F24+25 pancreas & diabetes I+II Flashcards
forklar biokemiske pathways for energi produktion:
hvad sker der i cytoplasma og hvad i mitokondria?
starter i cytoplasma:
1) glycogen omdannes til glucose 6-phosphat samt tilbage
2) glukose 6-phosphat kan omdannes til glukose i lever og nyre samt tilbage
- glukose 6-phosphat kan omdannes til glykolyse og tilbage
- glukose er primær substrat for ATP produktion. Glukose absorberes fra tarme og går ind gennem hepatisk portal vene til lever hvor 30% er metaboliseret, 70% går videre i blodet til hjerne, muskler og andre organer og væv.
3) glukose går ind til membran celler via GLUT transportere, hvor det meste af glukose fra måltid går direkte videre til glycolyse som danner ATP og glycerol.
- glycolyse omdannes til pyruvat og tilbage
4) pyruvat dannes til laktat via anerob metabolisme, og laktat til pyruvat via aerobic metabolisme
- aminosyrer kan dannes til pyruvat der dannes samtidig NH3
i mitokondria:
5) pyruvat går ind i mitokondria hvor det sammen med CoA danner Acetyl CoA som kan blive til fedtsyrer og tilbage via beta-oxidation. Fedtsyerer udskiller keton stoffer i lever
- acetyl CoA går ind i citrol syre cyklus og udskiller ATP, CO2
- aminosyrer udskiller NH3 inden og går ind i citronsyre cyklus hvor det ender i elektron transportkæden hvor O2 omdannes til ATP og vand
energi metabolisme - glukose homeostasis
Ved faste må metabolismen holde plasma glukose i homeostasis, for at hjernen skal få nok energi. Forklar hvordan kroppen gør det?
- hvad sker der i lever
- i fedtvæv
- i muskler
- i hjerne
1) lever:
(glukose opbevares som glykogen eller fedt)
i leveren opbevares glykocen, så via glycogenolysis sker der:
1) energi produktion
2) omdannes til glukose (først glukose 6-phosphat)
- glukose går hen til hjernen for energi produktion
- glukose går ind i muskler for at danne pyruvat til energi produktion (glycogen kan også danne pyruvat)
frie fedtsyrer går over i beta-oxidation for at danne ketonstoffer som går ind i hjernen for energi produktion og muskler for energi produktion
2) fedtvæv:
Triglycerider opbevaring spaltes til frie fedtsyrer og glycerol via lipolysis der går ud i blodet.
1) frie fedtsyrer går ind i lever og undergår beta-oxidation til ketonstoffer som transporerer ind i hjernen for energi produktion og muskler for energi produktion
- frie fedtsyrer undergår energi produktion i muskler
2) glycerol omdannes til glucose via gluconeogenesis i lever, der går ind i hjerne for energi produtkion og muskler dannelse af pyruvat for energi produktion
3) muskler:
-muskel har glycogen lager som kan bruges til energi gennem pyruvat dannelse
-muskler danner laktat som omdannes til glukose i lever via gluconeogenesis. omvendt vil glukose 6-phosphat omdannes til pyruvat eller laktat (da muskler mangler enzymet til omdannelse af glukose 6-phosphat til glukose, dannes der istedet pyruvat eller laktat, dvs glukose bruges ikke som energi i muskler)
- muskler kan nedbryde deres proteiner til aminosyrer for energi produktion og undergå gluconeogenesis for omdannelse til glukose i lever.
- aminosyrer fra måltid går til væv for proteinsyntese. først til lever gennem hepatisk portal vene, eller til energi og overskydende bliver til fedt opbevaring
4 hjerne
hjernen kan bruge glukose og ketoner for energi
Se slide 4
pancreas secerer 4 endocrine hormoner gennem nogle celler
hvad hedder disse celler og hvad secrerer de for hormoner?
- hvad er disse hormoners funktion?
1) alfa celler secrerer glucagon (øger blodglukose ved at gå ind i lever hvor det fremmer glycogenolyse (glycogen til glukose der øges), gluconeogenesis (aminosyrer,glycerol, pyruvat eller laktat til glukose) og ketogenesis (fedtsyrer og aminosyrer til keton stoffer) .
