F13+14 Smerter & smertebehandling - stærke+svage analgetika

Question 1

Hvad er smerte:

hvordan klassificeres smerte:

havd er forskellen mellem smerte og nociception?

Answer 1

Smerte er en ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse forbundet med, eller lignende den, der er forbundet med faktisk eller potentiel vævsskade.

Neuropatiske smerter:
- Skader eller sygdom i det somatosensoriske nervesystem.
- (muskler og sanser)
Nociceptive smerter:
- Smerter som følge af skade eller trussel om skade= vævsskade
- Ikke-nervevævsskade
- Aktivering af nociceptorer
Nociplastiske smerter:
- Smerter som følge af ændret nociception
- Ingen klare tegn på vævsskade eller aktivering af nociceptorer
- Eksempel: betændelse

Smerte:
- En ubehagelig sanse- og følelsesmæssig oplevelse forbundet med nuværende eller truende vævsskade, eller som beskrevet i udtryk, der ligner en skade.
Nociception:
- Den sensoriske proces perifer og central i nervesystemet på grund af en vævsskade (nociceptiv) stimulus

Question 2

hvilke tilstande/sygdomme er forbundet med smerte?

Answer 2

alle fører til reduceret kvalitet i livet:
depression
angst
begrænset social funktion
nedsat mobilitet
begrænset arbejdsfunktion
forstyrret søvn

Question 3

Egenskaber ved smerte: forklar foskellen ved hyperalgesi, allodyni og paræstesi

Answer 3

• Hyperalgesi: Øget smerteoplevelse fra en smertefuld oplevelse
• Allodyni: Smerte fremkaldt af en normalt ikke-smertefuld stimulus, berøring, kulde, varme
• Paræstesi: Ændret følsomhed overfor f.eks. let berøring eller varme, Hyperæstesi / Hypoæstesi, Brændende eller prikkende fornemmelse, Kan være smertefuldt eller ej

Question 4

beskriv den nociceptic pathway
- transduction -> transmission -> modulation -> perception

Answer 4

Du slår dig/kommer til skade. En sensorisk nerve sender signal til ryggraden i dorsal horn, hvor signalet sendes videre til Medulla oblongata (nederste del af hjernestammen), her sendes det til hjernestammen og til sidst den somatosensorisk
cortex (den del af hjernen, som registrer berøring, smerte, temperatur, vibration og ledsans)

s. 13
Transduktion, som er en aktivering af nociceptorer i området med det beskadigede væv, via sensorisk neve/primær affernt nociceptorer til dorsal horn i ryggrad.
Herfra sendes meddelelser – kaldet transmission, som er transport af smerteimpulser.
Herefter forstærkes eller mindskes signalet - kaldet modulation i hjernestammen (medulla oblongata. Perception er erkendelse af smerten, og denne proces foregår i hjernen - somatosensoriske cortex.

Question 5

angiv peripheral Sensory Neuroner
der er 4

Answer 5

gruppe I A(alfa): størst og hurtigst
gruppe II A(beta): næst størst og hurtigst
gruppe III A(delta): næst mindst og hurtigst
gruppe IV C: mindst og langsommest

Question 6

Hvilken receptor gør, at vi kan mærke temperaturændringer, og hvad kan stimulere disse receptorer?

Answer 6

Receptoren TRP-V-1 gør at vi kan mærke temperaturændringer. De kan stimuleres af temperature over 42 grader, pH under 5,5 og Capsaicin (stof i chili), hvorved Na+ og Ca2+ strømmer ind i cellen=depolarisation.

Question 7

hvilke transmittere er i dorsal horn?

