Farmaci antidiabetici Flashcards
Quali sono le vie di modulazione della secrezione insulinica?
STIMOLAZIONE
- concentrazione extracellulare di glucosio
- stimolazione da parte di GLP-1
- parasimpatico su recettori M3
INIBIZIONE
- recettori alfa2 adrenergici
- somaostatina
Effetti metabolici dell’insulina
Epatociti
- aumento della glicolisi, della glicogenesi e della lipogenesi
- diminuzione della glicogenolisi, della lipolisi e del catabolismo proteico
Adopociti
- aumento della captazione di glucosio, della sintesi di glicerolo e di acidi grassi
- diminuzione della lipolisi
Muscolo scheletrico
- aumento della captazione e dell’utilizzazione di glucosio, della glicolisi, della glicogenesi
- aumento della captazione di aa e della sintesi proteica
Sintomi d’esordio tipici del diabete mellito
- iperglicemia
- glicosuria
- poliuria
- polidipsia
Classificazione eziopatologica dei diversi tipi di diabete
- Tipo 1: insulino-dipendente
- Tipo 2: insulino-indipendente (insulino-resistenza)
- Tipo 3: causato da farmaci o malattie non pancreatiche
- Tipo 4: diabete gestazionale
Su cosa si basa la diagnosi di diabete?
- glicemia random > 200 mg/dl
- glicemia a digiuno > 126 mg/dl
- glicemia 2h dopo carico orale di glucosio > 200 mg/dl
- Hb glicata > 6,5%
Quali classi di farmaci si utilizzano nella terapia del diabete mellito?
- Insulina
- metformin (biguanide)
- sulfaniluree
- secretagoghi dell’insulina non sulfaniluree
- pioglitazone (tiazolidinoni)
- inibitori dell’alfa glucosidasi intestinale
- agenti GLP-1 mimetici
- inibitori del trasportatore renale del glucosio (SGLT2)
Qual è la classificazione attuale delle insuline?
Classificazione sulla base della durata d’azione
Insuline rapide (minore tendenza a dare aggregati)
- insulina lispro
- insulina aspart
- glinisina
Insuline a lunga durata
- glargina: ridotta solubilità, assorbita più lentamente
- detemir: aggiunta di un ac. grasso -> maggior legame alle proteine plasmatiche
- deglutec: aggiunta di un ac. grasso -> maggior legame alle proteine plasmatiche + formazione di aggregati
- NPH: insulina complessata con zinco e portamina -> rilasciata lentamente dal sito di iniezione
Quali sono i possibili schemi di trattamento con insulina nel pz diabetico (tipicamente DM1)
- somministrazione basale di insulina a lunga durata + insulina rapida prima dei pasti
- somministrazione basale di insulina a lunga durata + insulina ad azione media (copre più pasti, es. colazione e pranzo)
- dispositivi ad infusione continua con aumento della velocità di infusione in corrispondenza dei pasti
Effetti avversi della terapia insulinica
- ipoglicemia
- reazioni allergiche (con l’insulina umana ricombinante sono rare)
- lipodistrofia al sito di iniezione (infatti si cambia spesso)
Algoritmo terapeutico nel paziente con diabete mellito di tipo 2
1) diagnosi con glicata + glicemia -> correzione dello stile di vita + metformin (eventualmente)
2) ricontrollo la glicata e valuto le complicanze
- trattamento delle complicanze
- se la glicata è alta somministro un secondo ipoglicemizzante
3) ricontrollo la glicata
- se è alta aggiungo un terzo farmaco (metformina + 2 ipoglicemizzanti orali oppure metformina + insulina)
Che effetti produce la metformina?
