F4 plasticitet og neurodegerative sygdomme Flashcards
der er to typer af indlæring;
-associativ og ikke-associativ (deles ind i tilvænning og sensibilisering) - beskriv dem
Associativ læring: To stimuli er forbundet: to ikke-relaterede elementer (f.eks. objekter, syn, lyde, ideer og/eller adfærd) bliver forbundet i vores hjerne
Ikke-associativ læring: Adfærdsændring som reaktion på en enkelt stimulus uden forstærkning/reaktion på gentagen stimulus:
Herunder to begræber;
- Tilvænning (Habituation): nedsat respons på irrelevant stimulus/ens reaktion formindskes når man bliver præsenteret for den samme stimulis gentagende gange.
- Sensibilisering (Sensitization): eksponering forårsager øget respons med efterfølgende eksponeringer/ personen reagerer kraftigere på en stimuli eller en situation. Dette sker ofte hvis man har oplevet en traumatisk oplevelse, så vil man være mere opmærksom på denne type af oplevelser.
Sensibilisering kan fører til PTSD
hukommelse
bliver opdelt i sensorisk hukommelse, korttidshukommelse og landtidshukommelse
forklar hvordan det sker:
og beskriv 2 typer langtidshukommelse:
- deklarativ
- reflektiv
og hvor det forgår i hjernen.
se figur på slide 7
sensorisk hukommelse
- sensorisk imput ->
enten
- information går tabt hvis ikke får opmærksomhed
eller
- imput får opmærksomhed og går videre som korttidshukommelse
korttidshukommelse:
- ikke øvende oplysninger går tabt
eller
- vedligeholdelse af indøvelse
eller
- indkodning af imput som går videre til langtidshukommelse
2 typer langtidshukommelse:
Deklarativ (eksplicit) hukommelse:
- Genkaldelse kræver bevidst opmærksomhed
- Afhænger af færdigheder på højt niveau, f.eks. slutning, sammenligning, evaluering
- minder kan rapporteres verbalt
- Hvor: temporallapperne
- hvad: fx forelæsning
Bemærk: information kan overføres fra deklarativ til refleksiv
Refleksiv (implicit) hukommelse:
- Genkald er automatisk, kræver ikke bevidst opmærksomhed
- Erhvervet langsomt gennem gentagelse / gentagen exponering
- Hvor: lillehjernen
- Hvad: motorik / regler og procedurer
hvad er neurodegeneration samt angiv typiske sygdomme:
Hvad kan skyldes neurodegeneration?
Neurodegeneration: progressivt tab af neuronal struktur og/eller funktion samt fører til neural død
Typiske sygdomme:
- Parkinsons (PD): Tab af neuroner indeholdende dopamin i mellemhjernen (substantia nigra)
- Alzheimers (AD): Krympning af hjerne/tab af neuroner omkring hippocampus og frontal cortex
- Huntington: Tab af neuroner i cortex og striatum. Det område af hjernen, der styrer bevægelse, humør og hukommelse. Skader på striatum over tid er det, der forårsager symptomer på HD
- slagtilfælde
- Multipel sklerose (MS) hvor axonal tab er hovedårsagen til irreversibel neurologisk invaliditet.
Stort set uhelbredelig på grund af lav regenereringskapacitet af neuroner/hjerne
- Misfoldning af protein
- Genetisiske faktorer: fx mutationer
hvordan sker protein misfoldning? og hvordan leder de til neurotoxicitet?
nævn 2 neurodegerative sygdomme hvor protein misfoldningen er grunden og nævn proteinerne.
Proteinermisfold sker gennem mutationer fra externe faktorer og molekylære chaperoner der leder til proteiner som går under cellulær bortskaffelsesmekanismen eller hvor proteinet bliver til oligomer og derfra til uopløselige aggragater. Aggregaterne kan blive til extracellular eller intracellular aflejering der leder til neurotoxisitet. se evt s. 18
Protein misfoldning og aggregering er det første skridt i mange neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og Huntingtons sygdom.
proteiner (AD: tau, amyloid b, PD: alfa-synuclein, (amyloid b?), Mad cow: prioner, tau) fra neurodegernative sygdomme bliver misfoldet samles til oligomer og fibre. alle aggregater deler fælles amyloid fold.
forklar hvordan genetik /mutationer er årsag til neurodegeration
angiv hvordan miljø kan påvirke?
hvilken aminosyre er kendetegnet for huntington
Mutationer i neuronale gener er en almindelig årsag til neurodegeneration: ændringer i DNA sekvens -> ændringer i aminosyre sekvens -> protein misfoldnning-> ændret 3D struktur
- kan også være miljø:
* Chemicals
* stråling
* Viruses
Huntington:
Poly-Gln/Q nedsætter opløseligheden, hvilket resulterer i aggregater
- Polyglutamin (PolyGln/Q) sygdomme (mest almindelig mutation trinukleotid-gentagelser)
- Resulterer i nukleare/cytosoliske indeslutninger, forstyrrende neuronal funktion
Intracellulære mekanisme: excitotoksicitet
glutamat er en excitatory neurotransmitter
forklar excitotoksicitet mekanisme
Koncentrationen af glutamat i den synaptiske kløft er stramt kontrolleret, således at frigivelse og fjernelse af glutamat er afbalanceret. Når denne balance forstyrres, kan glutamat forårsage neuronal skade/død, et fænomen kendt som excitotoksicitet.
