Antibiotici Flashcards
definizione di agente antibatterico, antibiotico e chemioterapico antibatterico
- agente antibatterico: composto in grado di interferire con la crescita e la moltiplicazione batterica (batteri metabolicamente attivi)
- antibiotico: sostanza di origine naturale (con eventualmente aggiunta di catene di sintesi) che è in grado di inibire la crescita e la moltiplicazione batterica
- chemioterapico antibatterico: sostanza di sintesi chimica in grado di inibire la crescita e la moltiplicazione batterica
Come si possono classificare gli antimicrobici?
- per FAMIGLIE (o addirittura superfamiglie)
- per ORIGINE: estrattiva, semi-sintetica e sintesi chimica
- per CARICA ELETTRICA: acido, basico, neutro
classificazione degli antibiotici per meccanismo d’azione
antibiotici che inibiscono la sintesi della parete batterica
- fase finale di transpeptidazione (beta-lattamine)
- fase di trasferimento e di polimerizzazione del peptidoglicano (glicopeptidi e lipopeptidi)
- fase di trasporto del NAM-NAG (bacitracina)
Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica
- a livello del 30S (aminoglicosidi e tetracicline)
- a livello del 50S (macrolidi, oxazolidinoni, cloramfenicolo)
Antibiotici che inibiscono la replicazione e la trascrizione degli acidi nucleici
- inibitori della RNApol (rifamicina)
- inibitori della DNA girasi (chinoloni)
Antibiotici che alterano la membrana citoplasmatica batterica
- legame a componenti specifiche batteriche (polieni, polimixine)
Antibiotici che agiscono come antimetaboliti
- inibitori della via di sintesi dei folati (sulfamidici, trimetoprim)
Altri
- blocco della replicazione del DNA (metronidazolo)
Quali sono le caratteristiche ottimali di un antibiotico?
- tossicità selettiva
- elevata ampiezza dello spettro
- elevata diffusibilità attraverso i parenchimi dell’organismo
- distribuzione bilanciata tra cellule e interstizio
- disponibilità di diverse formulazioni
- buona tollerabilità e compliance
In quali modi l’antibiotico può essere selettivo nella sua azione sulle cellule patogene e non dell’ospite?
- assenza del bersaglio d’azione nelle cellule eucariotiche
- diversa capacità di penetrazione nelle cellule batteriche ed eucariotiche
- diversa affinità del farmaco per strutture funzionalmente simili ma strutturalmente diverse
Classificazione degli antibiotici su base farmacodinamica
Antibiotici
- batteriostatici: inibiscono la moltiplicazione dei batteri che per rimangono vitali
- battericidi: portano a morte i batteri
- batteriolitici: portano a morte i batteri per lisi (es. farmaci che agiscono sulla parete)
Classificazione degli antibiotici sulla base della loro capacità di agire sul SNC. Come si somministrano e quali sono?
Antibiotici a buona diffusione nel SNC
- dosaggio std
- molecole piccole e lipofile: fluorochinoloni, rifampicina, oxazolidinoni, metronidazolo
Antibiotici a diffusione moderata nel SNC
- dosaggi elevati (se il farmaco è tollerabile)
- beta-lettamici, vancomicina e doxiciclina (tetraciclina)
Antibiotici a bassa diffusione nel SNC
- somministrazione intracerebroventricolare (se non ci sono alterative)
- daptomicina e aminoglicosidi
Antibiotici che non possono essere usati nel SNC
- non passano la BEE e non sono adatte alla somministrazione intraliquorale
- macrolidi e echinocandine (antimicotici)
Quali sono gli antibiotici con buona diffusibilità cellulare?
- concentrazione preferenzialmente intracellulare (lisosomiale): macrolidi
- buona diffusibilità cellulare: fluorochinoloni
- scarsa capacità di diffondere nella cellula: beta-lattamine e amminoglicosidi
Quali sono i parametri predittivi dell’efficacia dell’antibiotico?
- AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo): indica l’esposizione
- MIC90: minima concentrazione inibente 90
- AAUIC (area sotto la curva inibitoria): area sotto la curva, sopra la MIC90
- tC/MIC90: tempo incui la concentrazione è maggiore della MIC90
- ## Cmax/MIC90: rapporto tra la massima concentrazione plasmatica e la MIC90
Quali possono essere gli obiettivi della terapia antimicrobica?
- terapia profilattica: soggetti immunocompromessi o post-chirurgica (pz non infetto)
- terapia preventiva: soggetti infetti ma asintomatici (prevenzione di sintomi)
- terapia empirica: soggetto sintomatico in cui non ho ancora isolato il patogeno
- terapia definitiva: aggiustamento della terapia dopo isolamento del patogeno e antibiogramma
- terapia soppressiva: in pz in cui l’infezione è controllata ma non eradicata
Quali sono le diverse tipologie di resistenza agli antibiotici?
Resistenza naturale: determinata e immutabile nel tempo, dipende da
- caratteristiche del microrganismo
- caratteristiche dell’antimicrobico
Resistenza acquisita: riguarda alcune specie o alcuni ceppi di una specie
- cromosomica: trasmissione verticale, resistenza a un antibiotico solitamente
- extracromosomica: trasmissione orizzontale tra specie anche diverse, resistenza spesso a più antibiotici
Meccanismi di resistenza antibiotica
Espressione di enzimi che inattivano il farmaco
- beta-lattamasi
- transferasi (trasferiscono gruppi sul farmaco e lo inattivano)
Modificazioni del bersaglio cellulare
- PBP
- DNA girasi
- RNA pol
- subunità 50S
- diidropteroato sintesi o diidrofolato reduttasi
Riduzione della concentrazione intracellulare del farmaco
- ridotta permeabilità cellulare
- aumento delle pompe di efflusso
Inattivazione dell’enzima intracellulare attivante
Meccanismo di funzionamento delle beta-lattamine
(hanno tutte lo stesso meccanismo)
- legano la transpeptidasi (PBP) inibendola (inibizione competitiva)
- > non si formano le catene laterali amminoacidiche nella parete di peptidoglicano
- > la parete è poco resistente
- > autolisi osmotica
Quali famiglie di antibiotici fanno parte delle beta-lattamine?
