DELLA GITTATA CARDIACA
- riduco la contrattilità
- riduco la pressione di riempimento ventricolare
RIDUZIONE DELLE RESISTENZE VASCOLARI
- blocco diretto di vasocostrittori (es. Ca antagonisti)
- blocco indiretto di vasocostrittori (es. ACEinibitori e sartani)
Classificazione dei farmaci antipertensivi
- diuretici
- inibitori del sistema nervoso simpatico (beta bloccanti beta1, alfa bloccanti alfa1)
- farmaci attivi sui canali del Ca voltaggio dipendenti
- vasodilatatori diretti (in emergenza)
- farmaci attivi sul sistema RAA
Su che recettori agisce l’angiotensina II?
- AT1 (vasi): aumento del Ca intracellulare -> contrazione
- AT2: funzione non chiara
- alfa 2 presinaptici (simpatico): maggiore rilascio di NA
Meccanismi di azione dell’angiotensina II
Effetto potente di vasocostrizione
- diretto attraverso il Ca
- aumento della NA con effetto di vasocostrizione sui recettori alfa1
- stimolazione della crescita sui miotici della parete vasale -> effetto a lungo termine
Stimolazione della secrezione di aldosterone
Azione a feedback
- diretto sulla secrezione di renina
- indiretto perché aumentando il Na aumenta anche la volemia
Quali sono le azioni rapide e lente del sistema RAA a livello cardiovascolare?
RAPIDE
- pressione: vasocostrizione
- cuore: effetto inotropo e cronotropo + (stimolazione della secrezione simpatica di NA)
LENTE
- pressione: riassorbimento di Na e acqua -> aumento della volemia
- cuore: rimodernamento con aumento di volume dei miotici e deposizione di collagene e matrice interstiziale
Classi di farmaci antipertensivi attivi sul sistema RAA
- Inibitori diretti della renina (non si usano)
- ACE inibitori
- Antagonisti di AT1: sartani
Meccanismo di azione degli ACE inibitori: perché sono più potenti dei sartani?
- inibizione della conversione dell’angiotensina I in angiotensina II
- azione sulla via della bradichinina (inibita dall’ACE)
I sartani agiscono solo sull’azione dell’angiotensina
Classificazione biochimica degli ace-inibitori
Sulfidrilici
- captopril
- zofenopril
Dicarbossilici: tutti profarmaci
Fosforici
- fosinopril
Azioni degli ACE-inibitori
- abbassamento delle resistenze periferiche
- aumento del flusso ematico renale
- riduzione della pressione di filtrazione renale (!!! pz in insufficienza o che fanno uso concomitante di FANS)
- scarsi effetti sul cuore o sul riflesso barocettivo
- moderata interferenza con la secrezione di aldosterone
Effetti degli ACEinibitori sui soggetti normotesi
Soggetti normotesi sodio depleti -> azione ipotensiva rapida (!!!)
soggetti normotesi sodio repeti -> azione ipotensiva lenta
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi degli ACE inibitori
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione arteriosa
- insufficienza cardiaca congestizia
- nefropatia diabetica (riduzione della pressione capillare glomerulare, inibizione della crescita delle cellule del messaggio e della deposizione di matrice estracellulare -> protettiva)
Effetti avversi
- crisi ipotensiva (se reninemia alta e soggetto sodio-depleto)
- tosse secca, stizzosa, continua
- iperpotassemia (la ritenzione di Na dell’aldosterone è kaliuretica) se c’è insufficienza renale o uso di FANS, diuretici risparmiatori di potassio o sali di potassio
- insufficienza renale acuta (per stenosi dell’arteria renale bilaterale, insufficienza cardiaca o disidratazione)
- fetopatie
- edema angioneurotico
- neutropenia (rara)
Principali sartani in ordine decrescente di potenza. A che livello agiscono?