2-3) beta celler secrerer
- insulin (nedsætter glukose)
- amylin (regulerer glukose homeostasis ved at hæmme mad indtag, forsinke gastisk tømning samt hæmmer secrering af glukagon, derved nedsætter blodglukose)
4) d celler secerer somatostatin (hæmmer frigivelse af pancreas hormoner og i mavetarm hæmmes gastrin, secretin, CCK, GIP og andre, i hjerne hæmmer TSH, TRH samt GH og andre)
forklar insulins virkning på glukose homeostasis:
1) hvilke celler secerer insulin
2) hvad er faktoren for frigivelse af insulin
3) hvordan frigives insulin når glukose spises?
4) hvor er target og hvad gør det?
5) hvad giver feedback på insulin?
6) hvilken glukose transporter findes i lever, fedtvæv og muskler?
forklar glucagons virkning på glukose homeostasis:
1) hvilke celler secerer glucagon
2) hvad er faktoren for frigivelse af glykagon,
3) hvor er target og hvad gør det
4) hvad giver feedback på glucagon?
1-4) insulin virkning: når glukose er højt i blodet (eller GLP-1, GIP, plasma aminosyrer) vil insulin secereres fra pancreas beta-celler. Ved spisning vil glukose absorberes i tyndtarm til betaceller i pancreas, hvor det tages op af GLUT2 transporters. Ved glukose kommer ind vil ATP-gatede K+ kanaler lukke = depolarisation, Ca2+ kanaler åbner og Ca2+ går ind der fører til exocytosis af insulin gennem vesikler (s.744, F40 s4). Target: Insulin går ind i lever, muskler og fedtvæv for at der skal ske glycolyse (aerob metabolisme af glukose dvs glukose til pyruvat), glycogenesis (glukose til glykogen), lipogenesis (acetyl coA til fedt), protein syntese.
5) lavt palsma glukose hæmmer frigivelse af insulin
6) glukose transporter i:
lever: Glut2 er ikke insulinafhængig
muskler og fedtvæv: Glut4 insulin afhængig:
- GLUT4 er den insulinafhængige version af GLUT. Når blodglukose og dermed insulin er lavt,
vil GLUT4 ikke være på plads i cellemembranen, men leveren har stadig brug for at kunne
transportere glukose (fra bl.a. nedbrydning af glykogen) ud i blodet for at stabilisere glukosekoncentrationen. Dette sker via GLUT2, som ikke er insulinafhængig.
1-3) Glucagon secereres af pancreas alfa-celler, som frigives ved lavt plasma glukose. glucagon går ind i lever hvor det fremmer glycogenolyse (glycogen til glukose der øges), gluconeogenesis (aminosyrer,glycerol, pyruvat eller laktat til glukose) og ketogenesis (fedtsyrer og aminosyrer til keton stoffer) .
4) hæmmes ved høj plasma glukose
insulin cellulær effekt
- forklar hvordan insulin fremmer anabolisme. Vi ved at insulin receptorer har tyrosin kinase aktivitet, forklar hvordan det sker.
samt hvordan det sker i leverceller.
Insulin går ind i muskel eller fedtvæv;
1) insulin binder til tyrosin kinase receptor
2) receptor phosphorylerer IRS (insulin-receptor substrater) som fører til aktivering af 2. messenger aktivering
- der recruterer glukose transporter så Glukose 6-phosphat kommer ind i cellen gennem GLUT-4.
- der ændrer proteinsysese og eksisterende proteiner i nukleus + danner ensymer.
ALT dette fører til:
- øget dannelse af glycogen, protein og fedt
- øget optag af glukose
- nedsat dannelse af glukose fra glykogen, fedt og proteiner
= disse giver fald i blod glukose
slide 7
i fravær af insulin vil GLUT4 ikke være i membranerne. mens ved spisning vil insulin recrutere GLUT4 transportere.
i lever: fastende vil lever celler lave glut-2 transportere så glukose kan komme ud via glykogen til glukose og gluconegenesis.
i glukose i blod: insulin medierer hexokinase enzym så glukose kan omdannes til glukose-6phosphat.
side 749
forklar hvad er:
gluconeogenesis
glycogenolyse
glycolyse
glycogenesis
lipolysis
lipogenesis
hvilken effekt har insulin på disse begreber? (falder eller øges)
1) kulhydrat metabolisme:
i lever celler: gluconeogenesis, glycogenolyse, glycolyse, glycogenesis
i fedt celler: glukose optag, glycerol syntese
i muskler: glucose optag, glycolyse, glycogenesis
2) fedt metabolisme
i lever celler: lipogenesis, lipolyse
i fedt celler: synthesis af triglycerider, fedtsyre syntese, lipolyse
3) protein metabolisme
i lever celler: protein nedbrydning
i muskler: aminosyre optag, proteinsyntese
gluconeogenesis: aminosyrer/pyruvat/laktat eller glycerol til glukose
glycogenolyse: glycogen til glukose
glycolyse: glukose til laktat
glycogenesis: glukose til glykogen
lipolysis: triglycerider omdannes til friefedtsyrer og glycerol
lipogenesis: acetyl coA til tilglycerider eller friefedtsyrer + glycerol til triglycerider
insulins effekt på:
1) kulhydrat metabolisme:
i lever celler: gluconeogenesis og glycogenolyse falder mens glycolyse og glycogenesis øges.
