F6 Neurodegenerative sygdomme III: parkinson Flashcards
Parkinsons sygdom - en bevægelsessygdom:
er forkomsten af sygdommen lige fordelt mellem køn?
hvilke symptomer er der/eller hvordan stilles diagnosen?
- Dobbelt så hyppig forekomst hos mænd, sammenlignet med kvinder. 2–3% af befolkningen rammes ved en alder ≥65 år
Diagnosen: Bradykinesi + 1 andet symptom:
* Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse) Og
* Rysten eller Muskelstivhed
Angiv de histologiske karakteristika: hvilket protein og hjernekerne samt hvad sker der ved parkinsons hjerner?
hvilken neurotransmitter går det ud over? hvor projektionerer neuronerne fra og til?
hvordan ser normale personers hjerne ud vs parkinsons hjerner?
1) Akkumulering af α-synuclein aggregater i hjernen.
2) Neuronal celledød i Substantia nigra pars compacta (SNc)i midthjernen (hjernestammen).
Dopaminerge projektioner fra substantia nigra pars compacta til striatum - basalganglia (hjernens motoriske system)
slide 3 for at se hjerne
normalt = er der mange dopamin neuroner i substantia nigra
Parkinsons = Dopamin neuronerne er væk/neuron død i Substantia Nigra, og der er lewy body som består af alfa-synuclein
Hvad består Lewy bodies af?
*hvordan dannes det?
hvilken funktion har α-synuclein?
*hvor er det udtrykt?
Lewy bodies består af membran fragmenter og α-synuclein (misfoldet protein) aggregater.
- alfa-synuclein misfoldes og bliver til oligomer derefter fibriller og til sidst lewy body
Den normale funktion af 140 aa α-synuclein:
- Stærkt udtrykt i hjernens synapser.
- Har et hydrofobisk membran-interagerende domæne
- Er foreslået at regulere genbrug af neurotransmitter-vesikler og mitokondriel funktion
Hvordan påvirker aggregater af α-synuclein genanvendelsen af vesikler i cellen og hvad sker der med dopamin, hvis det sker?
akkumulering af af α-synuclein lede til dysfunktionel vesikel-recycling, pga. ødelagt α-synuclein:
Hvis genanvendelsen af vesikler falder:
1) så vil man se en reducering af frigivelsen af dopamin - grundet mindre exocytosis.
2) Der vil ske en forøgelse af intracellulært dopamin -> dopaminen vil blive oxideret til dopamin-o-quinone og videre til aminochrome = Begge produkter er toxic for cellerne.
Hvad er en prionsygdom?
Hvorfor kunne parkinson være en prionsygdom?
Prionsygdom: Sygdomme som overføres af små proteinkomponenter = prioner. Prioner er proteiner, prion protein (PrP), som primært forekommer i hjernevæv
viden tyder på at α-synuclein-patologi kan sprede sig fra celle til celle på en prion-lignende måde, der gradvist spreder sig til flere hjerneområder, og at denne spredning kan bidrage til den symptomatiske progression.
Hvor længe lever en patient ca. efter diagnoseret parkinson?
Hvad er nogle af de motoriske og non-motoriske symptomer ved parkinson?
Ca. 10-20 år lever en patient efter diagnosen er stillet.
Motoriske symptomer:
- Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse)
- Rysten
- Muskelstivhed
- Fald
Non-motoriske:
- Demens (sidst i sygdomsforløbet)
- REM sleep Behavior Disorder (RBD)
- Angst
- Urinære symptomer
- Depression
hvilke potentielle faktorer er involveret i sygdomsprogression?
Parkinson-tilfælde fremkaldt af medicin og miljøfaktorer:
- Antipsykotiske stoffer (fx chlorpromazine, D2R-antagonist).
- 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP ; “frozen addict syndrom - forstyrrer mitokondriel oxidativ fosforylering)
- Miljø (fx herbicider der inhiberer mitokondriel funktion)
5-10% af Parkinsons tilfælde er arvelige; gener forbundet med familiær “early onset” Parkinsons sygdom:
- α-Synuclein: Øget intracellulært Dopamin -> Celletoksicitet
- Parkin: Tab af intracellulær nedbrydning af misfoldede proteiner
- Leucine-rig repeat/gentagen kinase 2 (LRRK2): Mitokondrie forstyrrelser og mindsket Lysosomal autofagi
angiv 3 skadelige effekter som midfoldede α-synuclein har på cellulært niveau.
1) Forstyrrelse af proteindegraderings pathways: idet misfoldede alfa-synucleiner bliver til oligomer og derefter til misfoldede beta sheets der ender som lewy body og nedbrydningsmekismen (lysosomal autofagy) hæmmes.
2) Mitokondriel dysfunktion: De misfoldede proteiner kan også blive til toxic oligomere, der kan lede til mitokondriel dysfunktion der hæmmer nedbrydningsmekanismen (ubiquitin-proteosom) og leder til reaktive oxidanter og øger Ca2+ influx = celle død
3) Neuroinflammation
oligomerne kan aktivere mikroglia, som sætter en neuroinflammation der dræber neuronen.
se gerne slide 13
Hvilken opgave har basalganglierne og hvor ligger de?
Hvor starter de dopaminerge projektioner fra, og hvor fører ender de?
Basalganglia er nervebaner for bevægelse!