- candesartan
- irbesartan
- telmisartan
- valsartan
- losartan
Antagonisti insormontabili del recettore AT1
Effetti avversi principali dei sartani
NON HANNO GROSSI EFFETTI AVVERSI
- tosse stizzosa (incidenza minore degli ace inibitori)
- fetopatie (“”””)
- disidratazione da squilibri elettrolitici -> cefalea, fatica, iperpotassemia
Classificazione dei farmaci diuretici
- Tiazidici (deplezione di potassio)
- diuretici dell’ansa: furosemide (deplezione di potassio)
- risparmiatori di potassio non aldosteronici)
- antagonisti dell’aldosterone (risparmiatori di potassio)
- osmotici (usati di rado, per l’edema cerebrale)
- inibitori dell’anidrasi carbonica (usati per il glaucoma)
Meccanismo d’azione dei diuretici tiazidici
Inibizione del cotrasportatore Na/Cl (NCC1)
-> minore riassorbimento di Na, Cl, K con maggiore riassorbimento di Ca
-> aumento diuresi con deplezione di potassio
(possono avere effetto vasodilatatori diretto, probabilmente per movimento del Ca)
Nomi dei principali tiazidici
- idroclorotiazide
- indapamide
- clortalidone
Effetti avversi dei diuretici tiazidici
- ipokaliemia -> alcalosi metabolica ipokaliemica
- iperglicemia (struttura simile alle sulfaniluree -> !!! pz diabetico)
- ipercalcemia
- iperuricemia
- iperlipidemia
- iponatriemia (aumento compensatorio dell’ADH)
- debolezza muscolare, parestesie
(+ reazioni allergiche)
Meccanismo d’azione dei diuretici dell’ansa di Henle
inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl nella porzione ascendente dell’ansa
-> ridotto riassorbimento di Na, Cl, K, Mg
-> aumento della diuresi (25% in più) con d’elezione di potassio
(+ azione di sintesi delle prostaglandine e vasodilatazione diretta)
Principali diuretici dell’ansa ed indicazioni terapeutiche
Diuretici dell’ansa
- furosemide
- torsemide
- bumetanide
Indicazioni terapeutiche
- emergenza da accumulo di liquidi con edema polmonare o cerebrale
Effetti avversi dei diuretici dell’ansa
- Alcalosi metabolica ipokalemica
- ipokaliemia
- ototossicità (reversibile)
- iperuricemia
- ipomagnesemia con disidratazione
(+ reazioni allergiche)
Classi di farmaci diuretici risparmiatori di potassio con esempi
MINERALCORTICOIDI (o anti-aldosteronici)
- spironolattone
- Canreonato di potassio
- canrenone
NON MINERAL CORTICOIDI
- amiloride
- triamterene
Meccanismo d’azione dei farmaci diuretici risparmiatori di potassio non mineralcorticoidi (amiloride)
Inibizione dei canali del Na a livello delle cellule principali del tubulo distale
- > il Na non viene riassorbito
- > non c’è il gradiente negativo nella preurina
- > manca la forza che determinava l’escrezione di K
- > diuresi con mancata escrezione di K
Effetti avversi dei diuretici risparmiatori di potassio
- iperkaliemia
- acidosi metabolica iperkaliemica
- IRA (rara)
- nefrolitiasi e ginecomastia (spironolattone)
- IPB nell’uomo
Esempi di farmaci diuretici osmotici e meccanismo d’azione
- glicerolo, mannitolo
Iniezione EV e filtrazione a livello del glomerulo (senza riassorbimento)
- > aumento della pressione oncotica nella preurina
- > richiamo di acqua e minor riassorbimento tubolare di Na
- > diuretici e natriuretici
Effetti avversi dei farmaci diuretici osmotici
- squilibri elettrolitici e disidratazione
- espansione del compartimento fluido extracellulare
- insufficienza cardiaca
- edema polmonare
- cefalea, nausea, vomito
- iponatriemia, iperpotassemia secondaria a IRC o diabete
Principali farmaci bloccanti dei recettori alfa adrenergici. A quale livello agiscono?