- penicilline
- cefalosporine
- monobattami
- carbapenemi
Caratteristiche farmacocinetiche della penicillina G
- somministrazione parenterale (elevata acido-sensibilità)
- eliminazione renale
- breve emivita
- efficacia determinata dal parametro tC/MIC90
Cos’è la penicilina benzatina?
- formulazione ritardo della penicillina G
- > effetto deposito nel sito di iniezione
- > unica somministrazione intramuscolare che dura per circa un mese
Quali sono le penicilline resistenti alla betalattamasi (seconda fenerazione)?
- meticilina
- flucloxacilina (disponibile in Italia)
- oxacilina
Spettro di attività della penicillina G
- cocchi e bacilli GRAM + (corynebacteria, lysteria, alcuni anaerobi)
- spirochete (Treponema e borrerlia)
- inattiva verso S. aureus (resistenza)
Indicazioni terapeutiche delle penicilline di sterza generazione
- infezioni da S. aureus e S. epidermidis produttori di penicillinasi
Caratteristiche farmacocinetiche delle penicilline di terza generazione
- resistenza alle beta-lattamasi
- acido resistenza -> somministrazione orale
- legame farmaco-proteico elevato
- emivita breve
Quali sono le penicilline ad ampio spettro?
- ampicillina
- bacampicillina (profarmaco dell’ampicillina)
- amoxicillina
- piperacillina
Caratteristiche farmacocinetiche dell’ampicillina
- gastro-resistente -> somministrazione per os
- legame farmaco-proteico basso
- sensibilità alle beta-lattamasi
- buona diffusione nei fluidi e nei tessuti
- eliminazione renale immodificata
- emivita intermedia
Spettro d’azione dell’ampicillina e derivati
- cocchi e bacilli GRAM+
- spirochete come treponema e borrelia
- alcuni GRAM -
Quali sono i vantaggi della bacampicillina rispetto all’ampicillina?
- più lipofila -> migliore assorbimento intestinale
- le esterasi la idrolizzano ad ampicillina
Migliore biodisponibilità con le altre caratteristiche inalterate
vantaggi della piperacilina rispetto alle altre penicilline
Spettro d’azione più ampio: attiva anche contro
- Pseudomonas
- E. coli
- Klebsiella
Suddivisione in generazioni delle penicilline
Prima generazione
- Penicillina G
- penicillina benzatina
Seconda generazione
- ampicillina
- amoxicillina
- bacampicillina
Terza generazione (attive contro stafilococco)
- meticillina
- oxacillina
- flucloxacillina
Quarta generazione (attive contro pseudomonas) - piperacilina
Meccanismi di resistenza alle betalattamine
1) produzione di PBP a bassa affinità (MRSA e MRSE)
2) produzione di beta-lattamasi
3) aumento dell’efflusso ematico
4) modificazione della struttura delle porine (per i GRAM -)
A quali antibiotici sono resistenti MRSA e MRSE?
- penicilline
- cefalosporine (eccetto 5a generazione)
Quali strategie farmacologiche si possono utilizzare per batteri produttori di beta-lattamasi?
- somministrazione di antibiotico non beta-lattamico
- somministrazione di beta-lattamine resistenti alle beta-lattamasi
- somministrazione in associazione agli inibitori delle beta-lattamasi (poco efficace sui GRAM-, perché le beta-lattamasi stanno sotto la membrana esterna)
quali sono i principali inibitori delle betalattamasi?
- acido clavulanico
- sulbactam
- tazobactam
- avibactam
Quali sono le principali associazioni penicillina-inibitore delle beta-lattamasi e le loro indicazioni terapeutiche?
Amoxicillina + acido clavulanico (Augumentin)
- S. aureus meticillino sensibile
- infezioni del tratto respiratorio superiore causate da Haemophilus
Ampicillina + sulbactam
- GRAM-, prima scelta per piede diabetico, infezioni di ferite cutanee, ustioni
- S. aureus sensibile all’oxacillina
Piperacilina + tazobactam (spettro d’azione più ampio)
- GRAM - anche anaerobi (bacterioides)
Ceftazidima (cefalosporina!!) + avibactam
- infezioni complicate del tratto urinario e addominali
- GRAM - anche MDR
Effetti avversi delle penicilline
- reazioni di ipersensibilità: anche crociata con le cefalosporine, anche alla prima somministrazione (possibile sensibilizzazione con componenti della dieta)
- dolore e infiammazione al sito d’iniezione (associazione con anestetici locali)
- effetti GI: nausea, vomito, diarrea, colite pseudomembranosa da C. difficile (trattamenti prolungati)
classificazione delle cefalosporine per generazione
Prima generazione
- cefazolina
Seconda generazione
- cefoxitina
- cefuroxima
Terza generazione
- ceftriaxone
Quarta generazione (attive contro pseudomonas)
- cefepima
- cefpirone
quinta generazione (attive contro MRSA) - ceftarolina
Spetto di attività delle cefalosporine di prima generazione
GRAM +
- streptococchi
- alcuni viridans
- alcuni S. aureus
- alcuni pneumoniae
GRAM -
- alcuni escherichia
- klebsiella
- proteus
Caratteristiche farmacocinetiche della cefazolina
- somministrazione ev o intramuscolare
- elevato legame farmaco-proteico
- efficace fino a 8-12 h
- buona distribuzione tessutale
- escrezione renale
Spettro di attività delle cefalosporine di seconda generazione rispetto alle precedenti
- attività maggiore su GRAM - e su alcuni anaerobi
- azione conservata contro alcuni GRAM +
Caratteristiche farmacocinetiche della cefoxitina
- resistenza alle betalattamasi
- somministrazione ev o intramuscolo
- alto legame farmacoproteico
- buona diffusione a livello pleurico, biliare, e ascitico
- eliminazione renale
Caratteristiche farmacocinetiche della cefuroxima
- somministrazione orale (!!)
