Antibiotici Flashcards

1
Q

definizione di agente antibatterico, antibiotico e chemioterapico antibatterico

A
  • agente antibatterico: composto in grado di interferire con la crescita e la moltiplicazione batterica (batteri metabolicamente attivi)
  • antibiotico: sostanza di origine naturale (con eventualmente aggiunta di catene di sintesi) che è in grado di inibire la crescita e la moltiplicazione batterica
  • chemioterapico antibatterico: sostanza di sintesi chimica in grado di inibire la crescita e la moltiplicazione batterica
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2
Q

Come si possono classificare gli antimicrobici?

A
  • per FAMIGLIE (o addirittura superfamiglie)
  • per ORIGINE: estrattiva, semi-sintetica e sintesi chimica
  • per CARICA ELETTRICA: acido, basico, neutro
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3
Q

classificazione degli antibiotici per meccanismo d’azione

A

antibiotici che inibiscono la sintesi della parete batterica

  • fase finale di transpeptidazione (beta-lattamine)
  • fase di trasferimento e di polimerizzazione del peptidoglicano (glicopeptidi e lipopeptidi)
  • fase di trasporto del NAM-NAG (bacitracina)

Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica

  • a livello del 30S (aminoglicosidi e tetracicline)
  • a livello del 50S (macrolidi, oxazolidinoni, cloramfenicolo)

Antibiotici che inibiscono la replicazione e la trascrizione degli acidi nucleici

  • inibitori della RNApol (rifamicina)
  • inibitori della DNA girasi (chinoloni)

Antibiotici che alterano la membrana citoplasmatica batterica
- legame a componenti specifiche batteriche (polieni, polimixine)

Antibiotici che agiscono come antimetaboliti
- inibitori della via di sintesi dei folati (sulfamidici, trimetoprim)

Altri
- blocco della replicazione del DNA (metronidazolo)

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4
Q

Quali sono le caratteristiche ottimali di un antibiotico?

A
  • tossicità selettiva
  • elevata ampiezza dello spettro
  • elevata diffusibilità attraverso i parenchimi dell’organismo
  • distribuzione bilanciata tra cellule e interstizio
  • disponibilità di diverse formulazioni
  • buona tollerabilità e compliance
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5
Q

In quali modi l’antibiotico può essere selettivo nella sua azione sulle cellule patogene e non dell’ospite?

A
  • assenza del bersaglio d’azione nelle cellule eucariotiche
  • diversa capacità di penetrazione nelle cellule batteriche ed eucariotiche
  • diversa affinità del farmaco per strutture funzionalmente simili ma strutturalmente diverse
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6
Q

Classificazione degli antibiotici su base farmacodinamica

A

Antibiotici

  • batteriostatici: inibiscono la moltiplicazione dei batteri che per rimangono vitali
  • battericidi: portano a morte i batteri
  • batteriolitici: portano a morte i batteri per lisi (es. farmaci che agiscono sulla parete)
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7
Q

Classificazione degli antibiotici sulla base della loro capacità di agire sul SNC. Come si somministrano e quali sono?

A

Antibiotici a buona diffusione nel SNC

  • dosaggio std
  • molecole piccole e lipofile: fluorochinoloni, rifampicina, oxazolidinoni, metronidazolo

Antibiotici a diffusione moderata nel SNC

  • dosaggi elevati (se il farmaco è tollerabile)
  • beta-lettamici, vancomicina e doxiciclina (tetraciclina)

Antibiotici a bassa diffusione nel SNC

  • somministrazione intracerebroventricolare (se non ci sono alterative)
  • daptomicina e aminoglicosidi

Antibiotici che non possono essere usati nel SNC

  • non passano la BEE e non sono adatte alla somministrazione intraliquorale
  • macrolidi e echinocandine (antimicotici)
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8
Q

Quali sono gli antibiotici con buona diffusibilità cellulare?

A
  • concentrazione preferenzialmente intracellulare (lisosomiale): macrolidi
  • buona diffusibilità cellulare: fluorochinoloni
  • scarsa capacità di diffondere nella cellula: beta-lattamine e amminoglicosidi
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9
Q

Quali sono i parametri predittivi dell’efficacia dell’antibiotico?

A
  • AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo): indica l’esposizione
  • MIC90: minima concentrazione inibente 90
  • AAUIC (area sotto la curva inibitoria): area sotto la curva, sopra la MIC90
  • tC/MIC90: tempo incui la concentrazione è maggiore della MIC90
  • ## Cmax/MIC90: rapporto tra la massima concentrazione plasmatica e la MIC90
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10
Q

Quali possono essere gli obiettivi della terapia antimicrobica?

A
  • terapia profilattica: soggetti immunocompromessi o post-chirurgica (pz non infetto)
  • terapia preventiva: soggetti infetti ma asintomatici (prevenzione di sintomi)
  • terapia empirica: soggetto sintomatico in cui non ho ancora isolato il patogeno
  • terapia definitiva: aggiustamento della terapia dopo isolamento del patogeno e antibiogramma
  • terapia soppressiva: in pz in cui l’infezione è controllata ma non eradicata
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11
Q

Quali sono le diverse tipologie di resistenza agli antibiotici?

A

Resistenza naturale: determinata e immutabile nel tempo, dipende da

  • caratteristiche del microrganismo
  • caratteristiche dell’antimicrobico

Resistenza acquisita: riguarda alcune specie o alcuni ceppi di una specie

  • cromosomica: trasmissione verticale, resistenza a un antibiotico solitamente
  • extracromosomica: trasmissione orizzontale tra specie anche diverse, resistenza spesso a più antibiotici
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12
Q

Meccanismi di resistenza antibiotica

A

Espressione di enzimi che inattivano il farmaco

  • beta-lattamasi
  • transferasi (trasferiscono gruppi sul farmaco e lo inattivano)

Modificazioni del bersaglio cellulare

  • PBP
  • DNA girasi
  • RNA pol
  • subunità 50S
  • diidropteroato sintesi o diidrofolato reduttasi

Riduzione della concentrazione intracellulare del farmaco

  • ridotta permeabilità cellulare
  • aumento delle pompe di efflusso

Inattivazione dell’enzima intracellulare attivante

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13
Q

Meccanismo di funzionamento delle beta-lattamine

A

(hanno tutte lo stesso meccanismo)

  • legano la transpeptidasi (PBP) inibendola (inibizione competitiva)
  • > non si formano le catene laterali amminoacidiche nella parete di peptidoglicano
  • > la parete è poco resistente
  • > autolisi osmotica
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14
Q

Quali famiglie di antibiotici fanno parte delle beta-lattamine?