Basalganglierne er en samling kerner, som ligger dybt inde i storhjernen. De har tager sig af viljestyrede bevægelser. Skader på basalganglierne giver derfor motoriske forstyrrelser.
Dopaminerge projektioner fra substantia nigra pars compacta til striatum som har betynding for motor funktion (via nigrostrialtal vej)
slide 14 for billede af SnC
(dopaminerge projektioner er også fra ventral tegmental area til amygdala og hippocampus (mesolimbiske vej som har betydning for belønning og kognitive funktioner) og fra ventral tegmental area til frontal cortex (mesocortical vej som har betynding for kongitive funktioner herunder opmærksomhed) og fra VTA til hypothalamus/hypofysen via tuberohypofysal vej som har betyndning for endokrinologi.
Hvordan fungerer den dopaminerge synapse? herunder hvordan dannes dopamin og hvordan foregår dopamin transmission?
se figur på slide 15:
1. Tyrosin omdannes til L-DOPA ved hjælp af tyrosinhydroxylase.
2. L-DOPA (levodopa) omdannes til dopamin ved hjælp af dopa-decarboxylase
3. Dopamin transporteres ind i vesikler og opbevares der.
4. Dopamin frigives fra vesiklerne ud i synapsekløften via exocytosis, og genoptages derefter af en transporter. Ca. 50% opbevares igen i vensiklerne, resten går til mitokondrierne for at metaboliseres af MAO (monoamin oxidase).
5. Noget af den frigivende dopamin transporteres ind i det postsynaptiske neuron ved hjælp af en postsynaptisk receptor og ion kannal.
hvad er førstevalgs behandling for parkinson?
- hvilken “receptor” virker det på?
- hvad bruges i combination
- bivirkninger
Levodopa:
- førstevalg til behandling af parkinson da det øger mængden af dopamin +
- Kombineres med den perifere dopa decarboxylase (DDC) inhibitor (carbidopa/benserazide) og/eller en cathecol-O-methyl transferase (COMT) inhibitor (entacapone). DCC hæmmer bruges for at forstræke L-dopas virkning så det ikke omdannes til dopamin i perifær, da L-dopa skal krydse blod-hjerne barrieren. Entacapone/COMT hæmmer, hæmmer COMT, så levodopa ikke omdannes til 3-MDopa.
- Levodopa krydser blod-hjerne-barieren hvor det omdannes til dopamin og påvirker D1, D2 receptorer
- DDC-inhibitorer når ikke hjernen pga. Blod-hjerne-barrieren: Perifært Levodopa omdannes ikke til Dopamin
- Øger forventede levealder, men forbedrer ikke alle symptomer (fx dysfagi og kognitivt forfald).
- Forhindrer ikke neurodegenerering (neural celledød) og sygdomsprogressionen.
Bivirkninger
* Dyskinesi - ufrivillige bevægelser i ansigt og lemmer
* “On-off-effekt” på bevægelse - pludselig tilbagevenden af bradykinesi (minutter til timer)
* Kvalme og tab af appetit, lavt blodtryk, 20% oplever mareridt, forvirring og søvnløshed
Hvorfor kan dopamin ikke anvendes direkte som lægemiddel?
Der findes to forskellige MAO-B-inhibitorer, hvad er formålet med disse?
Dopamin kan ikke passere blod-hjerne-barrieren, og kan derfor ikke nå det ønskede target, som er hjernen.
Selegilin og rasagilin er irreversible MAO-B-hæmmere, begge stoffer reducerer metaboliseringen af dopamin i basalganglierne. Herved nedbrydes dopaminen i hjernen ikke ligeså hurtigt, hvilket resultere i en øget dopamin signalering og øget dopamin koncentrationer i synapsekløften.
har Levodopa samme effekt over tid?
levodopa har tab af effekt over tid, pga. neurodegenerativt forfald af de resterende dopamin neuroner eller adpative/kompensatoriske effekter?
Intet evidens for toksiske bivirkninger af levodopa pga. akkumuleringen af intracellulært dopamin
Angiv typer af neuroner i Striatum
Hvad er medium spiny neuroner? -hvilke dopamin receptorer har disse neuroner
A and C: GABAergic interneurons
B: Acetylcholinergic interneuron
D and E :Medium spiny neurons
Medium spiny neurons (MSNs), er en særlig type af GABAergic-inhibitor celler. Medium Spiny Neuroner udgør >90% af striatale neurons. Medium spiny neuroner har to typer af dopaminreceptorer: type D1 og type D2
D1 and D2 receptorer har modsatrettet funktion. De er 7-transmembrane-G-protein-koblede receptorer:
hvilken protein kobling har D1 and D2 Dopamin receptorer?
- D1Rs er Gαs koblede receptorer, promoverer eksitatorisk transmission
dvs aktiverer adenyly cyklase -> øget cAMP, PKA, Na+ kanal influx og Ca2+ fra ER - D2Rs are Gαi koblede receptorer, inhiberer eksitatorisk transmission dvs hæmmer AC, cAMP, PKA og protein phosphorylation
Dopamin er en modulatorisk neurotransmitter Dvs. den har en modificerende indflydelse på neuronal aktivitet
D1R neuroner er mindre eksiterbare end D2R neuroner! De har en leaky K+ current (inward rectifying potassium channels)
D1R øger GABA transmission
D2R mindsker GABA