- resistente alle betalattamasi
Indicazioni terapeutiche della cefuroxima
- infezioni del tratto respiratorio
- attivo su microrganismi che hanno acquisito resistenza alle penicilline (non pseudomonas)
Spettro di azione delle cefalosporine di terza generazione rispetto alle precedenti
- meno attive nei confronti dei GRAM + (ceftriaxone e cefotaxima hanno ottima attività sugli streptococchi)
- altre attività conservate
Per cosa si usano le cefalosporine di terza generazione?
Infezioni difficili
- gonorrea
- sifilide
- endocardite batterica
- infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
- polmoniti
- meningiti batteriche
Profilassi delle infezioni post-operatorie
Infezioni delle vie biliari (escreto al 40-50% immodificato nella bile)
caratteristiche farmacocinetiche del ceftriaxone
- somministrazione intramuscolare
- elevato legame farmacoproteico
- buona distribuzione in diversi organi e tessuti
- escreto immodificato nelle urine e nella bile
- emivita di 8 h
Spettro di attività delle cefalosporine di quarta generazione
- cocchi GRAM + (strepto e stafilo)
- GRAM - soprattutto pseudomonas
Spettro di attività delle cefalosporine di quinta generazione
- GRAM +, soprattutto S. aureus meticillina resistente
- GRAM -
- non hanno attività contro pseudomonas
Per cosa si usano le cefalosporine di quinta generazione?
- infezioni della cute e dei tessuti molli
- polmoniti acquisite in comunità
- infezioni urinarie complicate
Effetti avversi delle cefalosporine
- ipersensibilità anche crociata con le penicilline
- forte dolore nel sito di iniezione (si associano a anestetici locali)
- nefrotossicità
- riduzione della tolleranza all’alcool (inibizione dell’aldeide deidrogenasi)
- disturbi GI: diarrea di modesta entità
spettro di attività della tienamicina (capostipite dei carbapenemi)
- attivo sia su GRAM + che su GRAM -
- attivo su pseudomonas
- attivo anche su alcuni anaerobi
Quali sono i principali carbapenemi utilizzati?
- tienamicina (capostipite)
- imipenem
- meropenem
- ertapenem
- doripenem
Spettro di attività dei monobattami (azetreonam). quali sono gli impieghi terapeutici?
- solo GRAM - (anche pseudomonas)
- d’elezione in molte infezioni polmonari da pseudomonas
Spettro d’azione della vancomicina
- infezioni da GRAM + aerobi, anche MRSA e S. pneumoniae penicillio resistenti
- somministrazione orale per C. difficile
- non è attiva contro GRAM -
Principali glicopeptidi utilizzati in clinica
- vancomicina
- teicoplanina
Effetti avversi della vancomicina
- sindrome dell’uomo rosso (arrossamento diffuso per liberazione massiva di istamina)
- nefrotossicità
- anafilassi
- ototossicità
Spettro d’azione e impieghi della daptomicina
Spettro d’azione
- GRAM + aerobi, anche MRSA e S. pneumoniae resistente alle penicilline
- efficace contro VRE
- efficace molto spesso dove gli altri antibiotici hanno dato resistenza
- non è attiva contro i GRAM-
Impieghi
- infezioni importanti della cute e dei tessuti molli
- endocarditi batteriche
- batteriemie
- non infezioni polmonari (inattivata dal surfactante)
Quali parametri farmacocinetici si valutano per vedere l’efficacia della daptomicina?
- AUC/MIC90
- Cmax/MIC90
Effetti avversi della daptomicina
- miopatia (attenzione al pz che prende statine o fibrati)
- necessario aggiustare la dose per funzionalità renale compromessa
Meccanismo di azione dei sulfamidici e del trimetoprim
Sulfamidici
- inibitori competitivi della diidropteroato sintetasi
- > blocco della via biosintetica del tetraidrofolato
- > la cellule non è più in grado di replicarsi perché non può più produrre acidi nucleici pirimidinici
Trimetoprim
- blocco della diidrofolato reduttasi
- > blocco della via biosintetica del tetraidrofolato
- > la cellula non è più in grado di replicarsi
Meccanismi di selettività d’azione dei sulfamidici e del trimethoprim
Sulfamidici: nelle cellule dei mammiferi non è presente la diidropteroato sintetasi (necessità di assumere acido folico con la dieta)
trimethoprim: nelle cellule umane la tappa della diidrofolato reduttasi è presente ma l’affinità per l’enzima batterico è 1000 volte superiore a quello umano
Classificazione dei sulfamidici
Sulfamidici a breve durata d’azione
- sulfadiazine
- sulfacetmide
Sulfamidici a media durata d’azione
- sulfametossazolo
Sulfamidici a lunga durata d’azione
- sulfadoxina
Caratteristiche farmacocinetiche dei sulfamidici
- assorbimento orale rapido con biodisponibilità alta-> somministrazione per os
- legame farmaco-proteico variabile
- distribuzione facile nel liquido pleurico, peritoneale, sinoviale e oculare
- metabolismo epatico ed escrezione renale (metaboliti poco solubili -> possono precipitare)
impieghi terapeutici dei sulfamidici (anche in associazione con altri farmaci)
sulfametossazolo+trimetoprim
- infezioni urinarie
- infezioni respiratorie
- infezioni otologiche (soprattutto otiti medie)
sulfadiazina + pirimetamina
- toxoplasmosi
sulfametopirazina + pirimetamina
- trattamento e profilassi della malaria
sulfadiazina argentina: profilassi della colonizzazione batterica di
- ferite
- piaghe da decubito
- ustioni
Succinil-sulfatiazolo (profarmaco non assorbito a livello intestinale)
- infezioni intestinali
Meccanismi di resistenza ai sulfamidici
- sovrapproduzione di PABA (maggior spiazzamento del farmaco)
- produzione di diidropteroato sintetasi a bassa affinità
- ridotta permeabilità ai sulfamidici/efflusso attivo
Effetti avversi dei sulfamidici
- Reazioni di ipersensibilità
- cristalluria
- reazioni ematologiche: trombocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica (in pz con deficit della G6P deidrogenasi)
- ittero nucleare (neonati)
- fotosensibilizzazione
- effetti neurologici: insonnia e cefalea
Classificazione dei chinoloni e fluorochinoloni
Non fluorochinoloni - prima generazione (solo infezioni urinarie)
- acido nalidixico
- acido oxolinico
- acido piromidico
Non fluorochinoloni - seconda generazione (sistemici)
- acido pipemidico
- rosoxacina
Fluorochinoloni - terza generazione
- ciprofloxacina e norfloxacina (breve durata)
- levofloxacin (lunga durata)
Fluorochinoloni - quarta generazione
- moxifloxacina
- gatifloxacina
Qual è il meccanismo d’azione dei chinoloni e fluorochinoloni?