Farmaci alfa bloccanti
- doxazosina
- terazosina
- temsulosina
Azioni
- vasocdilatazione delle arteriole dei visceri addominali, della cute e delle mucose
- miosi
- vasodilatazione delle vene di capacitanza
- Azione pro-minzionale
- sonnolenza (i recettori alfa1 mediano la veglia)
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi degli alfa1 bloccanti
Indicazioni terapeutiche
- ipertensione (non di prima linea e non in monoterapia)
- insufficienza cardiaca congestizia (come corollario dei farmaci digitalici)
- IPB per favorire la minzione ed evitare ritenzione urinaria
Effetti avversi
- ipotensione e sincope (soprattutto all’inizio della terapia)
- sonnolenza
- tachicardia (riflesso barocettivo alla caduta pressoria)
- Nausea
Effetti dell’adrenalina e della noradrenalina sulla frequenza cardiaca, sulla pressione e sulle resistenze periferiche nel pz sano
Adrenalina
- diminuzione delle resistenze periferiche: si lega ad alfa1 e beta2 (che è dominante)
- riflesso barocettivo -> tachicardia
- aumento della pressione sistolica (inotropo + sui beta1), diminuzione della diastolica (vasodilatazione, sui beta2)
Noradrenalina (NON si lega ai beta2)
- aumento delle resistenze periferiche (alfa1, vasocostrizione)
- riflesso barocettivo -> bradicardia
- aumento della pressione sistolica (inotropo+, sui beta1), aumento della pressione diastolica (vasocostrizione, alfa1)
Effetti della stimolazione dei recettori adrenergici beta1
- CUORE: inotropo, cronotropo (miocardio da lavoro), batmotropo e dromotropo (miocardio di conduzione) positivo
- occhio: stimolazione della secrezione di umore acqueo
- rene (macula): stimolazione della secrezione di renina
- utero (prevalenti solo in gravidanza): rilasciamento della muscolatura uterina
- albero tracheo-bronchiale: broncodilatazione
- effetti metabolici contro insulari
Classificazione ed esempi dei farmaci beta bloccanti
Bloccanti beta1/beta2
- propanololo
- nadololo
- pindololo
Bloccanti selettivi beta1
- metoprololo
- pisoprololo
- atenololo
Bloccanti beta1 + alfa 1
- labetalolo
- carvediolo
Bloccanti beta1 + induttori NOS
- nebivololo
Indicazioni terapeutiche dei beta bloccanti
- Scompenso cardiaco congestizio
- Ischemia coronatica
- malattia arteriosa coronarica
- ipertensione (anche da feocromocitoma)
- aritmie
- ansia (bloccano i beta1 centrali)
- glaucoma (topico)
- profilassi dell’emicrania
- ipertiroidismo
Effetti avversi dei beta-bloccanti
- Bradicardia e astenia (fasi iniziali)
- scompenso cardiaco
- riduzione della perfusione arteriosa
- ipertensione da rimbalzo
- broncocostrizione (!!! asmatici o BPCO)
- ipoglicemia (!!! diabetici, bisogna ritarare la dose di insulina)
- depressione, incubi
- aumento delle LDL
Quali sono gli effetti di una somministrazione contemporanea di beta bloccanti e verapamile (Ca antagonista)?
- ipotensione grave
- bradicardia
- insufficienza cardiaca
- anomalie della conduzione
-> NON SI DANNO INSIEME !!!
azioni farmacologiche dei calcio antagonisti
- riduzione della frequenza cardiaca (azione sul nodo seno-striale)
- riduzione della conduzione cardiaca (azione sul nodo AV)
- riduzione della forza di contrazione cardiaca (azione sui cardiomiociti aspecifici)
- riduzione delle resistenze periferiche (azione sulla muscolatura liscia delle arteriole)
Classi di farmaci calcio antagonisti
- Fenilalchilammine -> verapamile
- Benzotiazepine -> diltiazem
- Diidropiridine -> nifepidina e amlodipina
Su quali cellule e con quali effetti agiscono le diverse classi di calcio antagonisti?
