Examen 2 SF2 Flashcards
Mode d’infection de l’influenza (5 étapes)
- Influenza s’attache à la cellule épithéliale cible
- Endocytose du virus
- Contenu viral relâché dans le cytoplasme de la cellule. ARN viral entre dans le noyau et est répliqué par l’ARN polymérase
- ARNm viral utilisé pour synthétiser des protéines virales
- Les nouvelles particules virales sont synthétisées et relâchés extracellulaire. La cellule n’est pas tué durant ce processus et continue de synthétiser des particules virales
Comment et à quel type de lymphocytes les cells infectées signalent la présence d’influenza dans leur cytoplasme
Immunité cellulaire = lymphocytes T
Rôle: combattre les microbes intracellulaires
-Les peptides de l’influenza (antigènes) se retrouvant dans le cytoplasme sont présentés par les molécules de CMH de classe 1 et reconnus par CD8+
Virus présenté par CMH
de classe 1
Bactéries extra-cellulaires (phagocytées ou endocytées) présentées aux CMH
de classe 2
Quels lymphocytes T reconnaissent CD4+ vs CD8+
CD4+ reconnus par CMH de classe 2
CD8+ reconnus par CMH classe 1
Étapes d’activation des lymphocytes T (4)
EXAMEN
- Reconnaissance des antigènes associés aux CMH (à la surface des APC) par les lymphocytes naïfs
- Lymphocytes T répondent en produisant des cytokines (ex: IL-2) et en exprimant des récepteurs pour ces cytokines.
- Expansion clonale des lymphocytes T spécifiques/prolifération cellulaire
- Différenciation entre cellules effectrices:
- Cellule T effectrice auxiliaire CD4+ : activation macrophages, activation lymphocytes B et d’autres cells
- Cellule T effectrice cytotoxique CD8+: tue les cellules cibles infectées, activation des macrophages
- Cellule mémoire Cd4+ ou CD8+
Signaux nécessaires à l’induction des réponses des lymphocytes T CD8+
Besoin des 2 signaux, obligatoire!
- Signal 1: Reconnaissance par les TCR (récepteur lymphocytes T) des ligands sur les APC. Lymphocyte T reconnait peptides liés aux molécules CMH
- Signal 2: Costimulation
Synapse immunologique
Région de contact entre l’APC et le lymphocyte T
On y retrouve:
- Des enzymes sevrant à la dégradation ou l’inhibition des molécules de signalisation
-Cytokines sécrétées à travers cette région
-Molécules effectrices
Activation des lymphocytes: signal 2
Costimulation
-Stimulus supplémentaire qui agit conjointement avec la stimulation par l’antigène (CMH-TCR)
-Nécessaire à l’activation complète des lymphocytes
Ex: Lorsque CMH présente antigènes du soi, il n’y a pas de costimulation, car on ne veut pas activer les lymphocytes qui détruiraient alors des cells du soi. Si antigène du non-soi, costimulation entraîne prolifération et différenciation des lymphocytes T.
Molécules d’adhérence
Agissent conjointement avec les 2 signaux d’activation des lymphocytes
- Rôle: stabilisation de la liaison et ancrage entre le lymphocyte T et l’APC
- Permet une meilleure activation des lymphocytes
Pourquoi les lymphocytes T spécifique à l’antigène de l’influenza subissent-ils une expansion + importante que les autres lymphocytes T lors de l’infection
Activation spécifique d’un lymphocyte, puis prolifération spécifique à ce lymphocytes (expansion clonale)
Les lymphocytes T spécifiques aux peptides de l’influenza sont les seuls à être activés et ainsi à proliférer.
Quel est le principal facteur de croissance des lymphocytes T?