inibizione della DNA girasi -> azione sui GRAM -
- inibizione della sua capacità di saldare il taglio
- > DNA frammentato con accumulo di tagli
- > la cellula batterica non si replica più
Inibizione della topoisomerasi IV -> azione sui GRAM +
- inibizione dell’enzima
- > mancata separazione delle due catene di DNA dopo la replicazione
- > blocco della replicazione batterica
Caratteristiche farmacocinetiche dei fluorochinoloni
- biodisponibilità orale molto elevata
- assorbimento rapido (il cibo ne rallenta l’assorbimento)
- volume di distribuzione molto ampio (molto di più rispetto ai chinoloni)
- concentrazioni maggiori di quelle plasmatiche a livello di urine, rene, prostata, polmone, feci, bile, macrofagi e neutrofili
- metabolismo epatico, emivita lunga per clearance renale lenta (moxifloxacina ha eliminazione anche biliare)
Spettro d’azione dei fluorochinoloni
GRAM +
- S. aureus
- S. pyogenes
- Streptococchi viridanti
- S. pneumoniae
GRAM - (effetti più ampi)
- Neisserie
- H. influenzae
- Enterobatteriacee
- Pseudomonas
Anaerobi
- alcuni clostridium
- alcuni bacterioides
Atipici
- clamidia
- micoplasma
- legionella
Indicazioni terapeutiche dei fluorochinoloni
- infezioni del tratto genito-urinario (ciprofloxacin e levofloxacina)
- prostatiti di origine batterica (ciprofloxacin, levofloxacin, norfloxacina)
- infezioni respiratorie (levofloxacina)
- infezioni GI e addominali (ciprofloxacin, levofloxacina, norfloxacina)
Principali interazioni farmacologiche della ciprofloxacina
- teofillina (rischio convulsioni, soprattutto se somministrato insieme ai FANS)
- warfarina, ciclofosfamide e ciclosporina (metabolismo)
- ridotta escrezione di metotrexato e probencid
- complessi con antiacidi
Meccanismi di resistenza ai fluorochinoloni
- mutazione cromosomica del gene della DNA girasi o topoisomerasi IV
- mutazione cromosomica dei trasportatori di membrana (aumento efflusso)
- presenza di proteine plasmidiche che legano la girasi o la topoisomerasi proteggendole
Effetti avversi dei fluorochinoloni
Profilo di tollerabilità non ottimo
- effetti GI: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale
- convulsioni in associazione con FANS con teofillina (!!)
- cristalluria e danno renale
- tendiniti fino a rotture tendine (!!)
- allungamento del QT e rischio di torsione di punta (moxifloxacina)
- rischio di aneurismi o dissezioni aortiche
- fotosensibilità
- alterazione dell’omeostasi glucidica
- epatotossicità
quali sono gli antibiotici che inibiscono la traduzione?
- tetracicline e glicilcicline
- macrolidi, ketolidi e azalidi
- lincosamidi
- cloramfenicolo
- aminoglicosidi
- ossazolidinoni
Classificazione delle tetracicline
Prima generazione
- tetraciclina
seconda generazione
- doxiciclina
Terza generazione -> glicilcicline
- tigeciclina
meccanismo d’azione delle tetracicline
- l’antibiotico lega la subunità 30S dove avviene l’inserimento del aa-tRNA
- > l’aa-tRNA non si può legare
- > interruzione della catena polipeptidica in allungamento
Caratteristiche farmacocinetiche delle tetracicline
- assorbimento orale modesto -> somministrazione parenterale (tigeciclina)
- assorbimento ridotto dall’assunzione di cationi bi e trivalenti
- emivita 6-12 h
- distribuzione ampia e accumulo a livello RE (fegato, milza, midollo)
- adsorbimento alla dentina in formazione (!! non pediatrico)
- escreto immodificato nelle urine (doxiciclina anche con la bile)
Quale parametro si usa per valutare l’efficacia delle tetracicline? qual è lo schema di somministrazione che ne deriva?
- AUC/MIC90
- > dosi elevate e intervalli prolungati (prolungata persistenza post-antibiotica)
Spettro di attività della tetraciclina e doxiciclina
- GRAM +: scarsa attività
- GRAM - : scarsa attività
- anaerobi: scarsa attività
- atipici: efficaci
Spettro di azione della tigeciclina
- GRAM + molto attive
- GRAM - molto attive
- atipici molto attive (accumulo reticolo-endoteliale !!)
