Antifungini Flashcards
Classificazione delle micosi per localizzazione
- micosi superficiali: strati più esterni della cute e degli annessi (no risposta immunitaria)
- micosi cutanee: epidermide e annessi cutanei (risposta immunitaria)
- micosi sottocutanee: derma, sottocute o muscoli
- micosi sistemiche: primarie e opportunistiche (candidosi, criptococcosi, aspergillosi)
Siti di azione dei principali antfungini
- Membrana cellulare fungina (ergosterolo): amfotericina B e azoli
- sintesi del DNA (attivazione selettiva): 5-fluorocitosina
- parete cellulare (glucano): echinocandine
Quali sono gli antifungini attivi sulla membrana cellulare?
Polieni
- Amfotericina B
Azoli
- ketoconazolo
- itraconazolo
- fluconazolo
- voriconazolo
- miconazolo e clotrimazolo (locali)
Meccanismo di azione dell’amfotericina B
Formazione di aggregati in grado di estrarre l’ergosterolo dalle membrane
- > perdita della funzione fisiologica della membrana
- > effetto funghicida
Formulazioni per la somministrazione parenterale dell’amfotericina B
- C-AMB: complessata con un sale biliare
- ABCD: dispersione colloidale con colesterilsolfato
- L-AMB: liposomiale
- ABLC: complessi con fosfolipidi
Caratteristiche farmacocinetiche dell’amfotericina B
- assorbimento GI scarso -> somministrazione ev
- ampia distribuzione tessutale
- tendenza all’accumulo tessutale (emivita fino ad un anno)
- correlazione inversa tra età e velocità di somministrazione
- eliminazione renale
impieghi terapeutici dell’amfotericina B
- meningite criptococcica
- mucormicosi
- infezioni sistemiche non responsive ad altre terapie
Meccanismi della resistenza all’amfotericina B
Mutazione di geni per enzimi di sintesi dell’ergosterolo
impegnativo per la cellula perciò rare
effetti avversi dell’amfotericina B
Tossicità correlata all’infusione
- febbre
- brividi
Tossicità tardiva
- nefrotossicità (diminuzione del flusso sanguigno renale -> ischemia tubolare distale)
classificazione degli azoli
- imidazoli: ketoconazolo
- triazoli: fluconazolo, voriconazolo, itraconazolo
meccanismo di azione degli azoli
Inibizione della 14-alfa-sterolo demetilasi
-> inibizione della progressione della sintesi dell’ergosterolo
1) instabilità della membrana per mancanza di ergosterolo
2) accumulo di 14alfa-steroli tossici che alterano la membrana
impieghi terapeutici del ketoconazolo
- infezioni fungine di cute e mucose (via locale)
- Cushing (blocca il citocromi -> blocca la steroidogenesi)
effetti avversi del keoconazolo
- effetti GI: nausea e vomito
- epatotossicità
- inibizione del citocromo responsabile della sintesi del testosterone: calo della libido, ginecomastia e oligospermia
- inibizione del citocromo responsabile della sintesi del cortisolo
Spettro di attività del fluconazolo
- candida albicans
- criptococcus neoformans
- candida krusei e glabrata hanno resistenza primaria
caratteristiche farmacocinetiche del fluconazolo
- somministrazione ev e per os
- ampio volume di distribuzione
- escreto immodificato nelle urine
meccanismi di resistenza agli azoli
1) Modificazione di enzimi target
2) sviluppo di vie alternative per la sintesi del target
3) aumento delle pompe di efflusso per il farmaco
effetti avversi del fluconazolo
- effetti GI
- rash cutanei, di solito nei pz HIV+
- incremento sintomatico di ALT e AST
vantaggi dell’itraconazolo rispetto agli altri azoli
- spettro di azione più ampio
- minore tendenza a bloccare la steroidogenesi
Caratteristiche farmacocinetiche dell’itraconazolo
- assorbimento orale
- ampia distribuzione
- metabolismo epatico
- escrezione biliare
effetti avversi dell’itraconazolo
- disgeusia
- nausea, vomito e diarrea importante
Caratteristiche farmacocinetiche del voriconazolo
- somministrazione per os (lontano dai pasti, soprattutto se ricchi di grassi)
- ampia distribuzione tissutale
- metabolismo epatico
- escrezione nelle urine
Impieghi clinici del voriconazolo
- aspergillosi invasiva
- candidemia
- candidiasi esofagea
- infezioni gravi ed invasive da candida non responsive al fluconazolo
effetti avversi del voriconazolo
- teratogenesi
- epatotossicità
- allungamento del QT (se presente alterazione congenita o altro farmaco che lo allunga)
- ipersensibilità
- disturbi visivi e transitorie allucinazioni uditive
Quali sono i farmaci più importanti che interagiscono con gli azoli a livello dei citocromi?
- warfarin
- metadone
- digossina
- midazolam
meccanismo di azione della flucitosina
Entra nella cellula grazie alla citosina permeasi e viene attivata dalla citosina deaminasi a 5-fluorouracile
-> entra a far parte dei nucleotidi mono/bi/tri fosfato
1) inibisce la sintesi proteica fungina
2) forma il 5-fluorouridina-monofosfato -> 5 fluoro desossiuridina-monofosfato -> inibizione della timidilato sintetasi -> inibizione della sintesi del DNA
Meccanismi di resistenza alla flucitosina
- diminuzione dell’ingresso del farmaco (mutazione della permeasi)
- alterazione del metabolismo -> ridotta bioattivazione
caratteristiche farmacocinetiche della flucitosina
- assorbito bene per os
- volume di distribuzione ampio (anche CSF)
- emivita estremamente variabile nei pz con insufficienza renale
- escrezione immodificata nelle urine (85%) e nella bile
Effetti avversi della flucitosina
- eruzioni cutanee
- disturbi GI (attivato in modo non selettivo dal microbiota intestinale)
- (non frequenti) alterazioni della funzionalità epatica e disturbi del sangue
meccanismo di azione delle echinocandine
Legame al beta-1,3D-glucanosintetasi
- > inibizione della sintesi di lucano
- > fragilità della parete fungina
- > lisi osmotica
spettro di azione delle echinocandine (es. caspofungina)
- altamente attivite contro diverse specie di Candida
- attive nei confronti di diverse specie di aspergillus
- poco attive nei funghi dimorfi
- nessuna attività contro criptococcus neoformans
Caratteristiche farmacocinetiche della caspofungina
- scarso assorbimento orale -> somministrazione ev
- molto ampio volume di distribuzione (non passa la BEE)
- metabolismo epatico per idrolisi ed N-acetilazione (aggiustare la dose in insufficienza)
Impieghi clinici della caspofungina
- candidosi e aspergillosi invasive in pz non responder ad altre terapie
- candidosi esofagea
Effetti avversi della caspofungina
(ben tollerati)
- irritazione venosa
- effetti correlati all’infusione (lievi-moderati): febbre, cefalea, vampate di calore, eritema, eruzione cutanea
- sintomi da rilascio di istamina
- aumento asintomatico delle transaminasi
Meccanismi di resistenza alla caspofungina
mutazioni del gene che codifica per una subunità della glucano sintetasi
