F19 Psychosis og antipsychotics (Psychosis and schizophrenia ) Flashcards
Angiv symptomer på skizofreni og psykose
Positive symptomer:
1) Vrangforestillinger = afvigende virkelighedsopfattelse
- Paranoid
- Megalomani (storhedsvanvid)
- Guddommelighed.
2) Hallucinationer = sansoriske oplevelser i mangel på sanseindtryk
3) Katatonisk adfærd = et markant fald i reaktivitet over for miljøet og i spontan aktivitet, ophidset, ukontrollerbar og tilsyneladende formålsløs motorisk aktivitet, modstand mod instruktioner eller forsøg på at blive flyttet, opretholdelse af en stiv stilling eller af faste bizarre stillinger.
4) uorganieret i sprog og adfærd
5) Tankeforstyrrelse:
- For mange tanke
- Ingen kontrol af sine tanker
Negative symptomer refererer til mangel på normal funktion
- anhedoni (ikke mærke fornøjelse)
- ikke motiveret
- asocial
- alogisk (få ord)
- reducerede følelser
kognitive symptomer: (for skizofreni)
- problemer med at fokusere og holde opmærksomhed
- svært med at løse problemer
Affective symptomer:
- Nedtrykt humør
- Angst
- Skyldfølelse
- Irritabilitet
- Bekymring
Hvilke symptomer (positive, negative og kognitive) er ofte mest vedvarende?
Negative og kognitive symptomer er generelt mere vedvarende end positive symptomer
*Negative symptomer refererer til mangel på
normal funktion (fx manglede kommunikation og motivation) mens kognitive er problemer med at fokusere og holde opmærksomhed.
hvilke neurotransmittere går det ud over i skizofreni?
- beskriv dennes pathways:
-Det går ud over dopamin
1) Den mesolimbiske DA-pathway der står for belønning, motivation, psykose.
- Den mesolimbiske vej starter ved ventral tegmental area VTA til nucleus accumbens
2) Den mesokortikale DA-vej står for kognitiv funktion, drive/ motivation, følelses regulering.
- starter ved ventral tegmental area VTA til prefrontal lapperne
3) Den nigrostriatale DA-vej er påvirket ved Parkinsons sygdom og medierer neuroleptika-induceret ekstrapyramidale bivirkninger (EPS), inkl. Parkinsonsymptomer
- starter ved substantia nigra til striatum
- se hjernes pathway slide 15
beskriv hvad dopamin-hypotesen ud på:
hvad gør lægemidler der er D2receptor antagonister?
Hypotese: serligt subcortikal hyperaktiv af DA-systemer er involveret i skizofreni.
- Dopamin terminaler og D2 receptorer er overvejende lokaliseret til subcortikal regioner
hypotesen går ud på, at der er for store mængder af dopamin i hjernen, hvilket leder til skizofreni.
Dette skyldes stoffer der øger niveauet af dopamin fx amfetamin og kokain (agonist), fremkalder psykose hos raske mennesker og forværrer positive symptomer hos skizofreni patienter.
- Amfetamin og kokain blokerer for reuptake af dopamin så der derved er mere frit dopamin.
Lægemidler (antagonister til D2 receptorer) der sænker DA transmission har antipsykotiske handlinger. fx chlorpromazin blokerer symptomer på skizofreni, blokerer dompamin stedet/site på D2-receptoren og forhindrer dopamin receptoraktivering.
Hvordan virker typiske 1. generations antipsykotika? herunder hvilken receptor og pathway og hvilken symptomer reduceres?
Typiske 1.generations antipsykotika blokerer D2-receptorer dvs er D2-receptor antagonister, som dæmper positive symptomer (hallucinationer og vrangsforstillinger)
D2 receptorer er meget i de mesolimbiske pathway.
De negative, affektive og cognitive sympotomer forbedres ikke da der er få D2 receptorer i cortex via mesocorticocale vej og i nigrostriatal vejen giver EPS med nedsat DA.
Hvad er negative, kognitive og affective symptomer forbundet med?