- anaerobi molto attive
Indicazioni terapeutiche delle tetracicline
- di prima scelta nei batteri atipici (rickettsie, micoplasmi e clamidie)
- doxiciclina di prima scelta nelle malattie sessualmente trasmesse, nella brucellosi, nella peste e nella tularemia, nelle infezioni del tratto respiratorio, della pelle e dei tessuti molli
- tigeciclina maggiormente attiva rispetto alle altre
Meccanismi dello sviluppo di resistenza alle tetracicline
- diminuzione dell’accumulo citoplasmatico di farmaco (ridotto ingresso o estrusione energia dipendente)
- produzione di una proteina di protezione ribosomiale
- inattivazione enzimatica del farmaco
Effetti avversi delle tetracicline
- sintomi GI
- proliferazione abnorme di microrganismi resistenti (infezioni opportunistiche): candida, enterococchi, pseudomonas
- scolorimento bruno dei denti, irreversibile (!! non pediatrico o in gravidanza)
- fotosensibilità
- epatotossicità e nefrotossicità (necessario monitoraggio)
Controindicazioni alla somministrazione ti tetracicline
- gravidanza e allattamento
- bambini sotto gli 8 anni
- pz in insufficienza renale
Proprietà farmacocinetiche degli amminoglicosidi
- assorbimento orale scarso (altamente polari) -> somministrazione locale (può passare a livello sistemico se la superficie è ampia) o parenterale
- scarsa distribuzione sistemica
- non raggiungono concentrazioni sufficienti nel CSF -> somministrazione intratecale
- escrezione rapida
- stesso spettro di nefrotossicità e ototossicità
Meccanismo d’azione degli amminoglicosidi
1) legame alla subunità 30S e sua un’attivazione (fissaggio del ribosoma al cordone d’inizio)
2) lettura errata dell’mRNA con conclusione prematura della traduzione
3) lettura errata delle triplette e formazione di polipeptidi anomali
quali fattori possono influenzare la capacità degli amminoglicosidi di penetrare la membrana citoplasmatica?
- ioni Ca e Mg
- iperosmolarità
- abbassamento del pH
- anaerobiosi
INIBISCONO il trasporto all’interno del batterio
Quale parametro farmacocinetico è predittivo dell’efficacia degli amminoglicosidi e quali schemi di somministrazione ne derivano?
- Max/MIC90 (hanno un’alta persistenza post-antibiotica + aumentando la dose si passa da un effetto batteriostatico a uno battericida)
- > alte dosi ed intervalli prolungati (aumento il tempo in cui la concentrazione è sotto la soglia tossica) spesso addirittura si fa una singola somministrazione
spettro di attività degli amminoglicosidi
- GRAM + aerobi: scarsa attività (non vanno usati in monoterapia, solo in associazione)
- GRAM - aerobi: buona attività
- anaerobi: non c’è attività (manca il trasporto dentro la cellula batterica)
- atipici: scarsamente attivi
Impieghi terapeutici degli amminoglicosidi
- infezioni della pelle e degli occhi (applicazione locale): neomicina e gentamicina
- infezioni GI: paromicina e tobramicina
- infezioni urinarie
- polmoniti e sepsi ospedaliere da GRAM - (pseudomonas, enterobacter, klebsiella, serratia) con terapia combinata
- alcune forme di meningite (possibile la somministrazione intratecale)
- peritonite
- endocardite batterica
- tularemia
- peste
- infezioni micobatteriche
Quali farmaci dosi possono associare agli amminoglicosidi per il trattamento delle infezioni da GRAM +?
- amminoglicosidi + betalattamici
- amminoglicosidi + vancomicina
Quali sono i meccanismi di resistenza agli amminoglicosidi?
- mutazione della proteina di trasporto che media l’assorbimento
- mutazione della subunità 30S
- inattivazione enzimatica (usata soprattutto dalle enterobatteriacee con N-acetilazione, O-adenilazione o O-fosforilazione)
Principali amminoglicosidi e loro utilizzi
- streptomicina -> tubercolosi e GRAM- (si usa poco perché si ha facilmente resistenza)
- neomicina -> infezioni GI e peritoneali (raramente resistenza) + infezioni della cute e degli occhi
- amikacina (antibiotico con spettro più ampio)
- gentamicina (attiva contro GRAM+, GRAM- e pseudomonas; infezioni della cute e degli occhi)
- tobramicina (molto attiva contro pseudomonas rispetto alla gentamicina + infezioni intestinali)
- netilmicina -> elevata attività contro pseudomonas e contro i ceppi resistenti alla gentamicina
Effetti avversi degli amminoglicosidi
- ototossicità con perdita dell’udito prima alle frequenze alte e poi mano a mano a quel basse (irreversibile)
- tossicità vestibolare (lentamente reversibile): vertigini, incapacità di mantenere la postura eretta
- insufficienza renale (reversibile): danno al tubulo prossimale
- (raro) blocco neuromuscolare (simil curari) -> si tratta con inibitori dell’ACI esterasi o sali di Ca
Principali farmaci macrolidi
- eritromicina (capostipite)
- claritromicina
- azitromicina (azalide)
- telitromicina (ketolide)
- fidaxomicina
meccanismo d’azione dei macrolidi
- legame alla subunità 50S
1) blocco della traslocazione dal sito A al sito B del peptidi-tRNA
2) blocco della transpeptidazione
Perché i macrolidi non vanno associati a lincosamidi o cloramfenicolo?