Verapamile -> efficace sul miocardio specifico
- effetto dromotropo negativo
- effetto cronotropo negativo
Diltiazem -> azione su muscolatura liscia delle arteriole e miocardiociti specifici (minore potenza) e aspecifici
- dromotropo negativo
- cronotropo negativo
- inotropo negativo
- vasodilatazione
Diidropiridine -> efficaci sul miocardio specifico e sulle arteriole
- inotropo negativo
- vasodilatazione
(!!! effetto paradosso: cronotropo positivo per riflesso barocettivo)
Come agiscono il verapamile e il diltiazem sui canali del Ca?
- legano la porzione alfa1
- si legano vicino al lato citoplasmatico del canale
- il blocco del canale è uso-dipendente -> miocardio specifico maggiormente sensibile
Come agiscono le diidropiridine sui canali del Ca?
- legame alla subunità alfa1
- si legano nella porzione extracellulare del canale
- blocco voltaggio-dipendente -> maggiormente efficace sui miocardiociti e sulla muscolatura liscia delle arteriole
Perché i calcio antagonisti sonni grado di non interferire con le correnti al Ca di altre cellule (oltre a miocardiociti e cellule della muscolatura liscia arteriolare)?
- nella muscolatura striata se blocco l’ingresso del calcio la contrazione avviene comunque (è un interazione sterica)
- nel sistema nervoso avviene il Ca-dependent Ca release, ma i canali del calcio sono di tipo N o P (nei miocardiociti e nelle arteriole sono di tipo L)
Indicazioni terapeutiche dei diversi calcio antagonisti
- Malattia coronarica ischemica (solo diidropiridine e diltiazem)
- ipertensione arteriosa (diidropiridine per la vasodilatazione, verapamile per ridurre la gittata cardiaca, diltiazem fa entrambe le cose)
- Aritmie sopraventricolari (verapamile): flutter atriale, fibrillazione atriale, tachicardia parossistica sopraventricolare
effetti avversi principali dei calcio antagonisti
- ipotensione (dosaggio errato di diidropiridine)
- bradicardia e arresto cardiaco, blocco AV (verapamile e diltiazem, impossibile con nifepidina)
- cefalea per vasodilatazione (nifepidina)
- edema declive permanente (diidropiridine, per aumento della pressione idrostatica capillare -> aumento della filtrazione)
- stipsi e aggravamento del reflusso GE (diidropiridine)
Perché non posso vasodilatatore le coronarie per ottenere un miglioramento della sindrome anginosa cardiaca?
Perché le coronarie con placche arteriosclerotiche non hanno più un endotelio in grado di produrre NO e quindi dilaterei solo i vasi sani, che avranno una maggiore portata di sangue a scapito di quelli malati, con peggioramento dell’ischemia nei territori irrorati da questi ultimi
-> SINDROME DI FURTO DI SANGUE
Quali farmaci si possono usare nella terapia della sindrome anginosa cardiaca?
- Nitrovasodilatatori: prima linea
- beta-bloccanti: riducono inotropismo e cronotropismo
- calcio-antagonisti: riducono il cronotropismo e le resistenze periferiche
Principali farmaci nitrovasodilatatori
- Nitroglicerina
- isosorbide dinitrato
- isosorbide mononitrate
- sodio nirtoprussiato
Qual è la via di somministrazione preferibile per i nitrovasodilatatori?
- NON via orale (possibile solo per il mononitrarto) -> buon assorbimento ma metabolismo di primo passaggi che può arrivare al 100% per il dinitrato e la nitroglicerina
- via transdermica
- via sublinguale: ideale se mi serve un’azione immediata
Quali effetti avversi si possono verificare se si somministrano dosi eccessive di nitrovasodilatatori?
- se si dilata solo il circolo venoso -> vampate di calore
- se si dilatano anche le arterie -> ipotensione ortostatica, cefalea pulsante, tahicardia fino alla sindrome da furto coronarico
- CEFALEA: si manifesta quasi sempre e rapidamente
- effetti cronici: tachifilassi e tolleranza
Come agiscono i farmaci nitrovasodilatatori?