i fedt celler: glukose optag og glycerol syntese øges
i muskler: glucose optag, glycolyse og glycogenesis øges
2) fedt metabolisme
i lever celler: lipogenesis øges mens lipolyse falder
i fedt celler: synthesis af triglycerider og fedtsyre syntese øges mens lipolyse falder
3) protein metabolisme
i lever celler: protein nedbrydning falder
i muskler: aminosyre optag og proteinsyntese øges
hvad stimulerer henholdsvis en høj og lav blodglukose (flere hormoner)
hvordan stimulerers og hvad gør GIP og GLP-1, hvor secereres de fra, target
Høj blodglukose:
- stimulerer insulin secretion som:
øger glukose optag og glycogen syntese
mindsker glycogenolysis og gluconeogenesis
Lav blodglukose:
- stimulerer glukagon som:
øger glycogenolysis og gluconeogenesis (derved glukose)
- stimulerer adrenalin frigivelse som:
øger glycogenolysis
- stimulerer glucocorticoider som:
mindsker glukose optag
øger gluconeogenesis
- stimulerer vækst hormon som: mindsker glukose optag = får glukose i blodet til at stige
En akut stigning i blodglukose stimulerer secretion for incretiner (GIP og GLP-1) som får glukose i blodet til at falde
- GLP-1 secreres fra L-celler i mave
- GIP secereres fra K-celler fra duodenum (tolvfingertarmen - øverste del af tyndtarm) og proximal jejunum (del af tyndtarm)
- virker på GPCRs på beta-celler som stimulerer frigivelse af insulin
- GLP-1 undertrykker glucagon secretion, mindsker gastrisk tømning og regulerer appetit via CNS
- GIP fremmer triglycerid opbevaring i adipocytter.
klassificerer type 1 og type 2:
- patogenese
- udbreddelse
- symptomer
- complikationer ved sygdommen
- diagnosticering
angiv 2 andre diabetes sygdomme.
type 1:
klassifikation/patogenese:
- Autoimmun sygdom/ Autoimmun nedbrydning af B cellerne i pancreas, hvilket fører til insulinmangel
- udbreddelse: 10% af diabetikere og 2-20% genetisk disposition
- symptomer: Tørst, polyurinstof og kløe
- complikationer ved sygdommen: Aterosklerose, nyresvigt, neurologisk forandringer og blindhed (retinopati)
- diagnosticering: fastende plasma glukose over 7 mM eller oral glukose tolerance test
type 2
klassifikation/patogenese:
- Nedsat receptorfølsomhed for insulin og/eller nedsat insulin frisætning.
(Typisk vil nedsat receptorfølsomhed være den første hændelse og gå forud for symptomer på sygdom. Den nedsatte receptorfølsomhed vil lede til en øget insulinfrisætning fra pancreas og efter et stykke tid vil dette medføre ”trætte” B celler i pancreas, der ikke længere kan producere nok insulin til det øgede behov og dette vil lede til diabetes, i.e. forhøjet blodglukose.)
- udbreddelse: 80 % af diabetikere, 40-80% genetisk disposition, 80% er overvægtige
- symptomer: Tørst, polyurinstof og kløe
- complikationer ved sygdommen: dårlig sårheling
- diagnosticering: forhøjet HbA1c (glykeret hæmoglobin) over 48 mM
andre typer:
- Type 1.5-diabetes: langsomt opstået autoimmun sygdom diagnosticeret i voksenalderen
- Svangerskabsdiabetes: udvikles under graviditeten og kan udvikle sig til T2D, både mor og barn har øget risiko for at udvikle T2D
forklar akut pathophysiologi af T1D
hvad sker der ved mad absorption, når man har T1D?
1) protein metabolisme
2) fedt metabolisme
3) glukose metabolisme
4) hjerne metabolisme
5) osmotisk diuresis og polyurin
6) dehydrering
7) metabolisk acidosis
Ved T1D vil inuslin ikker være tilstede og derfor kommer maden ikke ind i cellerne.