Il loro sito di legame alla subunità 50S è molto vicino
-> l’uso concomitante causa interferenze
Proprietà farmacocinetiche dei macrolidi
- buona biodisponibilità orale (tranne fidaxomicina)
- alto rapporto tra la concentrazione tissutale e plasmatica -> si accumula in modo spiccato nei fagociti che lo portano nelle sedi di infezione
- accumulo elevato specificamente nei macrofagi alveolari e nel fluido di rivestimento dell’epitelio respiratorio
- emivita variabile
Schemi di somministrazione dei marcrolidi
- azitromicina: 1 volta al gg per 3 giorni (copertura per 7 gg)
- telitromicina: 1 volta al gg
- altri macrolidi: 2 volte al gg
- eritromicina: 4 volte al gg
Spettro di attività dei macrolidi
- GRAM+: S. aureus, S. pyogenes e pneumoniae, alcuni S. viridanti
- GRAM-: Neisserie, H. influenza, bordatella pertussis
- anaerobi: non attivo
- atipici: clamidie, micoplasma, legionella pneumophila, alcune rickettsie
- micobatteri (avium complex e leprae)
- spirochete (treponema pallidum e borrelia)
Indicazioni terapeutiche dei macrolidi
- infezioni delle vie respiratorie: polmonite, sinusite, bronchite, faringite e otite media
- infezioni cutanee
- infezioni genitourinarie da clamidia
- difterite
- pertossee
- infezioni da micobatteri
- infezioni da H. pylori (in associazione con penicillina + IPP)
Meccanismi di resistenza ai macrolidi
- aumento delle pompe di efflusso
- metilazione della subunità 50S
- idrolisi dei macrolidi (enterobacteriacee)
- mutazioni cromosomiche della 50S -> non ha più affinità per il farmaco
Spettro d’azione dela telitromicina
- GRAM+: S. pyogenes e pneumoniae, S. aureus
- GRAM-: H. influenzae e bordatela pertussis
- atipici: clamidia, micoplasmi e legionella
Indicazioni terapeutiche della telitromicina
Infezioni respiratorie
- S. pneumoniae resistente alla penicillina o ad altri macrolidi
- stafilococchi
effetti avversi dei macrolidi
- GI: nausea, vomito, anoressia, diarrea
- ipersensibilità con epatite colestatica
- perdita reversibile dell’udito
- tossicità epatica con ittero
- aritmie
Spettro d’azione della clindamicina (lincosamide)
- GRAM+: S. pneumoniae e pyogenes, alcuni S. viridanti, S. aureus (penicillina sensibili)
- GRAM-: non attivo
- anaerobi: bacterioides fragilis (diversi clostridi sono resistenti)
- atipici: scarsamente attivo
(+ alcune infezioni parassitarie)
Meccanismo d’azione dei lincosamidi
- legame alla subunità 50S
- > inibizione della sintesi proteica batterica
Meccanismi di resistenza alla clindamicina
- mediazione della 50S
non è sensibile alle pompe di efflusso per i macrolidi!!
Caratteristiche farmacocinetiche della clindamicina
- somministrazione orale (non esclusivamente)
- ampia distribuzione tissutale (!!! osso)
- metabolismo inattivante per N-demetilazione (epatico)
- eliminazione urinaria e biliare
Indicazioni terapeutiche della clindamicina
Infezioni gravi della cute e dei tessuti molli
- fascite necrotizzante
- gangrena gassosa
- acne (con uso topico)
Infezioni gravi del tratto respiratorio
- ascessi polmonari
- infezioni polmonari anaerobiche
- sinusite
- faringite
- otite media
Vaginosi batterica (uso topico)
Infezioni ossee
- osteomielite
Effetti avversi della clindamicina
- disturbi GI: diarrea
- colite da C. difficile (superinfezione per alterazione del microbiota): anche letale
- ipersensibilità: sia lievi che anafilassi
- trombocitopenia
- alterazioni degli enzimi epatici
Meccanismo d’azione del cloramfenicolo e del tiamfenicolo
- legame alla subunità 50S nel sito peptidiltransferasico
- > inibizione della sintesi proteica batterica
Impieghi terapeutici del cloramfenicolo
SI USA QUANDO NON HO ALTR ANTIBIOTICI (è molto tossico) + infezioni potenzialmente fatali
- Febbre tifoide (S. typhi): se non posso usare cefalosporine 3a gen o cinologi
- Meningite batterica (H. influenzae o N. meningitidis): se non posso usare beta-lattanmici
- rickettsiosi: se non posso usare tetracicline
- brucellosi: se non posso usare doxiciclina
- infezioni broncopolmonari e otiti
Proprietà farmacocinetiche del cloramfenicolo
- somministrazione orale, parenterale, aerosol, topica (meno effetti avversi)
- rapido assorbimento e ampia distribuzione
- metabolismo epatico (glucoronazione)
- escrezione urinara
!! inibisce citocromo: ridotto metabolismo di warfarin, fenitoina e non attiva clopidogrel
effetti avversi del cloramfenicolo
Non è totalmente specifico per i ribosomi batterici
- anemia aplastica
- mielosoppressione con aplasia
- pancitopenia
- sindrome del bambino grigio: distensione addominale, vomito, colorito cinereo, ipotermia, cianosi progressiva, collasso cardiocircolatorio e morte (!!!!! non pediatrico)
mecanismo di azione degli ossazolidinoni
- legame alla subunità 50S
- > non si forma il complesso ternario ribosomiale
- > attività batteriostatica per inibizione dell’inizio della sintesi batterica
Spettro di attività degli ossazolidinoni
Batteri GRAM +
- S. aureus (anche MRSA)
- S. epidermidis (anche MRSE)
- S. pneumoniae (PRSP)
- streptococchi viridans e pyogenes
- E. faecalis (anche VRE)
- Nocardia, corynebacterium, lysteria
Micobatteri
- M. tubercolosis
- M. avium
- M. fortuitum
- M. abscessus
Meccanismi di resistenza agli ossazolidinoni
- mutazioni puntiformi dell’rRNA 23S (in più copie)
difficile l’insorgenza di resistenza
Caratteristiche farmacocinetiche degli ossazolidinoni
- biodisponiblità orale vicina al 100%
- ampia distribuzione ai tessuti ben irrorati
- subisce ossidazione enzimatica
- eliminato al 90% con le urine e al 10% ossidato nelle feci (il tolezolid ha eliminazione prevalentemente biliare)
impieghi clinici degli ossazolidinoni
- infezioni da E. faecium VRE
- polmonite nosocomiale da MSSA e MRSA
- polmonite acquisita in comunità da strep sensibili alla penicillina
- infezioni complicate e non da strepto e stafilo (MSSA e MRSA)
effetti avversi degli ossazolidinoni
- mielosoppresione
- effetti GI: diarrea, costipazione, nausea, vomito, enzimi epatici anomali
- ipersensibilità
- tossicità mitocondriale
- neuropatia periferica
- neurite ottica
- acidosi lattica
Meccanismo d’azione del metronidazolo
- Penetrazione come profarmaco nella cellula batterica
- > trasformazione in un nitroradicale
- > danno al DNA e effetto battericida
Caratteristiche farmacocinetiche del metronidazolo
- somministrazione orale, endovenosa, intravaginale e topica
- distribuzione ampia
- metabolismo epatico e eliminazione renale (urine rosso mattone)
- metabolismo indotto da fenobarbital, prednisone e rifampicina e inibito dalla cimetidina
quale parametro meglio predice l’efficacia del metronidazolo e quale schema di somministrazione ne consegue?