Vasodilatazione a livello venoso
- > diminuisce il ritorno venoso e dunque il precarico
- > minore tensione di parete
- > minore schiacciamento dei vasi intracardiaci
EFFETTI
1) riduzione del lavoro cardiaco e della richiesta di O2
2) migliore perfusione
Classificazione delle aritmie da un punto di vista clinico
Aritmie ipercinetiche -> tachiaritmie
- aumento della frequenza di scarica del NSA
- foci ectopici
- fenomeni di rientro
Aritmie ipocinetiche -> bradiaritmie
- diminuzione della frequenza di scarica del NSA
- foci ectopici
- alterazioni della conduzione AV -> blocco AV, blocco di branca
Quando si imposta una terapia farmacologica per un’aritmia?
- quando oltre al tracciato ECG alterato si hanno sintomi clinici
- se l’aritmia non è pericolosa ma è un fattore di rischio per l’insorgenza di aritmie più gravi o complicanze extracardiache gravi
- se non è pericolosa, ma altera la qualità di vita del pz
caratteristiche che accomunano tutti i farmaci antiaritmici
- Area di impiego
- utilizzazione empirica (non ci sono linee guida precise)
- efficacia scarsamente prevedibile
- basso indice terapeutico
- elevato rischio di effetti pro-aritmici
- elevato rischio di interazioni farmacologiche
Attraverso quali meccanismi d’azione possono agire i farmaci antiaritmici?
- modulazione della velocità e della intensità della depolarizzazione: blocco dei canali Na (fase 0)
- modulazione delle azioni stimolanti del SNA sul cuore: blocco recettori beta adrenergici
- prolungamento del periodo di bipolarizzazione e refrattarietà: blocco dei canali del potassio (refrattarietà relativa) o rallentamento della riapertura dei canali Na (refrattarietà assoluta)
- modulazione dell’automatismo (focus ectopico): blocco dei canali Ca
Classificazione di Vaughan e Williams per i farmaci antiaritmici, con esempi
classe 1: bloccanti dei canali del Na
- Ia: chinina, procainamide
- Ib: lidocaina
- Ic: flecainide
classe 2: beta-bloccanti
- propanololo
- metoprololo
- atenololo
classe3: bloccanti del canale del K
- sotalolo
- amiodarone
classe 4: calcio-antagonisti
- verapamile
- diltiazem
Effetti del blocco dei canali del Na voltaggio dipendenti sul PdA dei miocardiociti
- si riduce la pendenza della fase di salita
- può modificarsi l’ampiezza del PdA
- NON aumenta la durata
Effetti del blocco dei canali del K voltaggio dipendenti sul PdA dei miocardiociti
aumento della durata del PdA perché l’onda di ripolarizzazione rallenta
Meccanismo di azione ed effetti avversi della procainamide come antiaritmico
Meccanismo d’azione: blocco dei canali Na aperti (+ blocco dei canali K e Ca)
- rallentamento della salita del PDA
- aumento della durata del PDA
- azione deprimente diretta su NSA e AV
- inibizione dell’automatismo
- rallentamento della conduzione (per aumento della durata del PDA)
Effetti avversi
- insufficienza cardiaca (blocco eccessivo di canali Na e K)
- QT lungo con rischio di torsione di punta
- tachicardia ventricolare
- potenziamento degli effetti antiaritmici della digitale
- effetti anticolinergici
- ipotensione
- sindrome lupoide
Meccanismo di azione ed effetti avversi della lidocaina come antiaritmico
Meccanismo d’azione: blocco dei canali del Na (sia aperti che inattivati)
- diminuita pendenza della fase di ascesa del PDA
- riduzione dell’automatismo
- durata del PDA invariata
- scarso effetto sulla conduzione
Effetti avversi -> SNC
- confusione
- tremori
- atassia
- convulsioni
Meccanismo di azione ed effetti avversi della flecainide come antiaritmico
Meccanismo d’azione: blocco dei canali del Na (per tutto il PDA) e del K