A
  • penicilline
  • cefalosporine
  • monobattami
  • carbapenemi
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15
Q

Caratteristiche farmacocinetiche della penicillina G

A
  • somministrazione parenterale (elevata acido-sensibilità)
  • eliminazione renale
  • breve emivita
  • efficacia determinata dal parametro tC/MIC90
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16
Q

Cos’è la penicilina benzatina?

A
  • formulazione ritardo della penicillina G
  • > effetto deposito nel sito di iniezione
  • > unica somministrazione intramuscolare che dura per circa un mese
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17
Q

Quali sono le penicilline resistenti alla betalattamasi (seconda fenerazione)?

A
  • meticilina
  • flucloxacilina (disponibile in Italia)
  • oxacilina
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18
Q

Spettro di attività della penicillina G

A
  • cocchi e bacilli GRAM + (corynebacteria, lysteria, alcuni anaerobi)
  • spirochete (Treponema e borrerlia)
  • inattiva verso S. aureus (resistenza)
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19
Q

Indicazioni terapeutiche delle penicilline di sterza generazione

A
  • infezioni da S. aureus e S. epidermidis produttori di penicillinasi
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20
Q

Caratteristiche farmacocinetiche delle penicilline di terza generazione

A
  • resistenza alle beta-lattamasi
  • acido resistenza -> somministrazione orale
  • legame farmaco-proteico elevato
  • emivita breve
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21
Q

Quali sono le penicilline ad ampio spettro?

A
  • ampicillina
  • bacampicillina (profarmaco dell’ampicillina)
  • amoxicillina
  • piperacillina
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22
Q

Caratteristiche farmacocinetiche dell’ampicillina

A
  • gastro-resistente -> somministrazione per os
  • legame farmaco-proteico basso
  • sensibilità alle beta-lattamasi
  • buona diffusione nei fluidi e nei tessuti
  • eliminazione renale immodificata
  • emivita intermedia
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23
Q

Spettro d’azione dell’ampicillina e derivati

A
  • cocchi e bacilli GRAM+
  • spirochete come treponema e borrelia
  • alcuni GRAM -
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24
Q

Quali sono i vantaggi della bacampicillina rispetto all’ampicillina?

A
  • più lipofila -> migliore assorbimento intestinale
  • le esterasi la idrolizzano ad ampicillina

