Antivirali Flashcards
Classificazione dei farmaci antivirali
- inibitori dell’adesione virale
- inibitori del decapsulamento virale
- analoghi nucleotidici e nucleosidici
- analoghi del pirofosfato
- inibitori della trascrittasi inversa (HIV)
- inibitori delle protesi
- inibitori della neuraminidasi (influenza)
- immunomodulatori
Classi di farmaci antinfluenzali
Inibitori del decapsulamento virale
- amantadina
- rimantadina
Inibitori della neuraminidasi
- zanamivir
- oseltamivir
Meccanismo di funzionamento di amantadina e rimantadina (antinfluenzali)
Blocco della proteina di superficie M2 (canale ionico)
- > non riesce ad abbassare il pH
- > inibizione del decapsulamento
- > non viene liberato il materiale genetico e non si replica il virus
(solo contro l’influenza A)
Reazioni avverse alla rimantadina e amantadina
- disturbi GI
- effetti anticolinergici (xerostomia, midriasi)
- neurotossicità (nervosismo, ansia, insonnia, difficoltà nella concentrazione) anche grave con delirio, allucinazioni e convulsioni
(il rischio aumenta in associazione con farmaci che interferiscono con l’escrezione renale, come tiazidici e trimetoprim, o che interferiscono con la farmacodinamica, come antistaminici e anticolinergici)
Meccanismi di resistenza ad amantadina e rimantadina
- mutazioni strutturali della M2
Farmacocinetica di amantadina e rimantadina
- somministrazione orale
- metabolismo modesto per l’amantadina, più marcato per la rimantadina
- escrezione renale (amantadina 90%, rimantadina 25%)
- necessario aggiustamento della dose in IR o sopra i 65 anni
Meccanismo di azione di Zanamivir e oseltamivir
Legame alla neuraminidasi per analogia all’acido sialico
- > blocco della neuraminidasi
- > la particella virale non può staccarsi dalla cellula ospite per infettarne altre
Farmacocinetica di zanamivir e oseltamivir
- assunzione inalatoria o endovenosa per zanamivir, per os nel caso dell’oseltamivir
- oseltamivir è un profarmaco
- metabolismo trascurabile
- eliminazione renale (5% con la bile per oseltamivir)
- aggiustamento della dose in IRA se somministrazione ev o per os
Meccanismi di resistenza agli inibitori delle neuraminidasi
- mutazioni delle neuraminidasi
- mutazioni dell’emagglutinina
Impieghi terapeutici degli inibitori delle neuraminidasi
zanamivir
- influenza A e B
- ceppi resistenti ad amantadina e rimantadina
Oseltamivir
- ceppi resistenti ad amantadina e rimantadina
- ceppi resistenti a zanamivir
effetti avversi degli inibitori delle neuraminidasi
- Effetti GI (oseltamivir)
- tosse e broncospasmo (zanamivir inalatorio)
- diarrea, rash cutaneo e aumento degli enzimi epatici (zanamivir ev)
- (raramente) epatite e segni di neurotossicità come delirio
meccanismo di azione dell’aciclovir
Analogo della desossiguanosina
- > trasformato in aciclovir monofosfato (timidina chinasi virale)
- > trasformato in trifosfato
1) inorporato dalla DNApol virale ma manca l’OH in 3’ -> blocco dell’allungamento
2) inibitore della DNA pol virale per competizione
(valaciclovir è un suo profarmaco, famciclovir funziona uguale)
Indicazioni terapeutiche dell’aciclovir
- somministrazione sistemica (per os) in caso di soggetti immunocompromessi per forme gravi di herpes genitale o encefalite da HSV
- nei casi lievi si usa localmente (es. herpes labiale)
Farmacocinetica dell’aciclovir
- biodisponibilità orale 30% (valaciclovir 70%)
- ampia distribuzione anche al CSF
- escrezione immodificata prevalentemente renale (necessario aggiustare la dose per IR)
Meccanismi di resistenza all’aciclovir
- riduzione o perdita della timidina chinasi
- riduzione dell’affinità della DNApol
Effetti avversi dell’aciclovir
(ben tollerato)
- nausea e vomito se la somministrazione è orale
- neurotossicità (ev)
- tossicità renale (nefrite interstiziale)
- formazione di cristalli e precipitazione del farmaco nei tubuli renali
Meccanismi di selettività di azione dell’aciclovir
- 200 volte più affine alla timidità chinasi virale
- maggiore affinità alla DNApol virale
Meccanismo di azione del foscarnet
Analogo del pirofosfato
- > lega la DNApol
- > blocca l’attività della DNA pol
Spettro di azione del foscarnet
Tutti gli herpes virus
- HSV
- VZV
- CMV
Reazioni avverse al foscarnet
- nausea e vomito
- anemia
- insufficienza renale
- alterazioni elettrolitiche
- effetti neurotossici
(interagisce con farmaci neurotossici come aminoglicosidi, amfotericina B e ciclosporina)