Mekanisme: s. 26
- Glutamat aktiverer NMDA, AMPA og metabotropisk
receptorer (sted 1, 2 og 3)
- Glutamat aktiverer AMPA og dernæst NMDA receptorer, hvilket fører til influx af Ca2+ til cellens cytoplasma.
- Aktivering af AMPA-receptorer depolariserer cellen idet Na+ går ind, som fjerner Mg2+ blokering på NMDA kanaler. Ca2+ influx som fører til åbning af spændingsafhængige Ca2+ kanaler (VDCC) (sted 4) og yderligere Ca2+ influx) (positiv feedback loop af Ca2+ idet VDCC aktiveres)
- Ca2+ influx fører til frigørelse af glutamat fra nerveterminaler (positiv feedback loop), som aktiverer AMPA og NMDA receptorer.
- Metabotropiske receptorer forårsager
frigivelse af intracellulær Ca2+ fra ER.
Forhøjet [Ca2+]i påvirker mange processer:
- Forstyrer mitokondral funktion -> reducerer ATP-syntese -> ingen energi til at aktivere Na+/Ca2+ pumper.
- Akkumulering af misfoldede proteiner og høje niveauer af oxidanter kan fremkalde endoplasmatisk reticulum (ER) pathway -> apoptose
- Øget Glu frigivelse (positiv feedback-loop) =neural død.
- Aktivering af proteaser (calpains) og lipaser, der forårsager membran skade.
- Aktivering af NO-syntase der fører til frie radikaler -> skader membranlipider og DNA.
- Øget arachidonsyrefrigivelse øger dannelsen af frie radikaler og blokerer glutamatoptagelsen (sted 6).
hvad er hovedårsager/ ricisi ved den excitotoksicitet mekanisme
Hovedårsager/risici:
1) hjerne-/rygmarvsskade:
- skadede celler udskiller glutamat ind i det ekstracellulære rum
2) Slagtilfælde:
- Iskæmi reducerer ophobning af O2 og glukose -> glutamat ophobning
3) Hypoglykæmi:
- Glucose er primært ansvarlig for glutamatoptagelsen
- Alt ovenstående resulterer i excitotoksicitet og apoptosi
Mangel på glukose og/eller O2 i hjernen fører til mangel på ATP i neuronerne.
- Gør kort rede for to mekanismer, hvorved ATP mangel kan initiere eller forstærke en excitotoxisk proces.
ATP driver direkte eller indirekte flere processer, som modvirker excitotoxicitet:
1) ATP driver Ca2+-ATPasen, som pumper Ca2+ ud af cellerne (site 7).
2) ATP driver Na+/K+-ATPasen som opretholder Na+ gradienten over cellemembranen. Denne leverer energi til Na+/Ca2+ antiporteren, som pumper Ca2+ ud af cellerne (site 8 og 5).
3) ATP driver via Na+ gradienten også glutamat-transporteren (Na+/glutamat antiport) som nedsætter den extracellulære koncentration af glutamat.
(Det kunne evt. nævnes at forøget Ca2+i kan føre til ”mitochondrial overload” og derved hæmme ATP produktionen, som via ovennævnte mekanismer fører til endnu mere forøget Ca2+i, hvilket også udgør et positivt feedback loop
hvad er Apoptosis
Programmeret celledød
apoptose er et omhyggeligt kollaps af celler
- proteinnedbrydning
- DNA fragmentering
- nedbrydning af membraner
hvorfor er det relevant?
til at ødelægge inficerede, beskadigede eller kræftceller
Mange neurodegenerative sygdomme resulterer i fejlfoldede/toksiske proteiner
intracellulære mekanismer: proteinnedbrydning
-nævn to systemer til nedbrydning af proteiner
Nøglesystemer til proteinnedbrydning:
- Ubiquitin-proteasom
- Autophagy-lysosom pathway
defekter kan forårsage neurodegenerative sygdomme
opfølgning:
protein misfoldning
excitotoxicitet
- Proteinmisfoldning
- Et proteins struktur er afgørende for dets funktion(er).
- Proteinmisfoldning kan ændre proteinstruktur og funktion.
- Mange faktorer kan forårsage fejlfoldning af protein (genetiske og miljømæssige) - Excitotoksicitet
- To hovedspillere – Glutamat og ↑↑↑[Ca2+]i
- Glutamat aktiverer NMDA, AMPA og metabotrope receptorer → ↑[Ca2+]i
- ↑↑↑[Ca2+]I → ↑ glutamatfrigivelse; aktivering af proteaser, lipaser, NO-syntase,
arachidonic acid frigørelse → membranskade/skade.