Migliore biodisponibilità con le altre caratteristiche inalterate

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25
vantaggi della piperacilina rispetto alle altre penicilline
Spettro d'azione più ampio: attiva anche contro - Pseudomonas - E. coli - Klebsiella
26
Suddivisione in generazioni delle penicilline
Prima generazione - Penicillina G - penicillina benzatina Seconda generazione - ampicillina - amoxicillina - bacampicillina Terza generazione (attive contro stafilococco) - meticillina - oxacillina - flucloxacillina ``` Quarta generazione (attive contro pseudomonas) - piperacilina ```
27
Meccanismi di resistenza alle betalattamine
1) produzione di PBP a bassa affinità (MRSA e MRSE) 2) produzione di beta-lattamasi 3) aumento dell'efflusso ematico 4) modificazione della struttura delle porine (per i GRAM -)
28
A quali antibiotici sono resistenti MRSA e MRSE?
- penicilline | - cefalosporine (eccetto 5a generazione)
29
Quali strategie farmacologiche si possono utilizzare per batteri produttori di beta-lattamasi?
- somministrazione di antibiotico non beta-lattamico - somministrazione di beta-lattamine resistenti alle beta-lattamasi - somministrazione in associazione agli inibitori delle beta-lattamasi (poco efficace sui GRAM-, perché le beta-lattamasi stanno sotto la membrana esterna)
30
quali sono i principali inibitori delle betalattamasi?
- acido clavulanico - sulbactam - tazobactam - avibactam
31
Quali sono le principali associazioni penicillina-inibitore delle beta-lattamasi e le loro indicazioni terapeutiche?
Amoxicillina + acido clavulanico (Augumentin) - S. aureus meticillino sensibile - infezioni del tratto respiratorio superiore causate da Haemophilus Ampicillina + sulbactam - GRAM-, prima scelta per piede diabetico, infezioni di ferite cutanee, ustioni - S. aureus sensibile all'oxacillina Piperacilina + tazobactam (spettro d'azione più ampio) - GRAM - anche anaerobi (bacterioides) Ceftazidima (cefalosporina!!) + avibactam - infezioni complicate del tratto urinario e addominali - GRAM - anche MDR
32
Effetti avversi delle penicilline
- reazioni di ipersensibilità: anche crociata con le cefalosporine, anche alla prima somministrazione (possibile sensibilizzazione con componenti della dieta) - dolore e infiammazione al sito d'iniezione (associazione con anestetici locali) - effetti GI: nausea, vomito, diarrea, colite pseudomembranosa da C. difficile (trattamenti prolungati)
33
classificazione delle cefalosporine per generazione
Prima generazione - cefazolina Seconda generazione - cefoxitina - cefuroxima Terza generazione - ceftriaxone Quarta generazione (attive contro pseudomonas) - cefepima - cefpirone ``` quinta generazione (attive contro MRSA) - ceftarolina ```
34
Spetto di attività delle cefalosporine di prima generazione
GRAM + - streptococchi - alcuni viridans - alcuni S. aureus - alcuni pneumoniae GRAM - - alcuni escherichia - klebsiella - proteus
35
Caratteristiche farmacocinetiche della cefazolina
- somministrazione ev o intramuscolare - elevato legame farmaco-proteico - efficace fino a 8-12 h - buona distribuzione tessutale - escrezione renale
36
Spettro di attività delle cefalosporine di seconda generazione rispetto alle precedenti
- attività maggiore su GRAM - e su alcuni anaerobi | - azione conservata contro alcuni GRAM +
37
Caratteristiche farmacocinetiche della cefoxitina
- resistenza alle betalattamasi - somministrazione ev o intramuscolo - alto legame farmacoproteico - buona diffusione a livello pleurico, biliare, e ascitico - eliminazione renale
38
Caratteristiche farmacocinetiche della cefuroxima
- somministrazione orale (!!) | - resistente alle betalattamasi
39
Indicazioni terapeutiche della cefuroxima
- infezioni del tratto respiratorio | - attivo su microrganismi che hanno acquisito resistenza alle penicilline (non pseudomonas)
40
Spettro di azione delle cefalosporine di terza generazione rispetto alle precedenti
- meno attive nei confronti dei GRAM + (ceftriaxone e cefotaxima hanno ottima attività sugli streptococchi) - altre attività conservate
41
Per cosa si usano le cefalosporine di terza generazione?
Infezioni difficili - gonorrea - sifilide - endocardite batterica - infezioni complicate della cute e dei tessuti molli - polmoniti - meningiti batteriche Profilassi delle infezioni post-operatorie Infezioni delle vie biliari (escreto al 40-50% immodificato nella bile)
42
caratteristiche farmacocinetiche del ceftriaxone
- somministrazione intramuscolare - elevato legame farmacoproteico - buona distribuzione in diversi organi e tessuti - escreto immodificato nelle urine e nella bile - emivita di 8 h
43
Spettro di attività delle cefalosporine di quarta generazione
- cocchi GRAM + (strepto e stafilo) | - GRAM - soprattutto pseudomonas
44
Spettro di attività delle cefalosporine di quinta generazione
- GRAM +, soprattutto S. aureus meticillina resistente - GRAM - - non hanno attività contro pseudomonas
45
Per cosa si usano le cefalosporine di quinta generazione?
- infezioni della cute e dei tessuti molli - polmoniti acquisite in comunità - infezioni urinarie complicate
46
Effetti avversi delle cefalosporine
- ipersensibilità anche crociata con le penicilline - forte dolore nel sito di iniezione (si associano a anestetici locali) - nefrotossicità - riduzione della tolleranza all'alcool (inibizione dell'aldeide deidrogenasi) - disturbi GI: diarrea di modesta entità
47
spettro di attività della tienamicina (capostipite dei carbapenemi)
- attivo sia su GRAM + che su GRAM - - attivo su pseudomonas - attivo anche su alcuni anaerobi
48
Quali sono i principali carbapenemi utilizzati?
- tienamicina (capostipite) - imipenem - meropenem - ertapenem - doripenem
49
Spettro di attività dei monobattami (azetreonam). quali sono gli impieghi terapeutici?
- solo GRAM - (anche pseudomonas) | - d'elezione in molte infezioni polmonari da pseudomonas
50
Spettro d'azione della vancomicina
- infezioni da GRAM + aerobi, anche MRSA e S. pneumoniae penicillio resistenti - somministrazione orale per C. difficile - non è attiva contro GRAM -
51
