Farmaci antiasmtatici Flashcards
Basi fisiopatologiche dell’asma bronchiale
Attivazione di una risposta infiammatoria cronica nelle vie aeree inferiori
- contrazione della muscolatura liscia bronchiale
- formazione di essudato per stravaso di liquidi
- ipersecrezione di muco (contribuisce all’ostruzione)
INFIAMMAZIONE + BRONCOCOSTRIZIONE
sintomatologia principale dell’asma bronchiale
- tosse stizzosa
- difficoltà respiratoria/dispnea
- respiro sibilante (a volte)
Quali farmaci si utilizzano tradizionalmente nel trattamento dell’asma e a che scopo?
BRONCODILATATORI
- adrenalina (usata di rado)
- beta2 agonisti
- anticolinergici
- metilxantine
- antileucotrienici
- antistaminici (dibattuta la loro utilità)
ANTINFIAMMATORI ED ANTIALLERGICI
- glucorticoidi somministratili per via inalatoria
- antiallergici attivi sui mastociti
Quale associazione di farmaci si usa in prima linea per il trattamento dell’asma?
BRONCODILATATORI + ANTINFIAMMATORI
- salmeterolo + fluticasone
- formoterolo + budesonide
In che modo la dimensione delle particelle che lo costituiscono influenza la distribuzione di un farmaco inalatorio?
- da 1 a 5 micron: vanno in profondità
- sopra i 5 micron: si depositano nell’orofaringe (!!! non hanno effetto + possono essere deglutiti e prendere la via sistemica)
- sotto 1 micron: possono arrivare anche agli alveoli (!! maggiore efficacia)
Effetti dei beta2 agonisti nel trattamento dell’asma
Broncodilatazione: recettore legato a proteina Gs (aumenta il cAMP)
- apertura dei canali del K attivati dal Ca -> iperpolarizzazione
- minore attivazione della via della fosfolipasi C
- aumento dell’efflusso Ca
- defosforilazione della miosina -> minore interazione con l’actina
- inibizione della liberazione di Ach dalla terminazione parasimpatiche (contratturanti)
Effetto antinfiammatorio
- inibizione della liberazione di mediatori dai mastociti
- mancato aumento di permeabilità vascolare
- aumento della clearance mucociliare
Effetti avversi dei beta2 agonisti nel trattamento dell’asma
- cuore: tachicardia e palpitazioni (effetto riflesso/attivazione dei beta1 ad alte dosi)
- vasi: vasodilatazione -> ipotensione con risposta riflessa barocettiva
- tremori muscolari (soprattutto negli anziani)
- ipokaliemia per aumento dell’ingresso di K nel muscolo (agiscono con apertura dei canali K -> iperpolarizzazione)
- effetti metabolici contoinsulari (!! diabetici)
Quali sono i meccanismi che possono portare a tolleranza nell’uso dei beta2 agonisti? quali effetti tendono a dare tolleranza più spesso?
Meccanismi di tolleranza
- attivazione della chinasi GRK2 che fosforila il recettore -> ridotta affinità
- legame del recettore alla beta arrestina -> internallizzazione
Effetti che danno tolleranza
- broncodilatazione: difficilmente (le cellule muscolari hanno tanti recettori e poche chinasi)
- effetto antinfiammatorio: più spesso (le cellule infimmatorie hanno tante chinasi e pochi recettori)
Principali farmaci beta2 agonisti utilizzati nel trattamento dell’asma: come si classificano?
- a breve durata d’azione (usati in acuto): salbutamolo, terbutalina
- a lunga durata d’azione (usati in prevenzione): salmeterolo, formoterolo
Quali differenze ci sono tra gli effetti dei beta2 agonisti e degli anticolinergici muscarinici nel trattamento dell’asma?
- beta2 agonisti agiscono anche sull’infiammazione, anticolinergici no
- anticolinergici hanno un maggiore effetto quando c’è un’ipercontrazione della muscolatura bronchiale
-> beta2 agonisti sono più efficaci nell’asma, anticolinergici sono più efficaci nella BPCO
in quali condizioni si somministrano anticolinergici muscarinici per trattare una patologia broncocostrittiva?