- diminuzione della pendenza di ascesa del PDA
- non si allunga il PDA (!!), si allunga nelle cellule AV e si accorcia nelle Purkinje
Effetti avversi
- morte improvvisa post-infarto
- insufficienza cardiaca
- aritmia da rientro
- blocco AV
Meccanismo di azione ed effetti avversi dell’amiodarone come antiaritmico
Meccanismo d’azione: blocco dei canali K, Na inattivati e Ca, blocco beta e alfa
- prolungamento del PDA
- prolungamento del periodo refrattario e della ripolarizzazione
- riduzione dell’automatismo
- rallentamento della conduzione
Effetti avversi -> fenomeni di fibrosi
- dispnea con polmonite interstiziale da fibrosi
- epatopatia
- fotosensibilizzazione
- microdepositi corneali
- ipo o ipertiroidismi
- nausea, vomito, stipsi, anoressia
- bradiaritmie con QT lungo (rischio torsioni di punta)
- tachiaritmie (rare, per riflesso barocettivo)
Meccanismo di azione ed effetti avversi del sotalolo come antiaritmico
Meccanismo d’azione: blocco canali del K, blocco beta-adrenergico
- blocco dell’automatismo
- prolungamento del PDA
- rallentamento della conduzione AV
- riduzione inotropismo
Effetti avversi
- crisi asmatiche (per beta blocco)
- torsioni di punta per QT lungo
Meccanismo di azione ed effetti avversi della verapamile come antiaritmico
Meccanismo d’azione: blocco frequenza dipendente del canale Ca, inibizione del recupero del canale Ca
- cronotropo negativo
- rallentamento della conduzione AV
- riduzione di altezza e pendenza del PDA
- aumento leggero ripolarizzazione
Effetti avversi
- bradicardia
- ipotensione
- insufficienza cardiaca
- bloco AV
Quali farmaci antiaritmici si usano in cronico e quali in acuto?
CRONICO
- procainamide
- flecainide
- amiodarone
ACUTO
- lidocaina (emergenza)
farmaci aritmici non classificati secondo Vaughan-Williams e loro indicazioni terapeutiche
- Atropina: bradicardia sinusale
- Adrenalina: arresto cardiaco
- Digossina: fibrillazione atriale parossistica
- Cloruro di Ca: tachicardia ventricolare da iperpotassemia
- cloruro di Mg: fibrillazione ventricolare (in mancanza di defibrillatore e dopamina) e tossicità da digitale
quali sono i fattori eziopatogenetici che possono favorire l’insorgenza di trombosi?
Triade di Vichrow
- lesione della parete del vaso
- alterazione del flusso
- anomalie della coagulazione
Differenze funzionali tra anticoagulanti e antiaggreganti
agiscono su fasi diverse della formazione del trombo
- aggregazione piastrinica
- cascata della coagulazione
Si utilizzano con finalità antitrombotica su vasi diversi
- antiaggreganti -> trombosi arteriosa
- anticoagulanti -> trombosi venosa (in alcuni casi anche arteriosa)
Indicazioni terapeutiche degli antiaggreganti
Prevenzione in
- TIA
- Ictus
- sindrome coronarica acuta
- bypass o posizionamento di stent aorto-coronarico
Bersagli dei farmaci antiaggreganti
- COX1: produce trombossano A2 (attivazione e aggregazione piastrinica)
- P2Y12: recettore dell’ADP piastrino (amplificazione dell’aggregazione, effetto pro-infiammatorio e pro-coagulante)
- recettore del fibrinogeno GPIIb/IIIa: attivazione piastrinica
Classi di farmaci antiaggreganti con esempi
- inibitori della COX1 -> aspirina a basse dosi
- antagonisti del P2Y12 -> clopidogrel, presugrel, ticagrelor
- bloccanti del recettore GPIIb/IIIa: ABC-ximab, eptifibatide, tirofiban
Meccanismo d’azione della cardioaspirina
Legame covalente col sito attivo della COX1
- > acetilazione
- > l’ac. arachidonico non può più legarsi
- > inibizione della produzione di trombossano A2
In che modo la cardioaspirina ha azioni diverse dalla aspirina con dosaggio antinfiammatorio?