Principali glicopeptidi utilizzati in clinica
- vancomicina | - teicoplanina
52
Effetti avversi della vancomicina
- sindrome dell'uomo rosso (arrossamento diffuso per liberazione massiva di istamina) - nefrotossicità - anafilassi - ototossicità
53
Spettro d'azione e impieghi della daptomicina
Spettro d'azione - GRAM + aerobi, anche MRSA e S. pneumoniae resistente alle penicilline - efficace contro VRE - efficace molto spesso dove gli altri antibiotici hanno dato resistenza - non è attiva contro i GRAM- Impieghi - infezioni importanti della cute e dei tessuti molli - endocarditi batteriche - batteriemie - non infezioni polmonari (inattivata dal surfactante)
54
Quali parametri farmacocinetici si valutano per vedere l'efficacia della daptomicina?
- AUC/MIC90 | - Cmax/MIC90
55
Effetti avversi della daptomicina
- miopatia (attenzione al pz che prende statine o fibrati) | - necessario aggiustare la dose per funzionalità renale compromessa
56
Meccanismo di azione dei sulfamidici e del trimetoprim
Sulfamidici - inibitori competitivi della diidropteroato sintetasi - > blocco della via biosintetica del tetraidrofolato - > la cellule non è più in grado di replicarsi perché non può più produrre acidi nucleici pirimidinici Trimetoprim - blocco della diidrofolato reduttasi - > blocco della via biosintetica del tetraidrofolato - > la cellula non è più in grado di replicarsi
57
Meccanismi di selettività d'azione dei sulfamidici e del trimethoprim
Sulfamidici: nelle cellule dei mammiferi non è presente la diidropteroato sintetasi (necessità di assumere acido folico con la dieta) trimethoprim: nelle cellule umane la tappa della diidrofolato reduttasi è presente ma l'affinità per l'enzima batterico è 1000 volte superiore a quello umano
58
Classificazione dei sulfamidici
Sulfamidici a breve durata d'azione - sulfadiazine - sulfacetmide Sulfamidici a media durata d'azione - sulfametossazolo Sulfamidici a lunga durata d'azione - sulfadoxina
59
Caratteristiche farmacocinetiche dei sulfamidici
- assorbimento orale rapido con biodisponibilità alta-> somministrazione per os - legame farmaco-proteico variabile - distribuzione facile nel liquido pleurico, peritoneale, sinoviale e oculare - metabolismo epatico ed escrezione renale (metaboliti poco solubili -> possono precipitare)
60
impieghi terapeutici dei sulfamidici (anche in associazione con altri farmaci)
sulfametossazolo+trimetoprim - infezioni urinarie - infezioni respiratorie - infezioni otologiche (soprattutto otiti medie) sulfadiazina + pirimetamina - toxoplasmosi sulfametopirazina + pirimetamina - trattamento e profilassi della malaria sulfadiazina argentina: profilassi della colonizzazione batterica di - ferite - piaghe da decubito - ustioni Succinil-sulfatiazolo (profarmaco non assorbito a livello intestinale) - infezioni intestinali
61
Meccanismi di resistenza ai sulfamidici
- sovrapproduzione di PABA (maggior spiazzamento del farmaco) - produzione di diidropteroato sintetasi a bassa affinità - ridotta permeabilità ai sulfamidici/efflusso attivo
62
Effetti avversi dei sulfamidici
- Reazioni di ipersensibilità - cristalluria - reazioni ematologiche: trombocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica (in pz con deficit della G6P deidrogenasi) - ittero nucleare (neonati) - fotosensibilizzazione - effetti neurologici: insonnia e cefalea
63
Classificazione dei chinoloni e fluorochinoloni
Non fluorochinoloni - prima generazione (solo infezioni urinarie) - acido nalidixico - acido oxolinico - acido piromidico Non fluorochinoloni - seconda generazione (sistemici) - acido pipemidico - rosoxacina Fluorochinoloni - terza generazione - ciprofloxacina e norfloxacina (breve durata) - levofloxacin (lunga durata) Fluorochinoloni - quarta generazione - moxifloxacina - gatifloxacina
64
Qual è il meccanismo d'azione dei chinoloni e fluorochinoloni?
inibizione della DNA girasi -> azione sui GRAM - - inibizione della sua capacità di saldare il taglio - > DNA frammentato con accumulo di tagli - > la cellula batterica non si replica più Inibizione della topoisomerasi IV -> azione sui GRAM + - inibizione dell'enzima - > mancata separazione delle due catene di DNA dopo la replicazione - > blocco della replicazione batterica
65
Caratteristiche farmacocinetiche dei fluorochinoloni
- biodisponibilità orale molto elevata - assorbimento rapido (il cibo ne rallenta l'assorbimento) - volume di distribuzione molto ampio (molto di più rispetto ai chinoloni) - concentrazioni maggiori di quelle plasmatiche a livello di urine, rene, prostata, polmone, feci, bile, macrofagi e neutrofili - metabolismo epatico, emivita lunga per clearance renale lenta (moxifloxacina ha eliminazione anche biliare)
66
Spettro d'azione dei fluorochinoloni
GRAM + - S. aureus - S. pyogenes - Streptococchi viridanti - S. pneumoniae GRAM - (effetti più ampi) - Neisserie - H. influenzae - Enterobatteriacee - Pseudomonas Anaerobi - alcuni clostridium - alcuni bacterioides Atipici - clamidia - micoplasma - legionella
67
Indicazioni terapeutiche dei fluorochinoloni
- infezioni del tratto genito-urinario (ciprofloxacin e levofloxacina) - prostatiti di origine batterica (ciprofloxacin, levofloxacin, norfloxacina) - infezioni respiratorie (levofloxacina) - infezioni GI e addominali (ciprofloxacin, levofloxacina, norfloxacina)
68
Principali interazioni farmacologiche della ciprofloxacina
- teofillina (rischio convulsioni, soprattutto se somministrato insieme ai FANS) - warfarina, ciclofosfamide e ciclosporina (metabolismo) - ridotta escrezione di metotrexato e probencid - complessi con antiacidi
69
Meccanismi di resistenza ai fluorochinoloni
- mutazione cromosomica del gene della DNA girasi o topoisomerasi IV - mutazione cromosomica dei trasportatori di membrana (aumento efflusso) - presenza di proteine plasmidiche che legano la girasi o la topoisomerasi proteggendole
70
Effetti avversi dei fluorochinoloni