- nell’asma in politerapia con i beta2 agonisti a lunga durata
- nell’asma in monoterapia se la teofillina o i beta2 agonisti non sono tollerati
- nella BPCO in prima linea (sono più efficaci dei beta2 agonisti)
Quali anticolinergici muscarinici si utilizzano nel trattamento della BPCO e dell’asma?
- SAMA (short acting, 3-4 somministrazioni al gg come terapia di fondo): ipratropio bromuro
- LAMA (long acting, 1 somministrazione/gg come terapia di fondo): bromuro di tiotropio
Effetti avversi degli anticolinergici muscarinici usati nel trattamento dell’asma
Ipratropio (meno selettivo per M3, lega anche M2 presinaptico)
- broncocostrizione paradossa
- peggioramento del glaucoma se si contamina l’occhio
- gusto amaro
LAMA (più selettivi -> meglio tollerati)
- secchezza delle fauci
- possibile ritenzione urinaria (!! IPB o pz anziano)
Meccanismo di azione delle metilxantine nel trattamento delle patologie broncocostrittive; quali sono le principali molecole utilizzate?
Meccanismo
- inibizione delle PDE -> minore un’attivazione del cAMP -> broncodilatazione
- antagonismo dei recettori dell’adenosina
- aumento della IL10 antinfiammatoria
- aumento dell’apoptosi delle cellule infiammatorie
- aumento dell’attività della istone deacetilasi (potenzia l’azione del glucorticoidi)
Farmaci principali
- teofillina
- aminofillina
Indicazioni terapeutiche delle metilxantine
- asma e BPCO da lievi a moderati
- uso in acuto nell’attacco d’asma in seconda linea, se il pz non tollera i beta2 agonisti
- in politerapia con antimuscarinici o beta2 agonisti nella BPCO grave
- in politerapia con i glucorticoidi inalatori per il trattamento dell’asma (ne potenziano l’azione)
Effetti avversi delle metilxantine
Disturbi gastrointestinali: inibizione delle PDE4
- nausea, vomito, anoressia
- reflusso gastroesofageo per rilassamento del LES
Effetti cardiaci, SNC e diuretici: antagonismo del recettore della adenosina
- tachicardia, extrasistole e aritmie
- azioni diuretiche
- convulsioni (a concentrazioni elevate)
Meccanismo d’azione dei glucorticoidi inalatori nel trattamento dell’asma
Cellule strutturali
- riduzione della secrezione di citochine e mediatori dell’infiammazione (epitelio bronchiale)
- minor permeabilità vasale
- maggiore espressione dei recettori beta2 sulla muscolatura liscia, e minor rilascio di citochine
- effetti non genomici sulla muscolatura: riduzione del Ca intracellulare
- inibizione della secrezione di muco
Cellule infiammatorie
- riduzione numerica di varie popolazioni cellulari legate all’infiammazione
- inibizione del rilascio di mediatori pro-infiammatori
in che modo interagiscono i glucorticoidi inalatori e gli agonisti dei recettori beta2 nel trattamento dell’asma?
AZIONE SINERGICA
- i corticosteroidi aumentano l’espressione di recettori beta2, e riducono l’insorgenza della tolleranza (che riguarda soprattutto le cellule infiammatorie)
- i beta2 agonisti aumentano gli effetti antinfiammatori dei corticosteroidi
Quali sono i corticosteroidi inalatori usati maggiormente nel trattamento dell’asma?
- beclometasone dipropionato e ciclesonide (profarmaci attivati dalle esterasi plasmatiche)
- budesonide e fluticasone diproprionato (alto metabolismo epatico di primo passaggio: anche se arrivano in circolo danno pochi effetti sistemici)
effetti avversi dei corticosteroidi inalatori
Effetti locali
- disfonia
- tosse
- infezioni opportunistiche (es. candidiasi orofarnigea)
Effetti sistemici
- soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario e insufficienza surrenalica
- ritardo della crescita (!!! meglio non somministrarli ai bambini)
- ematomi
- osteoporosi
- cataratta
- glaucoma
- anomalie metaboliche
- disturbi psichiatrici (euforia e depressione)
- polmonite (immunosoppressione)
Quali sono le azioni fisiologiche dei leucotrieni?