Er der mange eller få dopaminreceptorer til stede i cortex? Og vil dopaminreceptorer-agonister eller antagonister være at fortrække her?
Negative, kognitive og affective symptomer er hovedsageligt forbundet med hypofrontalitet som er mangelfuld præfrontal funktion.
- ikke nok dopamin frigivelse i præfrontal cortex (PFC) er en af flere bidragydere til hypofrontalitet.
D2-receptorer viser sparsom ekspression i cortex - dvs ikke meget i mesokorticale pathway.
D2-receptor antagonister har derfor kun ringe effekt på negative, kognitive og affektive symptomer.
Det allerede eksisterende underskud i den præfrontale dopaminfrigivelse kræver derfor agonisme istedet for antagonisme.
hvordan virker de typiske 1. gen D2 receptor antagonisterne på det nigrostriatale pathway?
Overdreven D2-receptor antagonisme på D2 receptorer i det nigrostriatale pathway producerer ekstrapyramidale symptomer (EPS) pga lavt DA
angiv EPS bivirkninger:
EPS bivirkninger:
1) Pseudo-parkinsonisme:
- Bradykinesi (langsom bevægelse)/akinesi (manglende bevægelse): overdreven D2-receptor blokade forårsager for meget hæmning af striatum, dvs. vanskeligheder eller manglende evne til at igangsætte bevægelse
- Tremor (rysten)
- Bevægelsesstivhed
2) Akatisi: manglende evne til at forblive ubevægelig
3) Akut dystoni: vedvarende muskelsammentrækninger forårsager vridninger eller unormale stillinger.
4) Dyskinesi: ufrivillige gentagne bevægelser
Hvordan reducerer atypisk 2. generation antipsykotika positive symptomer mens de holder risikoen for EPS nede?
- generations atypiske antipsykotika er ikke kun antagonister for D2-receptorer. De antagoniserer også serotonin 2A (5-HT2A) receptorer (som menes at skyldes en øget frigørelsen af dopamin fra nigrostriatale neuroner).
angiv bivirkninger ved 2. generations atypiske antipsykotika
- generations atypiske antipsykotika virker ved D2 antagonisme og 5HT2A antagonisme (5HT2A hæmmer dopamin udskillelse, men antagonisme menes at
skyldes en øget frigørelsen af dopamin fra nigrostriatale neuroner, idet EPS skyldes blokage af D2 i nigostial pathway)
bivirkninger:
1) Døsighed:
- Vågenhed afhænger af tilstrækkeligt noradrenalin, acetylcholin, og histamin neurotransmission via α1, M1 og H1 receptorer, henholdsvis.
- Mange atypiske antipsykotika antagoniserer α1-adrenoceptorer, H1 histamin-receptorer eller M1-acetylcholin-receptorer. De forårsager derfor døsighed/sedation, og nogle gange nedsat kognitiv funktion.
- α1-antagonisme: døsighed og ortostatisk hypotension.
Især clozapin, quetiapin og risperidon er potente α1 adrenoceptor antagonister og er derfor forbundet med sedation og otostatisk hypotension.
2) vægtøgning
- Appetitten undertrykkes af 5-HT og histamin neurotransmission i hypothalamus, der virker via aktivering af henholdsvis 5-HT2C- og H1-receptorer.
- Mange atypiske antipsykotika antagoniserer 5-HT2C og/eller H1 receptorer, der forårsager vægtøgning, dyslipidæmi og type 2 diabetes.
- generations antipsykotika: udover D2 og 5HT2A antagonister virker de også på:
OLANZAPINE - antagonist til 5-HT2C receptorer, a1, H1
- fordele og ulemper:
QUETIAPINE - NET og 5-HT2CR hæmmer, a1, H1 og M1 antagonist
- fordele og ulemper:
ARIPIPRAZOLE
- fordele og ulemper:
OLANZAPINE:
Fordele:
- Ingen EPS ved lav til mellem doser
- Ingen hyperprolaktinæmi
- Effektiv i de fleste patienter
- Forbedrer humøret (bruges også i kombination med SSRI fluoxetin til behandling bipolar lidelse og behandlingsresistent depression)
Ulemper:
- Kardiometabolisk risiko: Dyslipidæmi, Vægtøgning, Insulin resistens
- Sedation
- Nogle EPS ved høje doser
QUETIAPINE
Fordele:
- Lille eller ingen EPS
- Antidepressiv fordele, dels pga NET-hæmning.