- AUC/MIC90 e Cmax/MIC90
- alti dosaggi e intervalli prolungati
spettro di azione del metronidazolo
- GRAM +: non attivo
- GRAM -: non attivo
- atipici: non attivo
- anaerobi: bacterioides, clostridium, fusobacterium, eubacterium (meno su H. pylori)
Impieghi clinici del metronidazolo
- profilassi antibiotica della chirurgia colorettale
- vaginite batterica
- endocardite
- meningite
- gangrena gassosa
- setticemia
Effetti avversi del metronidazolo
- cefalea, nausea, secchezza delle fauci, sapore metallico
- neuropatie sensoriali (rare)
- ipersensibilità
- effetto disulfiram-simile (sensibilizzazione all’effetto dell’alcol)
- aumento del tempo di protrombina in pz trattati con warfarin
Effetti avversi del metronidazolo
- cefalea, nausea, secchezza delle fauci, sapore metallico
- neuropatie sensoriali (rare)
- ipersensibilità
- effetto disulfiram-simile (sensibilizzazione all’effetto dell’alcol)
- aumento del tempo di protrombina in pz trattati con warfarin
Meccanismo d’azione della bacitracina
Impedisce la formazione di composti necessari al trasferimento di NAM-NAG-pentapeptide
- > non c’è la formazione corretta della parete batterica
- > effetto battericida
Spettro di attività della bacitracina
- GRAM+: molto attivo
- GRAM-: neisserie, haemophilus, treponema, actinomyces, fusobacterium
- non è attiva contro le enterobcteriacee, pseudomonas e nocardia
Impieghi clinici della bacitracina
- applicazioni topiche di bacitracina e neomicina per la prevenzione dell’infezione delle ferite cutanee o delle infezioni oculari
Quali sono gli elementi peculiari della parete dei micobatteri?
- presenza di acidi micilici (ac. carbossilici a catena molto lunga)
- presenza di arabinogalattano
Perché la terapia della tubercolosi risulta particolarmente complessa
- i microrganismi hanno spesso crescita lenta e gli antibiotici hanno maggiore efficacia nei microrganismi in fase di attività metabolica
- composizione della parete molto ricca in lipidi riduce la permeabilità
- si replicano a livello intracellulare (macrofagi)
- danno luogo a necrosi caseose e fibrosi che riducono l’apporto ematico alle zone infette
- presenza di pompe di efflusso dei farmaci
- danno facilmente farmacoresistenza
Qual è lo schema terapeutico della tubercolosi?
Primi 2 mesi:
- isoniazide
- rifampicina
- pirazinamide
- etambutolo
Ulteriori 4-7 mesi (attivi anche su microrganismi con metabolismo ridotto)
- isoniazide
- rifampicina
- se c’è resistenza all’isoniazide si mette la moxifloxacina
- se c’è resistenza all’isoniazide e alla rifampicina si fa: pirazinamide, etambutolo, linezolid, moxifloxacina, amikacina/streptomicina
Meccanismi di resistenza dei micobatteri
- presenza di pompe di efflusso (streptomicina, isoniazide e etambutolo)
- mancata bioattivazione dei profarmaci (pirazinamide e isoniazide)
- alterazioni strutturali delle proteine bersaglio (rifamicina, etambutolo, streptomicina, fluorochinoloni, macrolidi)
Quali farmaci non specificamente usati contro i micobatteri sono attivi contro questi ultimi?
- fluorochinoloni
- streptomicina
- macrolidi
- rifamicine
- ossazolidinoni
come agisce l’isoniazide?
Profarmaco che viene attivato dalla Kat G e forma addotti con
1) NAD -> inibizione di enzimi essenziali
2) NADP -> inibizione della sintesi degli acidi nucleici
+ produzione dal metabolismo dell’isoniazide di sostanze ossidanti dannose per il batterio
Proprietà farmacocinetiche dell’isoniazide
- biodisponibilità orale buona (ridotta dal cibo)
- ampia distribuzione ai tessuti e ai liquidi (compreso CSF)
- metabolizzata a livello epatico da NAT2
- escrezione renale
Quale parametro farmacocinetico predice meglio l’efficacia dell’isoniazide e quale schema di somministrazione ne deriva?