meccanismo di selettività del foscarnet e di eventuale resistenza
Selettività
- 100 volte più affine alla DNApol virale
Resistenza
- mutazioni della DNApol per prolungata esposizione al farmaco
Classificazione degli antiretrovirali
- inibitori della trascrittasi inversa (NRTI, NtRTI, NNRTI)
- inibitori delle proteasi
- inibitori delle integrasi
- inibitori dell’ingresso del virus nella cellula ospite
Principali inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa nella terapia dell’HIV
- zidovudina
- tenofovir
- emtricitabina
- abacavir
- didanosina
Meccanismo di azione del NRTI
Profarmaci che vengono attivati e trasformati in derivati trifosfato
1) bloccano per competizione la trascrittasi inversa
2) vengono incorporati nella catena di DNA -> bloccano l’allungamento
farmacocinetica dei NRTI
- biodisponibilità orale variabile
- il metabolismo interessa soprattutto zidovudina, didanosina e abacavir
- eliminazione nelle urine prevalentemente (zidovudina subisce glucoronazione e abacavir ossidazione dall’ADH)
Effetti avversi principali dei NRTI
- acidosi lattica con steatosi epatica (anche letale)
- tossicità mitocondriale
+ quelli specifici di ciascun farmaco
meccanismo di azione dei NNRTI
Legame ad un sito allosterico della trascrittasi inversa
- > inibizione della trascrittasi inversa
- > inibizione dell’allungamento del DNA
Principali NNRTI nella terapia antiretrovirale
- nevirapina
- efavirenz
Effetti avversi dei NNRTI
- rash cutanei (raramente sindrome di Steven-Johnson)
- aumento di ALT e AST
- rischio elevato di interazioni (CYP450) per efavirenz (è un inibitore)
Principali inibitori della proteasi virale nella terapia dell’HIV
- sequinavir
- indinavir
- ritonavir
- nelfinavir
Meccanismo di azione degli inibitori delle protesi nella terapia dell’HIV
Legame alle proteasi
- > inibizione del clivaggio dei precursori delle proteine strutturali e funzionali
- > particelle virali immature che non riescono ad infettare altre cellule
Caratteristiche farmacocinetiche degli inibitori delle proteasi di HIV
- biodisponibilità orale buona (eccezione per saquinavir)
- metabolismo epatico (rischio interazioni)
- escrezione renale immodificata molto bassa
- sono tutti inibitori del citocromo
Effetti avversi degli inibitori delle proteasi di HIV e meccanismo di resistenza
Effetti avversi
- effetti GI
- iperbilirubinemia (atazanavir)
- pancreatite
- allungamento del QT (sequinavir)
Resistenza
- mutazioni multiple della proteasi
Meccanismo di azione dell’enfurtivide
Inibitore di fusione
- > blocca gp41 (ci si lega e inibisce il suo cambiamento conformazionale)
- > inibita la fusione tra envelope e membrana del linfocita
- > la particella virale non è più infettante
Meccanismo di azione del maraviroc
Legame con CCR5
- > il correttore non può interagire con gp120
- > la particella virale non riesce a penetrare nella cellula
Meccanismo di resistenza al maraviroc
- cambiamento del tropismo di gp120 da CCR5 (tropismo macrofagico) a CXCR4 (tropismo linfocitico)
Effetti avversi del maraviroc
- epatotossicità (per reazione allergica sistemica)
- vertigini
- ipotensione posturale
- eventi avversi cardiovascolari (IMA e ischemie)
Meccanismo di azione del raltegavir
Inibitore dell’integrasi virale
-> impedisce l’integrazione del genoma virale
(ben tollerato -> efficace aggiunta alla terapia)
Classi di farmaci utilizzate nella terapia dell’HBV
- interferone alfa 2a e peg-interferone alfa 2s
- analoghi nucleosidici e nucleotidici (lamivudina, adefovir, tenofovir, entecavir e telbivudina)
Classi di farmaci usate nella terapia dell’HCV
- interferone alfa 2a e 2b
- analoghi nucleosidici (ribavirina)
- direct acting antivirals: inibitori della NS3/4A, inibitori della NS5A, inibitori della NS5B
Effetti dell’IFNalfa nella terapia di HBV e HCV
Azione antivirale
- inibizione della penetrazione virale
- induzione di proteine che inibiscono la biosintesi dell’RNA
- induzione di proteine che clivano il DNA
- inibizione della trasduzione dell’mRNA virale
- inibizione delle modificazioni post-trasduzionali delle proteine
- modificazioni di membrana nella cellula infetta con inibizione del rilascio delle particelle virali
Azione immuto-stimolante
- potenziamento dell’attività fagocita dei macrofagi
- proliferazione dei T citotossici
attraverso quale meccanismo cellulare agisce l’IFNalfa nella terapia di HCV e HBV?