Answer 7

Nociceptive/sensoriske afferente nerver til dorsal horn:
Glutamat - Excitation
* AMPA Receptor – hurtig transmission (natriumpermeabel)
* NMDA REceptor– langsom transmission (calciumpermeabel)

interneuron:
GABA (gamma-aminsmørsyre) og glycin
* GABA- og glycinreceptorer der er Hæmmende
* ↓ transmitterfrigivelse fra perifere afferenter

fra medulla til dorsal horn:
5-HT (serotonin) og NA (noradrenalin) er Hæmmende
* ↓ affyring fra dorsale hornneuroner

Neuropeptider (SP og CGRP)
* Stof P; NK1 receptor
* Calcitoningen-relateret peptid; CGRP-R
* Modulation i det dorsale horn
* Perifert involveret i neurogen inflammation

Question 8

typer af neuale celler / neuroglia
- i CNS
- i PNS

Answer 8

Centra nervesystem:
- ependymal celler
- oligodendrocytter
- astrocytter
- microglia

Peripheral nerve system
- satellite celler
- schwann celler

det er serligt astrocytter og microglia som i dorsal horn

Question 9

Akut vs kronisk smerte

Answer 9

Akutte smerter:
* Gode smerter
* Advarselssystem
* Fysiologisk normal
* Smerter, der varer under 6 måneder
* Beskyttelsesfunktion

Kronisk smerte:
* Dårlige smerter
* Sygdomstilstand
* Kræver langvarig smertebehandling
* Kan føre til langsigtede fysiske, mentale og gen ekspressionsændringer
* Ændringer i humør/følelsestilstand
* Smerter varer >6 måneder

Question 10

nævn Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
hvordan virker det og hvad er effekten?
hvad er indication for at tage dem?

Answer 10

acetylsalicyl syre (hjertemagnyl)
salicyl syre
ibuproden (ipren)
naproxen
indomethacin
diclofenac
paracetamol (panodil)
mefenamic syre
celecoxib

virkning:
NSAID hæmmer COX dvs Oxidation af arachidonsyre hæmmes ved at cyclooxygenase hæmmes og derved hæmmer dannelsen af ​​prostaglandiner (PGE2) og thromboxaner

effekt:
ved vævsskade, eller inflammatoriske celler tilstede, vil inflammatoriske mediatorier udskilles og signaler peropherale nerve til dorsal horn.
-NSAID hæmmer udskillelse af inflammatoriske mediatorer og signaleringen og virker derfor anti-inflammatorisk, antipyretisk og analgesic

Indikationer
* Nociceptive smertetilstande
* Smerter af mild til moderat intensitet:
- akutte smerter
- kræftsmertetilstande
- kroniske smertetilstande (ikke neuropatiske)

Question 11

hvornår frigives prostaglandiner og hvilken effekt giver det?

Answer 11

Prostaglandiner frigives af vævsskade, betændelse og iskæmi
* Prostaglandiner har ikke deres egen nociceptive effekt, i stedet:
- forstærker de effekten af andre stoffer (bradykinin)
- faciliterer spændings afhængige natrium kanaler
- hæmmer kalium kanaler
- dermed øger depolarisationen
- s. 33

Question 12

hvordan fungerer den anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgesiske effekt af NSAID?

Answer 12

ANTI-INFLAMMATORISK EFFEKT
* ↓ COX-2-medieret syntese af prostaglandiner
* ↓ Vasodilatation
* ↓ Ødem (indirekte effekt)

ANTI-PYRETISK EFFEKT
* Bakterielle endotoksiner og vira fører til frigivelse af IL-1
* stimulerer produktionen af ​​prostaglandiner i hypothalamus.
* Prostaglandin&raquo_space; ↑ Temperatursætpunkt = feber
* ↓ Prostaglandinsyntese i hypothalamus = normalisering af temperatur “setpunkt”

Analgetisk virkning
Perifer effekt: ↓ lokal syntese af prostaglandiner (COX-2):
* ↓ potensering af bradykinin
* ↓ potensering af andre nociceptive stoffer
* ↓ facilitering af spændingsafhængige natriumkanaler
* ↓ hæmning af kaliumkanaler
Central effekt (dorsal horn): ↓ syntese af prostaglandiner (COX-2):
* ↑ virkning af hæmmende interneuroner (glycin)
* ↓ depolarisering af dorsale hornneuroner (så smerte signal falder)

Question 13

forklar forskellen på COX1-2-3
hvad er bivirkningerne?