- AUC/MIC90 e Cmax/MIC90
- > dosi elevate ed intervalli prolungati (dipende anche dai polimorfismi genetici della NAT2)
Impieghi clinici dell’isoniazide
- terapia della tubercolosi sostenuta da M. tubercolosis
- effetti moderati contro M. bovis e M. kansasii
- efficace nelle forme latenti
- profilassi del contatto con il batterio
Effetti avversi dell’isoniazide
- SNC: neurite periferica, parestesie, psicosi, alterazioni del sensorio e convulsioni
- epatotossicità fino ad epatite
- ipersensibilità
- crisi emolitiche (in pz con deficit di G6P DH)
Meccanismo della epatotossicità dell’isoniazide
Produzione di un metabolita tossico (idrazina)
1) a partire dall’acetilidrazina
2) a partire direttamente dall’isoniazide
Causato da un’azione lenta della NAT2
meccanismo che porta agli effetti neurotossici dell’isoniazide
Reazione con la vit. B6 e i suoi derivati
- > minore biodisponibilità di B6
- > interferenza con la sintesi del GABA
- > neuropatie
Meccanismi di resistenza all’isoniazide
- alterazione della KatG
- aumento dell’espressione degli enzimi bloccati dagli addotti (non vengono più bloccati tutti)
Meccanismo di azione della pirazinamide
Profarmaco, si trasforma nell’acido pirazinoico grazie alla pirazinamidasi micobatterica
- anione dell’acido esce fuori dal batterio
- > protonato nell’ambiente extracellulare
- > rientra nella cellula e rilascia il protone, poi riesce (Carrier di protoni)
- > ACIDIFICAZIONE DEL CITOPLASMA
- > inibizione dell’acido grasso sintetasi - I
- > mancata produzione dell’acido micolico
- > il batterio muore
Proprietà farmacocinetiche della pirazinamide
- ottima biodisponibilità orale
- buona distribuzione nei parenchimi e nei fluidi (incluso CSF)
- metabolismo epatico per deaminazione e idrossilazione
- escrezione renale (aggiusto il dosaggio in pz con IR)
reazioni avverse alla pirazinamide
- epatotossicità
- aumento dell’uricemia (con o senza sintomi)
- disturbi GI
- ipersensibilità
Meccanismi di resistenza alla pirazinamide
- mutazioni del pcnA (pirazinamidasi) -> mancata bioattivazione
Meccanismo di azione della rifampicina
Blocco della RNApol DNAdipendente batterica
- > inibizione della trascrizione genica
- > effetto battericida (anche nei confronti di organismi a crescita lenta)
Proprietà farmacocinetiche della rifampicina
- buona disponibilità orale (a digiuno)
- elevato legame farmaco-proteico
- ampia distribuzione a tessuti e fluidi
- metabolismo per deacetilazione e glucoronazione (ricircolo entero-epatico)
- eliminazione 30% urine 70% feci
Impieghi terapeutici della rifampicina
- TUBERCOLOSI
- profilassi del meningococco e della meningite da H. influenzae
- gravi infezioni da stafilococco (osteomieliti, infezioni di protesi vascolare)
- eradicazione dello stato di portatore nasale di stafilococco
Meccanismi di resistenza alla rifampicina
- mutazione del gene che codifica per la RNApol DNA dipendente
Effetti avversi della rifampicina
- epatotossicità
- ipersensibilità
- sindrome simil influenzale
- alterazioni della conta cellulare (trombocitopenia o anemia)
- nefrotossicità per necrosi tubolare acuta
- effetti GI
- colorazione arancione dei fluidi corporei
Interazioni farmacologiche della rifampicina
FORTE INDUTTORE ENZIMATICO -> aumenta la clearance di
- teofillina
- antifungini azolici
- digitalici, beta bloccanti e Ca antagonisti
- ciclosporina
- antiretrovirali
+ può aumentare la tossicità dell’isoniazide
Meccanismo di azione dell’etambutolo
- inibizione della arabinosil-transferasi III
- > bloccata la via di sintesi dell’arabinogalattano
- > effetto batteriostatico a basse dosi e battericida a dosi sostenute
Meccanismi di resistenza all’etambutolo
(rara)
- mutazione che determina un aumento dell’arabinosl-transferasi III
- > scavalca l’inibizione
Proprietà farmacocinetiche dell’etambutolo
- buona biodisponibilità orale (evitare l’assunzione concomitante di AlOH o alcol)
- buona distribuzione a liquidi e tessuti (!!! passa la BEE solo se c’è infiammazione)
- accumulo polmonare
- eliminazione con le urine in forma immodificata o ossidata
Qual è il parametro farmacocintetico che meglio predice l’efficacia dell’etambutolo? quali schemi di somministrazione ne derivano?
- AUC/MIC90
- elevati dosaggi a intervalli prolungati
Effetti avversi dell’etambutolo
- neurite retrobulbare con compromissione dell’acuità visiva e della distinzione tra rosso e verde
- sintomi GI
- iperuricemia (competizione per i trasportatori renali)
- ipersensibilità
(non ha interazioni ma è controindicato sotto i 6 anni)
Meccanismo di azione della streptomicina
- legame alla subunità 30S
- > inibizione della sintesi proteica batterica (soprattutto in ambiente alcalino e nel rivestimento delle cavitazioni)
- > effetto battericida
Meccanismi di resistenza alla streptomicina (come antitubercolare)
- mutazione del S12 che codifica per una porzione della subunità ribosomiale
- mutazione del rRNA ribosomiale 16S con alterazioni del sito di legame
Proprietà farmacocinetiche della streptomicina
- poco assorbita per os -> somministrazione parenterale
- buona distribuzione (passa la BEE)
- escrezione immodificata nelle urine
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi della streptomicina
Indicazioni terapeutiche
- forme gravi di TBC (forme disseminate o meningiti)
- forme di TBC resistenti agli altri farmaci
Effetti avversi
- ototossicità irreversibile
- tossicità vestibolare reversibile (lentamente)
- nefrotossicità reversibile
- neuropatia periferica, vertigini, parestesie
- allergie
Meccanismo di azione della bedaquilina
legame alla subunità c dell’ATP sintetasi
- > inibizione della pompa protonica
- > effetto battericida su M. tubercolosis e batteriotatica sugli altri
Farmacocinetica della bedaquilina e suoi schemi di somministrazione
- assorbimento orale rallentato
- buona distribuzione e accumulo tessutale (poco nel SNC)
- emivita di 5 mesi e mezzo per accumulo tessutale
- metabolismo epatico
- escrezione prevalentemente biliare
- parametro da considerare AUC/MIC90
- > somministrazioni di alte dosi a intervalli prolungati
effetti avversi della bedaquilina
- sintomi GI (nausea e diarrea)
- artralgia
- iperuricemia
- aumento del rischio cardiovascolare per allungamento del QT (rischio torsioni di punta)
Meccanismi di resistenza alla bedaquilina
- 2 mutazioni puntiformi sul gene della subunità c dell’ATP sintetasi
- aumento delle pompe di efflusso
Meccanismo di azione del delamanid
- profarmaco che viene bioattivato con riduzione da parte del F420
- > inibizione della sintesi dell’acido micolico
- > effetto battericida
Farmacocinetica del delamanid
- buona biodisponibilità orale
- ampio volume di distribuzione
- legame farmaco proteico del 99,5%
- metabolismo legato all’albumina o epatico
- eliminazione biliare
Meccanismi di resistenza al delamanid e suoi effetti avversi
- mutazioni dell’enzima bioattivante F420
- Allungamento del QT (non sono ancora stati osservati aumenti dell’incidenza delle torsioni di punta)