A basse dosi lega solo COX1 -> antiaggregante
Ad alte dosi lega COX1 e COX2 -> analgesico, antinfiammatorio, antipiretico (antiaggregante ma non antitrombotica)
Da cosa dipende la durata dell’effetto farmacologico della cardioaspirina?
Si lega irreversibilmente alla COX1 piastrinica
-> inibirà l’aggregazione fino alla sostituzione delle piastrine inibite: 5 gg in media
Interazioni della cardioaspirina e rischi derivanti
Rischio di eventi emorragici se assunta con
- anticoagulanti
- FANS (effetto antiaggregante)
- altri 2/3 antiaggreganti
- antidepressivi SSRI -> inibiscono il trasportatore della 5-HT anche sulle piastrine (da soli non danno rischio, se c’è anche la cardioaspirina sì)
Rischio di perdita del controllo pressorio
- Antipertensivi
- diuretici -> COX1 presente anche a livello renale (produce pg per regolare la pressione e il flusso)
Interazioni farmacocinetiche di competizione per il legame alle proteine plasmatiche e per l’eliminazione renale
Effetti avversi della cardioaspirina
- GI: dispepsia, dolore addominale, rischio di emorragia GI (somministro PPI)
- rischio di reazioni allergiche
- reazioni asmatiformi
- leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia
differenze farmacocinetiche tra il clopidogrel e il presugrel
clopidrogrel
- profarmaco con attivazione in 2 fasi dipendenti dai citocromi
- minore rapidità di azione
- minore efficacia
- variabilità di risposta legata a polimorfismi dei citocromi
Prasugrel
- profarmaco con attivazioni in 2 fasi: estrassi plasmatiche e poi citocromo
- azione rapida
- maggiore efficacia
- minore variabilità nell’attivazione
Differenze tra il ticagrelor e clopidogrel/prasugrel
- il legame al recettore P2Y12 è reversibile
- agisce per modulazione allosterica
- maggiore rapidità di azione, maggiore efficacia e minore variabilità
- biotrasformazione epatica in un metabolita attivo
Effetti avversi degli inibitori del recettore P2Y12
MANCATA RISPOSTA -> trombosi (soprattutto col clopidogrel)
ECCESSIVA RISPOSTA -> emorragia (ticagrelor)
Altri effetti (non letali)
- dispnea e disuria
- costrizione toracica
- cefalea, debolezza ed episodi febbrili
- visione indistinta, nervosismo, palpitazioni
Effetti avversi dei farmaci antiaggreganti bloccanti del recettore GPIIb/IIIa
- emorragia spontanea (emottisi, ematuria, ematemesi) raramente cerebrale
- > trombocitopenia
- reazioni immunitarie anti-peptidiche
Indicazioni terapeutiche per i farmaci anticoagulanti
- profilassi primaria e secondaria del tromboembolismo venoso
- profilassi dell’ictus nella fibrillazione atriale
- profilassi secondaria post-IMA
- profilassi antitrombotica dopo impianto di protesi cardiovascolari
Classificazione dei farmaci anticoagulanti
INIETTABILI
- inibitori diretti del fattore IIa: irudine
- inibitori indiretti del fattore IIa: eparina std non frazionata
- inibitori indiretti del fattore Xa: eparina std non frazionata, eparina a basso peso molecolare
VIA ORALE
- inibitori indiretti dei fattori IIa, VIIa, IXa e Xa: warfarin (antagonista della vit. K)
- inibitori diretti della trombina
- inibitori diretti del fattore Xa
Struttura molecolare dell’eparina standard
Polisaccaride lineare (estratto da cute e visceri di ovini e suini), è un glicosamminoglicano
- centinaia di unità zuccherine
- ogni unità è un amminozzucchero solforato
Qual è la differenza tra eparina std ed EBPM?
