F5 neurodegerative sygdomme II: alzheimers Flashcards
hvad kendetegner hjerner med Alzheimers?
hjernerne har udbredt akkumulering af ekstracellulære senile plaque (amyloide plaque) og neurofibrillære sammenfiltringer (tangles)
nævn de klassiske symptomer på Alzheimers sygdommen
Generel forvirring (problemer med at huske navne og nye begivenheder)
Apati (ligegyldighed) og depression
hvad indebærer progression af Alzheimers sygdom: Det tidlige stadie af Alzheimers sygdom
Det tidlige stadie af Alzheimers sygdom kommer gradvist og er kendetegnende ved diffuse symptomer
- Kognitive problemer: glemsomhed, koncentrationsproblemer, lette sprogforstyrrelser, desorientering i nye omgivelser
- Tab af initiativ og ligegyldighed (apati)
- Depression
- Patienterne har som regel indsigt i deres tilstand - de kan mærke at noget er galt.
hvor starter alzheimers sygdommen i hjernen?
hvad er denne del af hjernen ansvarlig for?
hvad er årsag til alzheimers?
Oprindelse: Hippocampus i Medial temporal lope (Temporallapen)
det er her hvor der sker tænkning og planlægning, samt Læring og hukommelse
som følge af spredningen af amyloid plaque, neurofibriller (aggragater af fosforyleret tau protein) og neuronal celledød som skrumper hjernen.
se slide 5
hvilke neuroner er påvirkede i alzheimers?
hvad er hippocampus ansvarlig for?
hvad er De præfrontale hjernelapper/frontal lapperne involveret i?
Særligt de acetylkolinergiske neuroner, som projicerer fra den basale forhjerne til hippocampus og den frontale hjernebark (frontal cortex) er påvirkede af celledød
se evt slide 6
Hippocampus er ansvarlig for at konsolidere (forene) hukommelse fra korttids til langtids. Læring og hukommelse finder sted i temporallappen
De præfrontale hjernelapper (prefrontal lopes) er involveret i arbejdshukommelse/korttidshukommelse. Tænkning og planlægning finder sted i frontallappen.
beskriv det intermediære stadie af Alzheimers sygdomssymptomer:
samt hvor er sygdommen nu udbredt til i hjernen?
- Markant hukommelsestab og kognitive problemer.
- Sprog, bevægelses og visuospatiale koordinerings problemer.
- Funktionsforstyrrelser.
- Mindsket selvindsigt og indsigt i sygdommen.
Frontal-lappen Brocas område: Tale og forståelsen af tale
Occipital- lappen: Visuospatial orientering (Evnen til visuelt at aflæse sin omverden og kunne huske, danne mening, se mønstre) (over lillehjernen)
se slide 7
beskriv De sene stadier af Alzheimers sygdom
- Personlighedsforandringer (aggression)
- Adfærds og psykologiske symptomer, fx hallucinationer, tvangstanker, angst, depression og rastløshed.
- Bevægelsesproblemer (motor dysfunction)
- I nogle tilfælde epileptiske anfald
- Svære kognitive problemer
- Tab af autonomi(selvbestemmelse) og evnen til at varetage dagligdagsaktiviteter
- Død skyldes ofte komplikationer pga. reduceret almene tilstand, fx. lungebetændelse
Progression af Alzheimers sygdom ses som ekstensiv hjerneatrofi (hjernesvind) - Hjernen skrumper pga. neuronal celledød
Men hvad er det, der forårsager den ekstensive nedbrydning af hjernen?
beskriv de centrale molekylære ændringer i Alzheimers Sygdom: der er 4
1) Amyloide plaque (aggregering/lagring af β-amyloid protein)
2) Neurofibriller (neurofibrillære sammenfiltringer (tangles) - aggregater af fosforyleret Tau protein)
3) Ændringer i centrale hjernebaner (neurocircuits): Acetylcholin og Glutamat
4) Neuroinflammation - Mikroglia aktivering
Den amyloide kaskade hypotese:
- hvor udtrykkes Amyloid Precursor Protein (APP)?
- hvad er APP og hvilken rolle spiller det for neuroner?
- hvad hedder enzymerne som kan kløve APP?
- hvad hedder de APP-cleavage produkter som vi naturligt udtrykker samt dem der findes i amyloid plaques?
Amyloid Precursor Protein (APP) udtrykkes ekstracellulært af mange af kroppens celler.
En neurotrofisk faktor: Spiller en rolle for dannelsen af synapser, samt neuronal vedligeholdelse og reparation efter skade.
Et transmembrant protein med 8 isoformer - mange steder (cleavage sites), hvor den kan kløves af enzymer - α, β and γ-secretaser.
Naturligt udtrykker vi ‘APP-cleavage’ produkter:
- sAPP (fysiologisk funktion)
- Små mængder Aβ40 and Aβ42 (findes i amyloid plaques)
Den amyloide kaskade hypotese: Aβ42>Aβ40
Hvilket enzym kløver Amyloid Precursor Protein (APP) til secreret-APP-alfa (sAPPa) og en 83 lang aminosyrekæde (CTF83) hos en “normal person”?