Profilo di tollerabilità non ottimo - effetti GI: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale - convulsioni in associazione con FANS con teofillina (!!) - cristalluria e danno renale - tendiniti fino a rotture tendine (!!) - allungamento del QT e rischio di torsione di punta (moxifloxacina) - rischio di aneurismi o dissezioni aortiche - fotosensibilità - alterazione dell'omeostasi glucidica - epatotossicità
71
quali sono gli antibiotici che inibiscono la traduzione?
- tetracicline e glicilcicline - macrolidi, ketolidi e azalidi - lincosamidi - cloramfenicolo - aminoglicosidi - ossazolidinoni
72
Classificazione delle tetracicline
Prima generazione - tetraciclina seconda generazione - doxiciclina Terza generazione -> glicilcicline - tigeciclina
73
meccanismo d'azione delle tetracicline
- l'antibiotico lega la subunità 30S dove avviene l'inserimento del aa-tRNA - > l'aa-tRNA non si può legare - > interruzione della catena polipeptidica in allungamento
74
Caratteristiche farmacocinetiche delle tetracicline
- assorbimento orale modesto -> somministrazione parenterale (tigeciclina) - assorbimento ridotto dall'assunzione di cationi bi e trivalenti - emivita 6-12 h - distribuzione ampia e accumulo a livello RE (fegato, milza, midollo) - adsorbimento alla dentina in formazione (!! non pediatrico) - escreto immodificato nelle urine (doxiciclina anche con la bile)
75
Quale parametro si usa per valutare l'efficacia delle tetracicline? qual è lo schema di somministrazione che ne deriva?
- AUC/MIC90 | - > dosi elevate e intervalli prolungati (prolungata persistenza post-antibiotica)
76
Spettro di attività della tetraciclina e doxiciclina
- GRAM +: scarsa attività - GRAM - : scarsa attività - anaerobi: scarsa attività - atipici: efficaci
77
Spettro di azione della tigeciclina
- GRAM + molto attive - GRAM - molto attive - atipici molto attive (accumulo reticolo-endoteliale !!) - anaerobi molto attive
78
Indicazioni terapeutiche delle tetracicline
- di prima scelta nei batteri atipici (rickettsie, micoplasmi e clamidie) - doxiciclina di prima scelta nelle malattie sessualmente trasmesse, nella brucellosi, nella peste e nella tularemia, nelle infezioni del tratto respiratorio, della pelle e dei tessuti molli - tigeciclina maggiormente attiva rispetto alle altre
79
Meccanismi dello sviluppo di resistenza alle tetracicline
- diminuzione dell'accumulo citoplasmatico di farmaco (ridotto ingresso o estrusione energia dipendente) - produzione di una proteina di protezione ribosomiale - inattivazione enzimatica del farmaco
80
Effetti avversi delle tetracicline
- sintomi GI - proliferazione abnorme di microrganismi resistenti (infezioni opportunistiche): candida, enterococchi, pseudomonas - scolorimento bruno dei denti, irreversibile (!! non pediatrico o in gravidanza) - fotosensibilità - epatotossicità e nefrotossicità (necessario monitoraggio)
81
Controindicazioni alla somministrazione ti tetracicline
- gravidanza e allattamento - bambini sotto gli 8 anni - pz in insufficienza renale
82
Proprietà farmacocinetiche degli amminoglicosidi
- assorbimento orale scarso (altamente polari) -> somministrazione locale (può passare a livello sistemico se la superficie è ampia) o parenterale - scarsa distribuzione sistemica - non raggiungono concentrazioni sufficienti nel CSF -> somministrazione intratecale - escrezione rapida - stesso spettro di nefrotossicità e ototossicità
83
Meccanismo d'azione degli amminoglicosidi
1) legame alla subunità 30S e sua un'attivazione (fissaggio del ribosoma al cordone d'inizio) 2) lettura errata dell'mRNA con conclusione prematura della traduzione 3) lettura errata delle triplette e formazione di polipeptidi anomali
84
quali fattori possono influenzare la capacità degli amminoglicosidi di penetrare la membrana citoplasmatica?
- ioni Ca e Mg - iperosmolarità - abbassamento del pH - anaerobiosi INIBISCONO il trasporto all'interno del batterio
85
Quale parametro farmacocinetico è predittivo dell'efficacia degli amminoglicosidi e quali schemi di somministrazione ne derivano?
- Max/MIC90 (hanno un'alta persistenza post-antibiotica + aumentando la dose si passa da un effetto batteriostatico a uno battericida) - > alte dosi ed intervalli prolungati (aumento il tempo in cui la concentrazione è sotto la soglia tossica) spesso addirittura si fa una singola somministrazione
86
spettro di attività degli amminoglicosidi
- GRAM + aerobi: scarsa attività (non vanno usati in monoterapia, solo in associazione) - GRAM - aerobi: buona attività - anaerobi: non c'è attività (manca il trasporto dentro la cellula batterica) - atipici: scarsamente attivi
87
Impieghi terapeutici degli amminoglicosidi
- infezioni della pelle e degli occhi (applicazione locale): neomicina e gentamicina - infezioni GI: paromicina e tobramicina - infezioni urinarie - polmoniti e sepsi ospedaliere da GRAM - (pseudomonas, enterobacter, klebsiella, serratia) con terapia combinata - alcune forme di meningite (possibile la somministrazione intratecale) - peritonite - endocardite batterica - tularemia - peste - infezioni micobatteriche
88
Quali farmaci dosi possono associare agli amminoglicosidi per il trattamento delle infezioni da GRAM +?
- amminoglicosidi + betalattamici | - amminoglicosidi + vancomicina
89
Quali sono i meccanismi di resistenza agli amminoglicosidi?
- mutazione della proteina di trasporto che media l'assorbimento - mutazione della subunità 30S - inattivazione enzimatica (usata soprattutto dalle enterobatteriacee con N-acetilazione, O-adenilazione o O-fosforilazione)
90
Principali amminoglicosidi e loro utilizzi
- streptomicina -> tubercolosi e GRAM- (si usa poco perché si ha facilmente resistenza) - neomicina -> infezioni GI e peritoneali (raramente resistenza) + infezioni della cute e degli occhi - amikacina (antibiotico con spettro più ampio) - gentamicina (attiva contro GRAM+, GRAM- e pseudomonas; infezioni della cute e degli occhi) - tobramicina (molto attiva contro pseudomonas rispetto alla gentamicina + infezioni intestinali) - netilmicina -> elevata attività contro pseudomonas e contro i ceppi resistenti alla gentamicina
91
Effetti avversi degli amminoglicosidi