- inibizione della gluconeogenesi epatica
- attivazione dell’AMPK -> ossidazione degli acidi grassi, captazione del glucosio e glicolisi, inibizione della lipogenesi
- ridotta secrezione di glucagone
- aumento della captazione di glucosio del muscolo scheletrico
- stimolazione della glicolisi tessutale
- riduzione dell’assorbimento di glucosio a livello intestinale
- aumento del GLP-1 -> ipoglicemizzante e anoressizzante (probabilmente attraverso un’interazione con il microbiota)
- riduzione della permeabilità della barriera epiteliale intestinale -> minore traslocazione di antigeni batterici -> minore meta-infiammazione
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi della metformina
Indicazioni terapeutiche
- prima linea di trattamento per il diabete mellito di tipo 2 (efficace nella protezione delle complicanze microvascolari, nella riduzione del peso corporeo e nella diminuzione del rischio tumorale)
Effetti avversi
- GI: nausea, dispepsia, flatulenza, crampi, gonfiore addominale (per aumentata fermentazione del glucosio non assorbito)
- ridotto assorbimento della vit. B12
- acidosi lattica in pz con preesistente disfunzione renale
Classificazione delle sulfaniluree
Prima generazione
- tolbutamide
- clorpropamide
- tolazemide
Seconda generazione
- glipizide
- glimepride
Meccanismo di azione ed effetti avversi delle sulfniluree
meccanismo di azione
- si legano al canale del K delle beta-cellule
- > simula il legame dell’ATP
- > depolarizzazione con secrezione di insulina
Effetti avversi
- crisi ipoglicemiche
- aumento del peso corporeo (!!! obesi)
- effetti avversi gastrointestinali: nausea, vomito, ittero colestatico
- alterazioni della conta plasmatica: agranulocitosi, anemia (plastica o emolitica)
- ipersensibilità
Principali farmaci secretagoghi dell’insulina oltre alle sulfaniluree; come agiscono?
Secretagoghi dell’insulina non sulfaniluree
- repglinide
- neteglinide
Meccanismo di azione
- legame al canale del K nelle beta cellule (sito diverso dalle sulfaniluree -> più potenti)
- > depolarizzazione e secrezione di insulina
Meccanismo di azione del pioglitazone
Aumenta l’attività del recettore PPAR gamma (adipociti, muscolo liscio, striato e cardiaco, endotelio e macrofagi)
- > stimola la differenziazione degli adipociti e la captazione degli ac. grassi circolanti
- > riduce i trigliceridi plasmatici
- > riduce i livelli di HDL (!!! ipercolesterolemia)
- > aumento della sensibilità all’insulina e riduzione della glicemia
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi del pioglitazone
Indicazioni terapeutiche
- non sono farmaci di prima linea
- efficaci in monoterapia se la metformina non è tollerata
- se la metformina non è sufficiente si usano in associazione
Effetti avversi
- aumento ponderale (!!! obesi)
- edemi e ritenzione di liquidi -> insufficienza cardiaca (!!! pz a rischio cv)
meccanismo di azione degli inibitori dell’alfa glucosidasi intestinale
Blocco dell’alfa glucosidasi intestinale
- > inibizione dell’idrolisi e dell’assorbimento di oligosaccaridi e monosaccaridi
- > ridotto assorbimento di glucosio
+ aumento del rilascio di GLP1
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi degli inibitori dell’alfa glicosidasi intestinale
Indicazioni terapeutiche
- monoterapia nel DM2
- in associazione con insulina o altri antidiabetici orali
Effetti avversi -> GI
- malassorbimento
- diarrea
- gonfiore
- flatulenza
Classificazione dei farmaci GLP-1 mimetici
Analoghi del GLP1 a lunga durata (somministrazione parenterale)
- exenatide
- liraglutide
- lixisenatide
- dulaglutide
Inibitori delle dipeptidil-peptidasi 4 (per os)
- sitagliptin
- vidagliptin
- alogliptin
Meccanismo di azione dei farmaci incerino-mimetici
Aumento dell’azione del GLP1
- soppressione dell’appetito
- inibizione della secrezione di glucagone
- aumento del rilascio di insulina
- rallentamento dello svuotamento gastrico
-> controllo glicemico
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi degli incerino-mimetici
indicazioni terapeutiche
- monoterapia (non in prima linea, nei pz non responder)
- più efficaci in associazione a metformina o insulina
Effetti avversi
- GI: nausea, vomito, aumento del rischio di pancreatite/tumore al pancreas, ritardato svuotamento gastrico (!! altri farmaci)
- basso rischio di crisi ipoglcemiche (soprattutto in monoterapia)
- dolori articolari (inibitori della DPP4)
Meccanismo di azione dei farmaci bloccanti del SGLT2
Blocco del trasportatore renale del glucosio (responsabile del 90% del riassorbimento)
- > maggiore escrezione di glucosio con le urine
- > effetto ipoglicemizzante
Principali farmaci antidiabetici inibitori del SGLT2
GLIFOZINE
- canaglifozin
- dapaglifozin
- empaglifozin
Indicazioni terapeutiche ed effetti avversi delle glifozine nel trattamento del diabete
Indicazioni terapeutiche
- monoterapia
- associazione con ipoglicemizzanti orali o insulina
Effetti avversi
- favoriscono lo sviluppo di infezioni urinarie
- alterazioni del bilancio del Ca -> aumento del rischio di fratture
- effetti diuretico per poliuria (!! pz ipotesi)