1) protein metabolisme: uden glukose til energi eller aminosyrer for protein syntese inde i cellen, vil proteiner nedbrydes og virke som substrat til ATP produktion. Aminosyrer omdannes også til pyruvat og laktat som går bort fra muskler og transporteres til leveren.
2) fedt metabolisme: fedtvæv nedbryder fedt i fedt depoter. Fedtsyrene går ud i blodet og transporteres til leveren, hvor det undergår beta-oxidation, for at nedbryde fedtsyrene. Leveren når et punkt så der ikke kan køre fedtsyrene gennem citronsyre cyklus og overskydende fedtsyrer bliver til ketonstoffer. Ketonstoffer går ud i blodet og bruges af hjernen og muskler for ATP syntese. (Nedbrydning af muskler og fedtvæv i fravær af insulin leder til vævstab). Ketonstofferne er metabolisme syrer og leder til ketoacidose.
3) glukose metabolisme: ved fravær af insulin vil glukose forblive i blodet = hyperglykæmi. Leveren kan ikke metabolisere glukosen (og leveren tror den er fastende) og leder til øget glycogenolyse og gluconeogenesis. Det fører til øget glukose fra glykogen, aminosyrer ig glycerol. Når leveren udskiller glukosen ud til blodet vil hyperglykæmi forværres. Hyperglykæmi fører til øget osmolaritet af blodet som trigger frigivelse af vasopressin (ADH) secretion og tørst for at compensere for højt vand og få osomlaritet til normal.
4) hjerne metabolisme: neuroner som ikke er insulin afhængige fortsætter som de plejer men neuroner for mæthed centeret er insulin sensitive. Derfor vil fravær af insulin føre til at mætheds centeret i hjerne ikke kan optage plasma glukose, og opfater som sult og leder til “feeding/fodring center” til at øge madindtag =polyphagia (over spisning).
5) osmotisk diuresis og polyuri: glukose reabsorbtion i proximal tubuli i nyrene bliver mættet og derfor vil noget filtret glukose ikke reabsorberes og nå ud til urin. Mindre vand reabsorberes og mere excreres i samlerørene pga ikke-reabsorberede opløste stoffer ender i nyrene = fører til meget urin = osmotisk diuresis som leder til dehydrering.
6) dehydrering: sker pga osmotisk diuresis leder til nedsat cirkulært blod volume og nedsat blodtryk. lavt blodtryk stimulerer homeostatiske mekanismer (for at øge blodtryk), og vasopressin, tørst og cardiovaskulær compensationer.
7) metabolisk acidosis: gennem anaerobisk metabolisme og ketonstoffer. ketonstofferne af leveren er primær kilde til metabolisk acidose; øger ventilation, syrelig urin og hyperkalæmi. Væv kan undergå anerobisk glycolysis dvs danner laktat, hvis lavt blodtryk nedsætter blod flow når et punkt hvor oxygen ikke når til perifært væv. Ubehandlet giver koma og død.
s. 751-753, slide 15-16
behandling for T1D:
angiv 4 typer
1) Opløselig insulin:
- kort og hurtig effekt
- til behandling af akut hyperglykæmi
2) Korttidsvirkende insulin:
- før måltider
- Insulinmonomerer
3) Langtidsvirkende insulin:
- én gang dagligt
- Insulindepoter (hexamerer, mikropræcipitater osv.)
- Insulin degludec (fedtsyre konjugat)
4) Insulinpumper
Insulin degludec virkning
- hvordan virker den langsomt?
insulin peptid med fedtsyrekæde
langtidsvirkende for T1D, en multi-hexamer hvor zink difuser langsomt så hexameren frigiver langsomt monomerer ind blodbanen.
behandling for T2D:angiv mekanisme for disse:
- metformin
- sulfonylureas
- thiazolidinediones
- GLP-1 analoger
- DPP-4 hæmmere
- alfa-glucosidase
- SGLT2 hæmmer
- Dyrke motion & kost
- metformin: nedsætter insulin resistens- øget glukose optag, hæmmer leverens produktion af glukose (glukoneogenese) samt øger insulinreceptorfølsomhed: gør cellerne mere modtagelige over for insulinets virkninger.