Måske forbedres kognition på grund af NET hæmning så der forårsages øget DA og NE i det præfrontale cortex.
Ulemper:
- Kardiometabolisk risiko: Dyslipidæmi, Vægtøgning, Insulin modstand
- Stærk sedation (på grund af α1, H1 og M1 antagonisme)
- Øger risikoen for ortostatisk hypotension, især hos ældre (på grund af α1 antagonisme).
ARIPIPRAZOLE
Fordele:
- Lidt kardiometabolisk risiko
- Ikke beroligende
- Argumenterende middel i svær depressiv lidelse (tillæg til SSRI-behandling).
Ulemper:
- Forårsager stimulation og uro hos nogle patienter.
- Nogle EPS: akathesia i 15-25 % af patienter
- Kan forårsage hypoprolactinæmi
- Aripiprazols har tendens til at reducere prolaktinproduktionen, som kan være gavnlig, hvis den kombineres med antipsykotika, der forårsager hyperprolaktinæmi, f.eks. risperidon (så længe enhver PK-interaktion er medregnet)
Det er bevist at forstyrrelser i glutamat transmission er underliggende årsag til dopamin forstyrrelser ved skizofreni.
Glutamat binder til ion kanal (ionotropisk iGluR) og G-protein koblet receptorer (metabotropisk mGluR).
Hvad hedder receptorerne?
ionotropisk iGluR
- NMDA - hurtig exitatorisk transmission (Ca2+ ind)
- AMPA - hurtig exitatorisk transmission (NA+ ind)
- kainate - hurtig exitatorisk transmission (na ind)
metabotropisk mGluR
- gruppe 1 - langsom exitatorisk transmission
- gruppe 2 - langsom inhibitorisk transmission
- gruppe 3 - langsom inhibitorisk transmission
Forklar Glutamat hypotesen reduceret NMDA-receptor funktion:
årsag til dopamin forstyrrelser ved skizofreni.
nedsat aktivering af glutamaterge NMDA receptorer er en
(medvirkende) årsag til skizofreni. Direkte aktivering med en NMDA-receptor agonist medfører imidlertid risiko for bl.a. neurotoksicitet, så hvordan kan vi øge aktiviteten af NMDA receptorerne?
Nedsat aktivering af glutamaterge NMDA receptorer er en
(medvirkende) årsag til skizofreni
- Store orale doser af glycin mindsker negative symptomer hos patienter med skizofreni.
- Akut eksponering for NMDA-R antagonist hos raske forsøgspersoner fremkalder psykotiske symptomer. Gentagen eksponering efterligner det fulde spektrum af SCH-symptomer, inkl. positive og negative symptomer og kognitive forstyrrelser.
- Flere atypiske antipsykotika (fx clozapin og risperidon) faciliterer NMDA-receptor medieret strøm så psykose nedsættes.
nedsat aktivering af glutamaterge NMDA receptorer er en
(medvirkende) årsag til skizofreni. Direkte aktivering men en NMDA-receptor agonist medfører imidlertid risiko for bl.a. neurotoksicitet.
- derfor vil en mindre skadelig mekanisme for aktivering af NMDA være: Øget aktivering af glycin-bindingsstedet på NMDA receptoren, men en agonist vil ikke selv kunne aktivere ionkanalen, men vil øge virkningen af synaptisk frigjort glutamat.
- En PAM (positiv allosterisk modulator) eller en
hæmmer af genoptagelsen af glutamat er andre muligheder, som vil øge virkningen af
synaptisk frigjort glutamat.
- Alternativt kan foreslås en partiel (i stedet for fuld) agonist på NMDA-bindingsstedet.