LTB4
- modula i processi di adesione, chemiotassi e attivazione dei macrofagi
- stimola la produzione di citochine e chemochine
- presente negli essudati infiammatori di artrite reumatoide, colite ulcerosa e psoriasi
Cys-LTs
- contrazione dei muscoli bronchiali
- vasodilatazione periferica e incremento della permeabilità vascolare
- presente nell’espettorato del pz on bronchite cronica, asma, rinite allergica
Quali leucotrieni sono coinvolti nelle patologie broncocostrittive?
- LTB4 -> BPCO
- Cys-LTs -> asma bronchiale
perché l’aspirina può causare l’asma? perché invece gli altri FANS non la causano?
- bloccando la COX sposta il metabolismo dell’acido arachidonico verso la produzione di leucotrieni, i quali sono responsabili dell’infiammazione nelle patologie asmatiche
- gli altri FANS non hanno questo effetto perché bloccano la COX in modo reversibile
effetti dei leucotrieni nella patogenesi dell’asma
- aumento della permeabilità vascolare
- secrezione di muco
- broncocostrizione
- reclutamento delle cellule immunitarie
quali sono i farmaci per il trattamento dell’asma che agiscono sulla cascata dei leucotrieni?
- Antagonisti recettoriali: montelukast, pranlukast, zafirlukast
- inibitori della 5-lipossigenasi: zileuton
indicazioni terapeutiche ed effetti avversi del Montelukast
Indicazioni terapeutiche
- profilassi e trattamento dell’asma a partire da 12 mesi di età
- sollievo dai sintomi della rinite allergica
Effetti avversi
- infezioni delle vie respiratorie superiori
- eventi neuropsichiatrici: agitazione, comportamento aggressivo o ostilità, ansia, depressione, disorientamento, disturbi dell’attenzione, allucinazioni, insonnia, irritabilità, disturbi della memoria, sonnambulismo
- condizioni eosinofile (vasculiti eosinofile)
- fenilchetonuria (se il pz ne soffre)
controindicazioni all’utilizzo del Montelukast
- insufficienza renale grave
- sconsigliato durante gravidanza e allattamento
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi dello Zafirlukast
Indicazioni terapeutiche
- profilassi e trattamento dell’asma (adulti e bambini sopra i 5 anni)
Effetti avversi
- epatotossicità (controindicato in presenza di ridotta funzione epatica)
- condizioni eosinofile
- eventi neuropsichiatrici: insonnia, depressione
- sconsigliato durante gravidanza ed allattamento
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi dello zileuton
Indicazioni terapeutiche
- BPCO (non c’è accordo sull’utilità)
- trattamento cronico dell’asma
Effetti avversi
- sinusite, nausea, dolore faringolaringeo
- epatotossicità
- eventi neuropsichiatrici: disturbi del sonno e del comportamento
- sconsigliato durante gravidanza e allattamento
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi dello zileuton
Indicazioni terapeutiche
- BPCO (non c’è accordo sull’utilità)
- trattamento cronico dell’asma
Effetti avversi
- sinusite, nausea, dolore faringolaringeo
- epatotossicità
- eventi neuropsichiatrici: disturbi del sonno e del comportamento
- sconsigliato durante gravidanza e allattamento
Qual è il meccanismo d’azione del Omalizumab
Lega in modo specifico le IgE, impedendo loro di legarsi al recettore ad alta affinità su mastociti e basofili
-> riduzione del rilascio di mediatori della risposta allergica
indicazioni terapeutiche ed effetti avversi del omalizumab
Indicazioni terapeutiche
- asma allergico severo non responsivo ai corticosteroidi
Effetti avversi
- faringite
- sindromi simil influenzali
- cefalea
- dolore addominale
- reazioni al sito di iniezione
- reazioni anafilattiche e sviluppo di Ab antifarmaco