Hvilket enzym kløver APP hos en alzheimerpatient?
Hvad gør γ-secretase hos alzheimerpatienter?
Det er enzymet alfa-secretase, som kløver amyloid precursor protein (APP) hos en “normal person”.
se billede på 16
både beta og gamma:
Det er enzymet β-secretase, som kløver APP til secreret-APP-β (sAPPβ) og en 99 lang aminosyrekæde (CTF99)
γ-secretase vil kløve den 99 lange aminosyrekæde (CTF99) indtil to produkter: AICD og Aβ (Aβ40 og Aβ42). Ab40 og 42 findes i amyloid plaq
slide 13-14
- forklar misfold af proteiner dvs dannelsen af de ekstracellulære Plaque
Hvad går den amyloide kaskade hypotese ud på?
forklaring af billede på side 15:
native proteiner bliver misfoldede proteiner ved
1) mutationer af exterminale faktorer
2) moleculær chaperoner
De misfoldede proteiner bliver til oligomoner eller undergår cellular bortskaffelse. Hvis ikke oligomer borskaffes bliver de til uopløselige aggregater der enten er extracellulære eller intracellulære og forårsager neurotoxicitet
alzheimers skyldes ekstracellulære depoter af betaamyloid (Aβ).
Hypotesen går ud på dannelsen af neurofibrillære tangler fører til dannelsen af beta-amyloide plak.
β-amyloid proteinet misfoldes og derved ændre til beta-sheet struktur der så bliver til aggregater i større mængder (oligomerer). disse bliver til aggregater sammler sig i større samlinger, der udfældes som fibriller som danner amyloid plaques.
slide 15
Den amyloide kaskade hypotese:
angiv relevante drug targets?
hvad sker der hvis APP og presenilin (komponent i γ-secretase komplekset) har mutation - hvilket Abeta favourses?
hvilken rolle har ApoE4?
hvad sker der når A-beta-40/42 reagerer med ApoE4 med mutationer?
Hvilket gen er et “risikogen” for alzheimers?
drugtargets:
- γ-secretasen er relevant target, pga. kløvningsprodukterne: Aβ42 and Aβ40.
- β-secretase - Inhibitorer
- Antistoffer mod Aβ-peptider (40/42) - Monoklonale antistoffer mod Aβ-peptider (solanzumab) stimulerer Mikroglia phagocytose
APP og presenilin mutationer fører til dannelse af Abeta særligt Abeta42
ApoE4 medvirker til udskillelse (clearance) af Aβ oligomere.
- ApoE4 (apolipoprotein E type 4) mutationer hæmmer Abeta clearance = fører til amyloid plaques
- ApoE4 gen-varianten er et ‘risikogen’ for Alzheimers.
Det er et lipid-transportprotein, som spiller en rolle i clearing/fjernelse af Aβ oligomerene
se slide 16, 17, 18
Neurofribriller/Neurofibrillary tangles - Tau:
- Hvad er tau, hvilken rolle har den og hvordan reguleres tau?
- hvad sker med tau under alzheimers? hvad hedder kinaserne der er involveret?
Tau er et protein som normalt er tilstede i neuroner:
- En stabilisator af mikrotubuli der fungerer som “jernbanespor” for axonaltransport.
- Tau er reguleret via fosforylering og defosforylering, som spiller en central rolle i reguleringen af axon-transport
1) Under Alzheimers bliver Tau hyperforsforyleret af forskellige kinaser: Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and cyclin dependent kinase 5 (CDK5)
2) Hyperfosforyleret Tau aggregerer til heliske filamenter inde i cellerne
3) Når cellerne dør frigives de heliske filamenter og aggregerer til ekstracellulære neurofibriller = Hyperforforyleret Tau dissocieres fra Mikrotubuli.
Neurofibriller/Neurofibrillary tangles - Tau
hvad øges Tau fosforylering af?
Tau fosforylering øges under tilstande med:
1) Aβ-peptider
2) Lokal inflammation
3) Oxidativt stress
4) Mitokondriel skade
slide 23 se gerne figur
Ændringer i centrale hjernebaner (neurocircuits): Acetylcholin og Glutamat:
Hvad går acetylkolin hypotesen ud på, og hvorfor er den relevant?
Acetylkolin hypotesen beskriver, hvordan manglen på neurotransmitteren Acetylcholin forværrer sygdommen påbaggrund af:
- Presynaptiske acetylkolinergiske markører i cerebral cortex (hjernebarken) forsvinder under Alzheimers
- Acetylkolinergiske axoner fra den basale forhjerne innerverer (kobler til) corticale hjerneområder som forgår under Alzheimers
- Acetylkolinergiske antagonister forstyrrer hukommelse, mens agonister styrker hukommelsen
Relativt selektivt tab af de Acetylkolinergiske neuroner som projicerer til hippocampus og frontal cortex