- ototossicità con perdita dell'udito prima alle frequenze alte e poi mano a mano a quel basse (irreversibile) - tossicità vestibolare (lentamente reversibile): vertigini, incapacità di mantenere la postura eretta - insufficienza renale (reversibile): danno al tubulo prossimale - (raro) blocco neuromuscolare (simil curari) -> si tratta con inibitori dell'ACI esterasi o sali di Ca
92
Principali farmaci macrolidi
- eritromicina (capostipite) - claritromicina - azitromicina (azalide) - telitromicina (ketolide) - fidaxomicina
93
meccanismo d'azione dei macrolidi
- legame alla subunità 50S 1) blocco della traslocazione dal sito A al sito B del peptidi-tRNA 2) blocco della transpeptidazione
94
Perché i macrolidi non vanno associati a lincosamidi o cloramfenicolo?
Il loro sito di legame alla subunità 50S è molto vicino | -> l'uso concomitante causa interferenze
95
Proprietà farmacocinetiche dei macrolidi
- buona biodisponibilità orale (tranne fidaxomicina) - alto rapporto tra la concentrazione tissutale e plasmatica -> si accumula in modo spiccato nei fagociti che lo portano nelle sedi di infezione - accumulo elevato specificamente nei macrofagi alveolari e nel fluido di rivestimento dell'epitelio respiratorio - emivita variabile
96
Schemi di somministrazione dei marcrolidi
- azitromicina: 1 volta al gg per 3 giorni (copertura per 7 gg) - telitromicina: 1 volta al gg - altri macrolidi: 2 volte al gg - eritromicina: 4 volte al gg
97
Spettro di attività dei macrolidi
- GRAM+: S. aureus, S. pyogenes e pneumoniae, alcuni S. viridanti - GRAM-: Neisserie, H. influenza, bordatella pertussis - anaerobi: non attivo - atipici: clamidie, micoplasma, legionella pneumophila, alcune rickettsie - micobatteri (avium complex e leprae) - spirochete (treponema pallidum e borrelia)
98
Indicazioni terapeutiche dei macrolidi
- infezioni delle vie respiratorie: polmonite, sinusite, bronchite, faringite e otite media - infezioni cutanee - infezioni genitourinarie da clamidia - difterite - pertossee - infezioni da micobatteri - infezioni da H. pylori (in associazione con penicillina + IPP)
99
Meccanismi di resistenza ai macrolidi
- aumento delle pompe di efflusso - metilazione della subunità 50S - idrolisi dei macrolidi (enterobacteriacee) - mutazioni cromosomiche della 50S -> non ha più affinità per il farmaco
100
Spettro d'azione dela telitromicina
- GRAM+: S. pyogenes e pneumoniae, S. aureus - GRAM-: H. influenzae e bordatela pertussis - atipici: clamidia, micoplasmi e legionella
101
Indicazioni terapeutiche della telitromicina
Infezioni respiratorie - S. pneumoniae resistente alla penicillina o ad altri macrolidi - stafilococchi
102
effetti avversi dei macrolidi
- GI: nausea, vomito, anoressia, diarrea - ipersensibilità con epatite colestatica - perdita reversibile dell'udito - tossicità epatica con ittero - aritmie
103
Spettro d'azione della clindamicina (lincosamide)
- GRAM+: S. pneumoniae e pyogenes, alcuni S. viridanti, S. aureus (penicillina sensibili) - GRAM-: non attivo - anaerobi: bacterioides fragilis (diversi clostridi sono resistenti) - atipici: scarsamente attivo (+ alcune infezioni parassitarie)
104
Meccanismo d'azione dei lincosamidi
- legame alla subunità 50S | - > inibizione della sintesi proteica batterica
105
Meccanismi di resistenza alla clindamicina
- mediazione della 50S | non è sensibile alle pompe di efflusso per i macrolidi!!
106
Caratteristiche farmacocinetiche della clindamicina
- somministrazione orale (non esclusivamente) - ampia distribuzione tissutale (!!! osso) - metabolismo inattivante per N-demetilazione (epatico) - eliminazione urinaria e biliare
107
Indicazioni terapeutiche della clindamicina
Infezioni gravi della cute e dei tessuti molli - fascite necrotizzante - gangrena gassosa - acne (con uso topico) Infezioni gravi del tratto respiratorio - ascessi polmonari - infezioni polmonari anaerobiche - sinusite - faringite - otite media Vaginosi batterica (uso topico) Infezioni ossee - osteomielite
108
Effetti avversi della clindamicina
- disturbi GI: diarrea - colite da C. difficile (superinfezione per alterazione del microbiota): anche letale - ipersensibilità: sia lievi che anafilassi - trombocitopenia - alterazioni degli enzimi epatici
109
Meccanismo d'azione del cloramfenicolo e del tiamfenicolo
- legame alla subunità 50S nel sito peptidiltransferasico | - > inibizione della sintesi proteica batterica
110
Impieghi terapeutici del cloramfenicolo
SI USA QUANDO NON HO ALTR ANTIBIOTICI (è molto tossico) + infezioni potenzialmente fatali - Febbre tifoide (S. typhi): se non posso usare cefalosporine 3a gen o cinologi - Meningite batterica (H. influenzae o N. meningitidis): se non posso usare beta-lattanmici - rickettsiosi: se non posso usare tetracicline - brucellosi: se non posso usare doxiciclina - infezioni broncopolmonari e otiti
111
Proprietà farmacocinetiche del cloramfenicolo
- somministrazione orale, parenterale, aerosol, topica (meno effetti avversi) - rapido assorbimento e ampia distribuzione - metabolismo epatico (glucoronazione) - escrezione urinara !! inibisce citocromo: ridotto metabolismo di warfarin, fenitoina e non attiva clopidogrel
112
effetti avversi del cloramfenicolo
Non è totalmente specifico per i ribosomi batterici - anemia aplastica - mielosoppressione con aplasia - pancitopenia - sindrome del bambino grigio: distensione addominale, vomito, colorito cinereo, ipotermia, cianosi progressiva, collasso cardiocircolatorio e morte (!!!!! non pediatrico)
113
mecanismo di azione degli ossazolidinoni
- legame alla subunità 50S - > non si forma il complesso ternario ribosomiale - > attività batteriostatica per inibizione dell'inizio della sintesi batterica
114
Spettro di attività degli ossazolidinoni
Batteri GRAM + - S. aureus (anche MRSA) - S. epidermidis (anche MRSE) - S. pneumoniae (PRSP) - streptococchi viridans e pyogenes - E. faecalis (anche VRE) - Nocardia, corynebacterium, lysteria Micobatteri - M. tubercolosis - M. avium - M. fortuitum - M. abscessus
115
Meccanismi di resistenza agli ossazolidinoni
- mutazioni puntiformi dell'rRNA 23S (in più copie) | difficile l'insorgenza di resistenza
116
Caratteristiche farmacocinetiche degli ossazolidinoni