Meccanismo di azione dei cromoni nel trattamento dell’asma. Quali sono le molecole di questa classe utilizzate maggiormente
Blocco dei canali del Ca attivati dalle IgE
- > mancata degranulazione dei mastociti
- > diminuzione del rilascio di istamina e altri mediatori infiammatori
- cromoglicato bisodico, nedocromile
Indicazioni terapeutiche dei cromoni ed effetti avversi
Indicazioni terapeutiche
- asma bronchiale (prevenzione dell’attacco acuto)
- rinite allergica (spray nasale)
- congiuntivite allergica (collirio)
Effetti avversi (hanno scarso assorbimento sistemico, dunque scarsa tossicità)
- tosse
- secchezza delle mucose
- senso di costrizione toracica
- irritazione della gola
Effetti della liberazione dell’istamina a livello bronchiale
Agisce su recettori H1
- broncospasmo
- ipersecrezione di muco
- diminuita capacità polmonare
Caratteristiche degli antistaminici di prima generazione
- scarsa specificità
- elevata lipofilia -> passano la BEE (effetti avversi centrali)
- poco costosi
Indicazioni terapeutiche e effetti avversi degli antistaminici di prima generazione
Indicazioni terapeutiche
- sindromi allergiche
- emesi e cinetosi
- disturbi del sonno
- anoressia
Effetti avversi
- effetti centrali (sedazione, astenia e vertigini)
- effetti antimuscarinici
- ipersensibilità
- effetti teratogeni
Caratteristiche degli antistaminici di seconda generazione e principali farmaci di questa classe
Caratteristiche
- maggiore affinità per i recettori H1
- minore lipofilia (passano meno la BEE)
Farmaci principali
- loratadina
- cetirizina
Effetti collaterali dei farmaci antistaminici di seconda generazione
- Astemizolo e terfenadina: aritmie per allungamento del QT (ritirati dal commercio)
- loratadina: aumento dell’appetito e aumento ponderale
caratteristiche dei farmaci antistaminici di terza generazione e farmaci principali
Caratteristiche
- sono metabiliti attivi o enantiomeri dei farmaci di seconda generazione
- non hanno cardiotossicità
Farmaci principali
- fexofenadina
- levocetirizina
- desloratadina
Indicazioni terapeutiche ed effetti collaterali degli antistaminici attivi su H2
Indicazioni terapeutiche
- ulcera peptica
- GERD
- sindrome di Zollinger-ellison
- ulcera da H. pylori
Effetti avversi
- effetti centrali scarsi
- diarrea
- dolori muscolari
- rebound della secrezione acida
- tolleranza
- cimetidina: molte interazioni e problemi legati agli ormoni sessuali femminili in eccesso
effetti terapeutici ed effetti avversi della Cetirizina
Effetti terapeutici
- inibizione delle reazioni cutanee ai neuropeptidi
- inibizione del reclutamento degli eosinofili e del rilascio di leucotriene B4
- inibizione dell’espressione di VCAM1 (dermatite atopica e psoriasi)
Effetti collaterali
- affaticamento e sonnolenza
- capogiri e cefalea
- effetti anticolinergici
- rari casi di epatite acuta o alterazione della funzionalità epatica
Indicazioni terapeutiche della loratadine e suoi effetti avversi
Indicazioni terapeutiche: trattamento sintomatico di
- rinite allergica
- orticaria cronica idiomatica
- febbre da fieno
- altre allergie cutanee che causano prurito
Effetti avversi
- cefalea, capogiro, irritabilità, affaticamento
- sedazione e sonnolenza
- aumento dell’appetito, nausea
- insonnia
- effetti anticolinergici
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi della fexofenadina
Indicazioni terapeutiche
- trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale
- terapia preventiva e trattamento dell’orticaria cronica
Effetti avversi
- cefalea, capogiri e vertigini
- sonnolenza
- allungamento del QT