- Sulfonylureas (glimepiride); øger insulin secretion (hæmmer K-ATP-kanal så kanalerne forbliver lukkede, selvom der er en stigning i intracellulært ATP = depolarisering der åbne Ca2+ kanaler så de strømmer ind i cellen, stimulerer insulin secretion til blodet. Risiko for hypoglycemia
- Thiazolidinediones (Rosiglitazone); reducerer blodglukose ved at nedsætte insulin resistens (er agonister til PPARgamma-receptor i fedt og muskler = øger glukose optag i muskler) dog Risiko for hypoglykæmi og vægtøgning
- GLP-1 analogs (Liraglutide): stimulere frigørelsen af insulin og hæmme frigørelsen af glucagon
- DPP-4 hæmmer (Sitagliptin): øger plasma GLP-1(DPP-4 hæmmer L og K celler som secrerer incretiner, så ved at hæmme DPP-4 øges GLP-1) dog Risiko for infektion og hovedpine
- α-glucosidase hæmmere (Acarbose): hæmmer enzymet α-glucosidase, som nedbryder komplekse
kulhydrater i tarmen, og derved nedsætter mængden af glukose, som er til rådighed for
absorption, dog Risiko for luftdannelse, oppustethed og diarre pga binding af vand i tarmene. - SGLT2 hæmmere (Canagliflozin): Glukose sænkende (blokerer natrium–glukose co-transporter 2 (SGLT2) transportprotein i proximal tubuli, så glukose ikke absorberes ind i blodbanen igen.) dog Risiko for urinvejsinfektion og osmotisk diuresis og dehydrering
Lægemidler mod type 2 diabetes nedsætter alle koncentrationen af glukose i blodet
(hypoglykæmisk effekt), men de virker ved forskellige mekanismer. Angiv 3 af de overordnede
virkningsprincipper for, hvordan lægemidler mod type 2 diabetes nedsætter koncentration af
glukose i blodet.
- Øger frisætningen af insulin fra β cellerne i pancreas
- Øge effekten af endogen insulin
- Nedsætter glukosefrisætningen fra leveren
- Nedsætter glukoseoptaget fra tarmen
- Øger glukoseoptaget i muskelceller
hvordan er GLP-1 analoger opbygget?
hvordan aktiveres frie fedtsyre receptor 1 (FFA1/GPR40)?
forklar FFA1 agonist mekansime:
GLP-1 analoger: Liraglutide og Semaglutide: fedtsyre og binding til albumin, for langsommere frigivelse
FFA1R: 7-tm receptor: aktiveres ved lange fedtsyrekæder der øger pancreas betaceller som forbederer GSIS (Glucose-stimulated insulin secretion)
- ved højt blodsukker øges insulin udskillelse. Samt aktiverer tarm udskillelse af GLP-1, GIP og CCK
mekanisme:
1. Glukose optagelse =>
generering af ATP
2. Depolarisering =>
Ca2+ influx
3. Insulin sekretion
4. Agonist medieret
aktivering af FFA1
5. Gq-proteinsignal
transduktion: PLC->PIP2-> DAG og IP3 der går hen til ER.
6. Ca2+ frigivelse fra ER
=> forbedret GSIS (Glucose-stimulated insulin secretion)
DOG giver FFA1 lever toxicitet.
slide 34
Glukosetransportørerne (GLUT) i leveren er ikke insulinafhængige. Alligevel stimulerer insulin optagelsen og omsætningen af glukose i leveren.
A. Gør rede for mekanismen for insulins påvirkning af leverens glukoseoptagelse og -omsætning.
Hovedparten af hjernens neuroner har glukosetransportører, som ikke er afhængige af
insulin.
B. Gør kort rede for, hvilket energisubstrat disse neuroner anvender hos en ubehandlet type 1 diabetiker hhv. hos en rask person i længerevarende faste.
A) Insulin bevirker fosforylering af enzymet hexokinase (som aktiveres og omsætter glukose til glukose-6-fosfat) i leveren. Dette nedsætter glukosekoncentrationen i levercellerne og regulerer dermed indirekte optaget af glukose i levercellerne gennem leverens GLUT (S. p. 747).
Det kan evt. nævnes at insulin aktiverer enzymer for glycogeneseis (glukose til glycogen) og glycolyse (glukose til laktat) samt hæmmer enzymer for glycogenolyse (glycogen til glukose) og gluconeogenese (pyruvat, laktat, Aminosyrer, glycerol til glukose)
B) Hos en ubehandlet diabetiker (med høj koncentration af blodglukose) bruger neuronerne
fortrinsvis glukose som energisubstrat idet de ikke er insulin afhængige (S p. 753) mens neuronerne ved mangel på glukose
(langvarig faste) bruger ketonstoffer (S. fig 22.8 og p. 742)