- biodisponiblità orale vicina al 100% - ampia distribuzione ai tessuti ben irrorati - subisce ossidazione enzimatica - eliminato al 90% con le urine e al 10% ossidato nelle feci (il tolezolid ha eliminazione prevalentemente biliare)
117
impieghi clinici degli ossazolidinoni
- infezioni da E. faecium VRE - polmonite nosocomiale da MSSA e MRSA - polmonite acquisita in comunità da strep sensibili alla penicillina - infezioni complicate e non da strepto e stafilo (MSSA e MRSA)
118
effetti avversi degli ossazolidinoni
- mielosoppresione - effetti GI: diarrea, costipazione, nausea, vomito, enzimi epatici anomali - ipersensibilità - tossicità mitocondriale - neuropatia periferica - neurite ottica - acidosi lattica
119
Meccanismo d'azione del metronidazolo
- Penetrazione come profarmaco nella cellula batterica - > trasformazione in un nitroradicale - > danno al DNA e effetto battericida
120
Caratteristiche farmacocinetiche del metronidazolo
- somministrazione orale, endovenosa, intravaginale e topica - distribuzione ampia - metabolismo epatico e eliminazione renale (urine rosso mattone) - metabolismo indotto da fenobarbital, prednisone e rifampicina e inibito dalla cimetidina
121
quale parametro meglio predice l'efficacia del metronidazolo e quale schema di somministrazione ne consegue?
- AUC/MIC90 e Cmax/MIC90 | - alti dosaggi e intervalli prolungati
122
spettro di azione del metronidazolo
- GRAM +: non attivo - GRAM -: non attivo - atipici: non attivo - anaerobi: bacterioides, clostridium, fusobacterium, eubacterium (meno su H. pylori)
123
Impieghi clinici del metronidazolo
- profilassi antibiotica della chirurgia colorettale - vaginite batterica - endocardite - meningite - gangrena gassosa - setticemia
124
Effetti avversi del metronidazolo
- cefalea, nausea, secchezza delle fauci, sapore metallico - neuropatie sensoriali (rare) - ipersensibilità - effetto disulfiram-simile (sensibilizzazione all'effetto dell'alcol) - aumento del tempo di protrombina in pz trattati con warfarin
124
Effetti avversi del metronidazolo
- cefalea, nausea, secchezza delle fauci, sapore metallico - neuropatie sensoriali (rare) - ipersensibilità - effetto disulfiram-simile (sensibilizzazione all'effetto dell'alcol) - aumento del tempo di protrombina in pz trattati con warfarin
125
Meccanismo d'azione della bacitracina
Impedisce la formazione di composti necessari al trasferimento di NAM-NAG-pentapeptide - > non c'è la formazione corretta della parete batterica - > effetto battericida
126
Spettro di attività della bacitracina
- GRAM+: molto attivo - GRAM-: neisserie, haemophilus, treponema, actinomyces, fusobacterium - non è attiva contro le enterobcteriacee, pseudomonas e nocardia
127
Impieghi clinici della bacitracina
- applicazioni topiche di bacitracina e neomicina per la prevenzione dell'infezione delle ferite cutanee o delle infezioni oculari
128
Quali sono gli elementi peculiari della parete dei micobatteri?
- presenza di acidi micilici (ac. carbossilici a catena molto lunga) - presenza di arabinogalattano
129
Perché la terapia della tubercolosi risulta particolarmente complessa
- i microrganismi hanno spesso crescita lenta e gli antibiotici hanno maggiore efficacia nei microrganismi in fase di attività metabolica - composizione della parete molto ricca in lipidi riduce la permeabilità - si replicano a livello intracellulare (macrofagi) - danno luogo a necrosi caseose e fibrosi che riducono l'apporto ematico alle zone infette - presenza di pompe di efflusso dei farmaci - danno facilmente farmacoresistenza
130
Qual è lo schema terapeutico della tubercolosi?
Primi 2 mesi: - isoniazide - rifampicina - pirazinamide - etambutolo Ulteriori 4-7 mesi (attivi anche su microrganismi con metabolismo ridotto) - isoniazide - rifampicina * se c'è resistenza all'isoniazide si mette la moxifloxacina * se c'è resistenza all'isoniazide e alla rifampicina si fa: pirazinamide, etambutolo, linezolid, moxifloxacina, amikacina/streptomicina
131
Meccanismi di resistenza dei micobatteri
- presenza di pompe di efflusso (streptomicina, isoniazide e etambutolo) - mancata bioattivazione dei profarmaci (pirazinamide e isoniazide) - alterazioni strutturali delle proteine bersaglio (rifamicina, etambutolo, streptomicina, fluorochinoloni, macrolidi)
132
Quali farmaci non specificamente usati contro i micobatteri sono attivi contro questi ultimi?
- fluorochinoloni - streptomicina - macrolidi - rifamicine - ossazolidinoni
133
come agisce l'isoniazide?
Profarmaco che viene attivato dalla Kat G e forma addotti con 1) NAD -> inibizione di enzimi essenziali 2) NADP -> inibizione della sintesi degli acidi nucleici + produzione dal metabolismo dell'isoniazide di sostanze ossidanti dannose per il batterio
134
Proprietà farmacocinetiche dell'isoniazide
- biodisponibilità orale buona (ridotta dal cibo) - ampia distribuzione ai tessuti e ai liquidi (compreso CSF) - metabolizzata a livello epatico da NAT2 - escrezione renale
135
Quale parametro farmacocinetico predice meglio l'efficacia dell'isoniazide e quale schema di somministrazione ne deriva?
- AUC/MIC90 e Cmax/MIC90 | - > dosi elevate ed intervalli prolungati (dipende anche dai polimorfismi genetici della NAT2)
136
Impieghi clinici dell'isoniazide
- terapia della tubercolosi sostenuta da M. tubercolosis - effetti moderati contro M. bovis e M. kansasii - efficace nelle forme latenti - profilassi del contatto con il batterio
137
Effetti avversi dell'isoniazide
- SNC: neurite periferica, parestesie, psicosi, alterazioni del sensorio e convulsioni - epatotossicità fino ad epatite - ipersensibilità - crisi emolitiche (in pz con deficit di G6P DH)
138
Meccanismo della epatotossicità dell'isoniazide
Produzione di un metabolita tossico (idrazina) 1) a partire dall'acetilidrazina 2) a partire direttamente dall'isoniazide Causato da un'azione lenta della NAT2
139
meccanismo che porta agli effetti neurotossici dell'isoniazide
Reazione con la vit. B6 e i suoi derivati - > minore biodisponibilità di B6 - > interferenza con la sintesi del GABA - > neuropatie
140
Meccanismi di resistenza all'isoniazide