Answer 13

COX-1:
* Konstitutivt enzym
* Udtrykt i mange væv:
* Mavetarmkanalen
* Nyre
* Blodplader
* Endotel
* Vigtigt for vedligeholde homøostase
- i GI-mucosa: PGE2 øger mucos secretion, bicarbonat og mucosal blodflow
ved hæmning/ bivirkninger: mavesår, GI-blødning

COX-2:
* Inducerbart enzym
* Induceret i inflammatoriske celler, der
aktiveres af infektion og væv skade:
* Makrofager
* Leukocytter
* Fibroblaster
* Endotel
* Konstitutivt udtrykt i
nyre og hjerne

COX1&2
- i nyre: PGE2 og PGI2 øger Na og vand excretion
ved hæmning - bivirkninger: Na og vand retention, hypertension, akut nyreskade
- i cardiovaskulær: PGI2 giver vasodilation og hæmmer blodpladeaggretion og TXA2 øger blodplade aggretion og vasocontriction
ved hæmning - bivirkninger: slagtilfælde og myokardieinfarkt

COX-3:
* Splejsningsvariant af COX-1
* Udtrykt i CNS

Question 14

NSAID:
GI bivirkninger er mavesår/ blødning i maven:
beskriv mekanisme for Gi bivirkninger og behandling

cardovaskolære bivrkninger er hypertension, hjertesvigt, renal funktion falder:
beskriv mekanisme for cardovaskolære bivirkninger

Answer 14

MEKANISME for GI bivirkninger
* Prostaglandiner har en beskyttende effekt i GI, derfor:
* ↓ COX-1-medieret syntese af prostaglandiner
* ↓ sekretion af HCO3
* ↓ sekretion af mucin
* ↑ udskillelse af syre
Behandle med PPI
eller ved NSAID så combi med prostaglandin analoger

MEKANISME cardiovaskulære
* Selektive COX-2-hæmmere og NSAID’er øger risikoen for blodpropper
* ↓ prostaglandiner
* ↑ vand- og natrium retention
* ↓ renal flow

Question 15

COXIBer : MEKANISME, hvornår behandles med coxiber? og alternativer

Answer 15

COXIBer
MEKANISME:
* Selektive COX-2-hæmmere
* ↓ GI-bivirkninger ved langtidsbehandling (måneder)
* MEN, ↓ heling af tidligere GI-komplikationer
* MEN, ↑ risiko for blodpropper i hjerte og hjerne

BEHANDLING:
* Restriktiv anvendelse anvendes til patienter, hvor konventionelle NSAID’er forventes at forårsage alvorlig GI bivirkninger
* Vurdering af risikoen for kardiovaskulære bivirkninger

ALTERNATIV?
* Ikke-selektiv NSAID + protonpumpehæmmer

Question 16

Paracetamol: effekter, mekanisme og bivirkninger?

Answer 16

Paracetamol
ATYPISK NSAID
* Ingen (meget svag) inflammatorisk effekt!
* Anti-pyretisk
* Smertestillende
* Få bivirkninger ved terapeutisk dosis; ingen GI-bivirkninger
MEKANISME (uklar)
* Effekt på COX-3?
* Aktivering af perifer TRPA1 > ↓ Na + og Ca2 + strømme
* Hæmning af COX-2 ved lav enzymaktivitet?
* Effekt via TRPV1 i hjernen?

Question 17

hvilke opioider findes der?