- eparina std presenta una coda di ulteriori amminozuccheri (almeno 18) che gli permette di inibire sia il fattore Xa che il IIa
- EBPM contiene i 5 amminozuccheri essenziali + una coda troppo corta per inibire il fattore IIa (inibisce solo il Xa)
Problematiche dell’uso dell’eparina std
- biodisponibilità bassa e variabile
- legame a proteine plasmatiche, cellule del sangue e endotelio
- biotrasformazione epatica
- eliminazione in 2 fasi: rapida (macrofagi) e lenta (renale)
-> IMPOSSIBILE correlare la dose con l’effetto anticoagulante
+ effetto avverso: trombocitopenia di tipo II (immuto-mediata, molto grave)
cos’è il Fondaparinux?
farmaco di sintesi che contiene solo le 5 unità polisaccaridiche per inibire il fattore Xa
Come viene ottenuta la EBPM?
4 metodi:
- chimico
- radio-chimico
- enzimatico
- fisico
!! rimane una miscela di polisaccaridi (con lunghezza minore)
Effetti avversi delle eparine
MOLTO GRAVI
- emorragia (sovradosaggio)
- anafilassi
- trombocitopenia di tipo II (immuto-mediata) -> meglio usare EBPM o Fondaparinux le volte successive in cui serve scoagulare
MODERATI-LIEVI
- trombocitopenia di tipo I (non immuno-mediata)
- osteoporosi
- reazioni cutanee
- disfunzione epatica
- eosinofilia
- alopecia
Come agisce la Warfarina?
Antagonista competitivo della vitamina K reduttasi
- > non c’è più vitamina K ridotta
- > il fegato non può svolgere la gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione
- > mancanza di fattori della coagulazione funzionanti
Quanto tempo è necessario per osservare l’azione terapeutica della warfarin? quanto perché scompaia dopo sospensione
in entrambi i casi 3-4gg
-> non è l’emivita ma il tempo necessario a sostituire i fattori della coagulazione
Perché in caso di interventi chirurgici si preferisce fare bridge therapy anziché lasciare il pz scoagulato con warfarin?
Si fa bridge therapy con eparina perché il sanguinamento è maggiormente gestibile
- eparina -> antagonista (portamina solfato)
- warfarin -> devo somministrare plasma fresco congelato
Come si tratta un pz scoagulato con warfarin che ha sintomi di allarme per il sovradosaggio?
- Somministro vitamina K
Limitazioni all’impiego clinico della warfarina
- lenta insorgenza e lenta cessazione dell’effetto
- basso indice terapeutico
- effetto anticoagulante variabile e imprevedibile (es polimorfismi della vit. K reduttasi)
- molte interazioni con farmaci, alimenti e prodotti erboristici (sia farmacocinetiche che farmcaodinamiche)
Controindicazioni alla terapia con warfarin
- gravidanza (malformazioni)
- rischio di cadute frequenti o convulsioni
- terapia con FANS
- trombocitopenia
- ictus emorragico (rischio di ripresentarsi)
- anomalie dei fattori della coagulazione
- scarsa compliance
- rischio di aborto
- ipertensione non controllata (rischio emorragico)
- insufficienza renale o epatica
- emorragia GI o urinaria nei 6 mesi prima
Effetti avversi del warfarin
- emorragia
- necrosi cutanea soprattutto a livello di mammella, addome, glutei, cosce e polpacci (eziologia sconosciuta)
- alopecia
- eruzioni cutanee pruriginose
- sindrome del piede viola (micro embolizzazione di colesterolo)
- priapismo
- vasodilatazione periferica (rara)
- rallentata guarigione di fratture
- epatite (rara)
Principali inibitori (somministratili per via orale) del fattore Xa
- rivaroxaban
- apixaban
- edoxaban
Qual è il principale limite all’utilizzo degli inibitori diretti dei fattori IIa e Xa per via orale?
non c’è possibilità di monitoraggio dell’effetto farmacologico perché i parametri di laboratorio non sono predittivi
-> rischio di sovradosaggio (emorragia) e sottodosaggio (trombosi)