- alterazione della KatG | - aumento dell'espressione degli enzimi bloccati dagli addotti (non vengono più bloccati tutti)
141
Meccanismo di azione della pirazinamide
Profarmaco, si trasforma nell'acido pirazinoico grazie alla pirazinamidasi micobatterica - anione dell'acido esce fuori dal batterio - > protonato nell'ambiente extracellulare - > rientra nella cellula e rilascia il protone, poi riesce (Carrier di protoni) - > ACIDIFICAZIONE DEL CITOPLASMA - > inibizione dell'acido grasso sintetasi - I - > mancata produzione dell'acido micolico - > il batterio muore
142
Proprietà farmacocinetiche della pirazinamide
- ottima biodisponibilità orale - buona distribuzione nei parenchimi e nei fluidi (incluso CSF) - metabolismo epatico per deaminazione e idrossilazione - escrezione renale (aggiusto il dosaggio in pz con IR)
143
reazioni avverse alla pirazinamide
- epatotossicità - aumento dell'uricemia (con o senza sintomi) - disturbi GI - ipersensibilità
144
Meccanismi di resistenza alla pirazinamide
- mutazioni del pcnA (pirazinamidasi) -> mancata bioattivazione
145
Meccanismo di azione della rifampicina
Blocco della RNApol DNAdipendente batterica - > inibizione della trascrizione genica - > effetto battericida (anche nei confronti di organismi a crescita lenta)
146
Proprietà farmacocinetiche della rifampicina
- buona disponibilità orale (a digiuno) - elevato legame farmaco-proteico - ampia distribuzione a tessuti e fluidi - metabolismo per deacetilazione e glucoronazione (ricircolo entero-epatico) - eliminazione 30% urine 70% feci
147
Impieghi terapeutici della rifampicina
- TUBERCOLOSI - profilassi del meningococco e della meningite da H. influenzae - gravi infezioni da stafilococco (osteomieliti, infezioni di protesi vascolare) - eradicazione dello stato di portatore nasale di stafilococco
148
Meccanismi di resistenza alla rifampicina
- mutazione del gene che codifica per la RNApol DNA dipendente
149
Effetti avversi della rifampicina
- epatotossicità - ipersensibilità - sindrome simil influenzale - alterazioni della conta cellulare (trombocitopenia o anemia) - nefrotossicità per necrosi tubolare acuta - effetti GI - colorazione arancione dei fluidi corporei
150
Interazioni farmacologiche della rifampicina
FORTE INDUTTORE ENZIMATICO -> aumenta la clearance di - teofillina - antifungini azolici - digitalici, beta bloccanti e Ca antagonisti - ciclosporina - antiretrovirali + può aumentare la tossicità dell'isoniazide
151
Meccanismo di azione dell'etambutolo
- inibizione della arabinosil-transferasi III - > bloccata la via di sintesi dell'arabinogalattano - > effetto batteriostatico a basse dosi e battericida a dosi sostenute
152
Meccanismi di resistenza all'etambutolo
(rara) - mutazione che determina un aumento dell'arabinosl-transferasi III - > scavalca l'inibizione
153
Proprietà farmacocinetiche dell'etambutolo
- buona biodisponibilità orale (evitare l'assunzione concomitante di AlOH o alcol) - buona distribuzione a liquidi e tessuti (!!! passa la BEE solo se c'è infiammazione) - accumulo polmonare - eliminazione con le urine in forma immodificata o ossidata
154
Qual è il parametro farmacocintetico che meglio predice l'efficacia dell'etambutolo? quali schemi di somministrazione ne derivano?
- AUC/MIC90 | - elevati dosaggi a intervalli prolungati
155
Effetti avversi dell'etambutolo
- neurite retrobulbare con compromissione dell'acuità visiva e della distinzione tra rosso e verde - sintomi GI - iperuricemia (competizione per i trasportatori renali) - ipersensibilità (non ha interazioni ma è controindicato sotto i 6 anni)
156
Meccanismo di azione della streptomicina
- legame alla subunità 30S - > inibizione della sintesi proteica batterica (soprattutto in ambiente alcalino e nel rivestimento delle cavitazioni) - > effetto battericida
157
Meccanismi di resistenza alla streptomicina (come antitubercolare)
- mutazione del S12 che codifica per una porzione della subunità ribosomiale - mutazione del rRNA ribosomiale 16S con alterazioni del sito di legame
158
Proprietà farmacocinetiche della streptomicina
- poco assorbita per os -> somministrazione parenterale - buona distribuzione (passa la BEE) - escrezione immodificata nelle urine
159
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi della streptomicina
Indicazioni terapeutiche - forme gravi di TBC (forme disseminate o meningiti) - forme di TBC resistenti agli altri farmaci Effetti avversi - ototossicità irreversibile - tossicità vestibolare reversibile (lentamente) - nefrotossicità reversibile - neuropatia periferica, vertigini, parestesie - allergie
160
Meccanismo di azione della bedaquilina
legame alla subunità c dell'ATP sintetasi - > inibizione della pompa protonica - > effetto battericida su M. tubercolosis e batteriotatica sugli altri
161
Farmacocinetica della bedaquilina e suoi schemi di somministrazione
- assorbimento orale rallentato - buona distribuzione e accumulo tessutale (poco nel SNC) - emivita di 5 mesi e mezzo per accumulo tessutale - metabolismo epatico - escrezione prevalentemente biliare - parametro da considerare AUC/MIC90 - > somministrazioni di alte dosi a intervalli prolungati
162
effetti avversi della bedaquilina
- sintomi GI (nausea e diarrea) - artralgia - iperuricemia - aumento del rischio cardiovascolare per allungamento del QT (rischio torsioni di punta)
163
Meccanismi di resistenza alla bedaquilina
- 2 mutazioni puntiformi sul gene della subunità c dell'ATP sintetasi - aumento delle pompe di efflusso
164
Meccanismo di azione del delamanid
- profarmaco che viene bioattivato con riduzione da parte del F420 - > inibizione della sintesi dell'acido micolico - > effetto battericida
165
Farmacocinetica del delamanid
- buona biodisponibilità orale - ampio volume di distribuzione - legame farmaco proteico del 99,5% - metabolismo legato all'albumina o epatico - eliminazione biliare
166
Meccanismi di resistenza al delamanid e suoi effetti avversi
- mutazioni dell'enzima bioattivante F420 | - Allungamento del QT (non sono ancora stati osservati aumenti dell'incidenza delle torsioni di punta)