Answer 17

Opiat - Stoffer udvundet af rå/naturlig
opium
* Opium
* Morfin
* Kodein
* Heroin
Opioid - Syntetisk fremstillet, der virker på opioid receptorer
* Fentanyl
* Hydrocodon
* Hydromorfon
* Methadone
* Oxycodone
* Buprenorphine
* Pethidine
* Naloxone
* pentazocine

Question 18

hvordan sker cellulær mekanisme ved opioid receptor aktivering

Answer 18

Cellulær mekanisme
↓ Neuron excitabilitet Opioidreceptor
* G-protein koblet receptor
* G-beta og G-gamma
- forhindrer calcium influx
- Ingen neurotransmittere frigivet
- Åbner kaliumkanaler
- Ingen depolarisering
* G-alfai-hæmmende subunit
- Forhindrer cAMP-syntese
- Forhindrer nedstrøms PKA og cAMP veje
- Langvarige effekter
* Aktivering af MAPK/ERK
- Transskriptionsændringer
- Langtidsholdbar

ved smerte: Cellulær mekanisme
↓ Neuron excitabilitet ->
↓ Neurotransmitterfrigivelse fra præsynapsen i det dorsale horn
↑ Kaliumledning i postsynapsen af ​​det dorsale horn -> ↓ det nociceptive signal

Opioider vil binde til Mu-receptorer i rygsøjlen og derved hæmme Ca2+ kanalen i primære afferente neuroner, hvorved der frigives færre neurotransmittere (substans P og glutamat). Hvorved færre signaler vil sendes videre til hjernen.

Opioider vil også binde til Mu-receptorer på det postsynapiske/sekundære neuron, og føre til åbning af K+ kanaler, hvilket også leder til hyperpolarisation og færre signaler sendes afsted til hjernen.

Opioideneuroner har en hæmmende effekt på GABA-neuroner. GABA hæmmer normalt dopaminudskillelsen = mere dopaminfrigivelse af opioider.

Question 19

hvad er langtidseffekter ved opioider?

Answer 19

Receptor phosphorylering
* Opioid receptorer phosphoryleres
* Opioider kan ikke binde

Receptor internalisering
* Færre receptorer på celle overfladen

G-protein afkobling
* Ingen downstream-effekter

cAMP overbelastning
* Højere niveauer af cAMP

Alt dette fører til højere tolerance og afhængighed.

Question 20

definition på
- agonister, partial agonist, antagonister affninitet og hvilken opioid receptor?

Answer 20

Agonist
* High affinity
* E.g. high affinity for µ-receptor, but not δ- and κ-receptors
* Maximum biological response

Partial agonist
* Less than the maximum response
* E.g. agonists of µ-receptor might activate δ- and κ-receptors, but not well

Antagonist
* Affinity for all receptors
* No activity
* Blocks agonists

Question 21

bivirkninger ved opioider:
- Respirations depression; Mekanisme og behandling

-Nedsat mavemobilitet (Forstoppelse); Mekanisme

hvad menes der med Hyperalgesia i forhold til opioider?

Answer 21

Respirations depression
Mekanisme
* Påvirkning af µ-receptorer i respirationscentret af hjernestammen (medulla obligata)
↓ sensitivitet over for arteriel CO2 (PCO2)
Undertrykkelse af kompenserende mekanisme, der ↑ respiratorisk rytme af ↑ PCO2
Hvordan behandler man?
* Modgiftbehandling – naloxon

Nedsat mavemobilitet - Forstoppelse
Mekanisme
* Perifer mekanisme
- Opioidreceptorer i mave-tarmkanalen
- Uklar central mekanisme
↓ tarmmotilitet
↓ muskeltonus og styrke
↑ væskeoptagelse fra tarmindholdet

ved opioider fås hyperalgesia hvor det kan øge smerte sensitivitet og kan føre til allodyni (Smerter fremkaldt af en normalt ikke-smertefuld stimulus)
- Cellerne overkompenserer
- Cellerne bliver mere følsomme over for
nociceptiv signalering
- tolerance opnåes- dvs skal øge dosis for samme virkning
- afhængighed mentalt (mangler følselse af fornøjelse) og fysisk (diare, hovedpine og smerte sensitiv)

Question 22

andre smertestillende/analgesics der bruges:
Antidepressants
Antiepileptics
Local anaesthetic
-virkning for alle:

Answer 22

Antidepressiva
* TCA – Tricykliske antidepressiva (hæmmer NA og 5HT reuptake)
- Kronisk smerte
- Neuralgi
- Neuropatiske smerter
* SNRI
- Selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere
- Venlafaxin
* Mekanismer for SNRI og TCA er stadig uklare – påvirker descending pathway dvs fra hjernen via dorsal horn til muskler
* ↓ Neurotransmitterfrigivelse fra præsynapsen i det dorsale horn
* ↓ Affyring af dorsale hornneuroner

Antiepileptisk
* Gabapentin, pregabalin
* Bloker spændingsafhængige calciumkanaler (α2δ underenhed)
* ↑ α2δ underenhed i C-fibre efter nerveskade
* ↓ Neurotransmitterfrigivelse fra præsynapsen i det dorsale horn

Lokalbedøvelse/Local anaesthetic
fx Lidokain
* Nerveblokker
* Bloker Na+ kanaler
* Blokerer dannelse og transmission af aktionspotentialer

Question 23

angiv de tre opioid receptorer:

Answer 23

De tre opioid receptorer:
Mu: smertelindrende, euphoria og beroligende
Delta: hallucinationer
Kappa: Nedtrykthed og følelse af ubehag

Question 24

Angiv hvilken type opioid-receptor, der menes at være vigtigst for opioiders analgetiske effekt.

Gør kort rede for to mekanismer, hvorved aktivering af denne receptor hæmmer transmissionen fra nerve a til nerve b på rygmarvsniveau

Answer 24

μ-receptoren.
- Opioider hæmmer åbningen af de spændingsafhængige Ca2+ kanaler i primære afferente neuroners (nerve A) terminaler, hvilket nedsætter frigivelsen af neurotransmitter til synapsen.
- Opioder faciliterer åbningen af K+ kanaler, hvilket fører til en øget K+ konduktans og hyperpolarisering neuronernes membran, som nedsætter sandsynligheden for
aktionspotentialer postsynaptisk.
(Det kunne evt. nævnes at hæmningen af præsynaptiske Ca2+ kanalers åbning både kan ske direkte via Gi/Go / nedsat cAMP eller indirekte via K+ kanal medieret hyperpolarisering af nerveterminalerne).
- Det er også foreslået, at opioider øger frigivelsen af serotonin fra de descenderende inhibitoriske neuroner. Serotonin hæmmer frigivelsen af neurotransmitter fra primære afferente neuroners (nerve A) terminaler og hæmmer dorsalhorns neuronernes evne til at fyre. (Serotonin frigivelsen er til dels forårsaget af opioider, der påvirker neuroner på supraspinalt niveau, men svaret godtages som korrekt).

Question 25

Peter har forstuvet sin højre fod til gymnastik. Han oplever smerter, som bl.a. skyldes at hans perifere smerteførende nerver er blevet sensibiliserede.
a) Beskriv kort den mest sandsynlige årsag til sensibiliseringen af nerverne

b) Angiv to mediatorer, som kan medføre sensibilisering af de perifere nerver, samt en lægemiddelklasse, der benyttes ved behandling af denne type smerter.

Answer 25

a) Forstuvningen har ført til vævskade (aktivering af nociceptive smerter). Der frigives fra det ødelagte væv og tilstrømmende immunceller en række kemiske stoffer/mediatorer, der påvirker receptorerne udtrykt på de perifere nerver, hvilket fører til sensibiliseringen (øget stimuli).

b)
Mulige mediatorer er: Prostaglandin, bradykinin, ATP, protoner (H+), nerve growth factor (NGF) (RRFH fig 42.5), kallidin og serotonin

NSAIDs: Benyttes ved inflammatoriske smerter, da de har både en anti-inflammatorisk og analgetisk effekt. (Paracetamol er ikke et optimalt valg, da stoffet ikke besidder en antiinflammatorisk effekt, om end det klassificeres som en ”anderledes” NSAID).