- legame ad un recettore tirosin-chinasico -> attivazione della via di JAK-STAT -> aumento dell’espressione di
1) proteina chinasi R (inibizione della traduzione proteica virale)
2) adenosina deaminasi (blocca la maturazione dell’mRNA)
3) oligo-adenilato sintetasi (espressione di RNAsi antivirali)
Effetti avversi dell’IFNalfa nella terapia di HBV e HCV
- sindrome simil-influenzale
- reazioni locali
- mielosoppressione
- tiroidite autoimmune
- alopecia
- disturb neuropsichiatrici
- retinopatia
- anoressia e astenia
- cardiotossicità
- tossicità polmonare
- ipoacusia
vantaggi del IFN peghilato rispetto a quello immodificato
- ridotta variabilità delle concentrazioni circolanti
- ridotta clearance
- aumento dell’emivita
-> riduzione del dosaggio necessario o della frequenza di somministrazione
Meccanismo di azione degli analoghi nucleosidici usati per la terapia di HBV
Profarmaci attivati ai loro derivati trifosfato
1) competizione con il pool di nucleotidi
2) inibizione della DNApol virale e della trascrittasi inversa
3) terminazione dell’allungamento del filamento di DNA per mancanza di OH in 3’
Effetti avversi degli analoghi nucleosidici nella terapia dell’HBV
- cefalea e debolezza
- sintomi GI: nausea, vomito, dolore addominale e diarre
- (meno comuni) vertigini, dolori muscolari con aumento delle CPK, infezioni delle vie respiratorie superiori, nefrotossicità e aumento delle ALT
Meccanismo di azione della ribavirina
Profarmaco analogo nucleosidico attivato nel suo derivato trifosfato
1) competizione con il pool nucleotidico
2) inibizione della RNApol virale e della trascrittasi inversa
3) sviluppo di mutazioni letali per inserimento nel filamento di DNAin formazione
4) inibizione dell’inosina 5’monofosfato DH -> deficit di GTP
Spettro di azione della ribavirina
- HVC (!!!)
- RSV
- virus parainfluenzale
- parotite
- morbillo
- herpes
Effetti avversi della ribavirina
- azione termogena
- anemia emolitica
- mielosoppressione
Principali farmaci che agiscono sulla NS3/NS4A dell’HCV
- peritaprevir
- glecaprevir
- grazoprevir
- voxilaprevir
Meccanismo di azione degli inibitori di NS3/NS4A
1) Inibiscono il clivaggio post-traslazionale della poliproteina virale
2) ripristinano le funzioni di immunità innata della cellula ospite (NS3/4A è coinvolta nell’elusione immunitaria in quanto blocca la liberazione di IFN)
Principali inibitori di NS5A nella terapia di HCV
- Ledipasvir
- Ombitasvir
- Velpatasvir
- Elbasvir
Meccanismo di azione degli inibitori della NS5A
- inibizione della formazione del complesso di replicazione virale
- inibizione dell’assemblaggio del virione
- aumento dell’efficacia antivirale degli altri farmaci (IFNalfa, inibitori NS3/4, inibitori NS5B)
Quali sono i principali inibitori di NS5B usati nella terapia di HCV?
- sofosbuvir (nucleotidico, profarmaco)
- dasabuvir (non nucleotidico)
Meccanismo di azione degli inibitori della NS5B nella terapia di HCV
(sofosbuvir)
- bioattivazione a derivato trifosfato
1) inibizione della RNApol RNA dipendente
2) terminazione dell’allungamento della catena di RNA per mancanza di OH in 3’
Effetti avversi del sofosbuvir
(ben tollerato)
- cefalea, astenia, vertigini
- nausea
- insonnia
- rash cutanei e prurito
- dolore lombare
- infezione delle alte vie respiratorie
- lieve anemia
- (raro) GRAVE linfopenia
Schema terapeutico dell’epatite C
NON SI FA MONOTERAPIA !!
- sofosbuvir + ribavirina + IFN (più usato ma ce ne sono molti)
Principali interazioni farmacologiche dei DAA
(sono inibitori di trasportatori e citocromi)
- farmaci attivi sul SNC: carbamazepina, benzodiazepine e antipsicotici
- anti-infettivi: anti-HIV, rifampicina, azoli
- cardiovascolari: amiodarone, dronedarone, Ca-antagonisti (non diidropiridinici), statine
- immunosoppressori
- chemioterapici
- contraccettivi orali