Le + important pour prolifération (expansion clonale), différenciation et activation est l’interleukine-2 (IL-2), ce qui permet aux lymphocytes CD8 de détruire cells infectées par pathogènes intracellulaire
Différenciation des lymphocytes T naïfs CD4
- Débute dans les organes lymphoïdes (ganglions), il y a aussi expansion clonale
- Types de cellules effectrices CD4 (activées): TH1, TH2. TH17, Trégulateur
- Type de cellule effectrice dépend du milieu cytokinique (des sortes de cytokines dans le milieu): TH1 (IL-12, IFN-gamma), TH2 (IL-4), TH17 (IL-1, IL-6, IL-23, TGF-bête)
- TH signifie T Helper (CD4)
Lymphocyte TH1: rôles et cytokines produites
-CD4 effectrice TH1
Rôle: Défense contre les microbes intracellulaires (en augmentant propriétés microbicides des macrophages par production INF-gamma), inflammation
Cytokines produites: INF-gamma
Lymphocyte TH2: rôle et cytokines produites
-CD4 effectrice TH2
Rôle: Défense contre les parasites helminthiques (helminthes), réaction allergique (par les IL produites)
Cytokines: IL-4, IL-5, IL-13
Lymphocyte TH17: rôle et cytokines produites
-CD4 effectrice TH17
Rôle: Défense contre certaines bactéries
Cytokines: IL-17
Milieu cytokinique
Les cytokines produites dans l’environnement des lymphocytes T naïfs influencent le type de cellule effectrice vers lequel ils proliféront (CD4 TH1, TH2 ou TH17)
Migration des lymphocytes T effecteurs (3 étapes)
- Sortie du ganglion lymphatique
- Transport via le réseau sanguin
- Accès au tissu infecté
Migration des lymphocytes T effecteurs: sortie du ganglion lymphatique
-Down-regulation des récepteurs sensibles aux cytokines produites DANS le ganglion
-Up-regulation des récepteurs sensibles aux molécules en-dehors du ganglion (vaisseau sanguin)
Donc, les lymphocytes T sortent, car ils sont attirés (par le biais de leur récepteur) par les molécules en dehors (suit le gradient des molécules, + à l’extérieur = lymphocytes vont à l’extérieur)
Migration des lymphocytes T effecteurs: Transport via le réseau sanguin
- Endothélium du tissu infecté exprime des molécules d’adhérence (ex: ICAM, VCAM, sélectine)
- Ce sont sur ces molécules que les lymphocytes T effecteurs vont s’ancrer (via des intégrines à leur surface)
Migration des lymphocytes T effecteurs: Accès au tissu infecté
Rôle du TNF et IL-1:
- Ces cytokines, sécrétées dans le tissu infecté (par lui-même), vont augmenter l’expression des sélectines et des ligands des intégrines (ICAM + VCAM) au sein de l’endothélium
- Cytokines pro-inflammatoires
Migration des lymphocytes T effecteurs - points importants
- Lymphocytes activés expriment des qtés élevées de molécules d’adhérence qui se lient à des ligands exprimés suite à l’exposition aux microbes
- Cytokines chimioattractives (TNF + IL-1) sont produites au niveau du site de l’infection
Séquence d’action des CTL (CD8 cytotoxiques)
- Reconnaissance des peptides microbiens couplés au CMH de classe 1 des cells infectées par CD8
- Adhésion des CTL aux cells infectées via leurs intégrines
- Sécrétion des granzymes/perforines (enzymes) par exocytose
- Entrée des enzymes dans cell et mort de cell infectée par apoptose
Les NK peuvent-ils contribuer à l’élimination de l’infection virale due à l’influenza?
NK = immunité innée
Oui, NK peuvent contribuer par mécanisme appelé: cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (3 étapes)
ADCC
- Les NK se lient aux cells infectées qui sont recouvertes d’anticorps (peu importe anticorps, car NK non-spécifiques)
- Elles déchargent leurs granules contenant des protéines cytotoxiques dans milieu extracellulaire et enzymes vont pénétrer dans cell infectée
- Mort de la cell infectée par apoptose
Éradication d’un pathogène comme la legionella pneumophila
S’effectue par les macrophages
Quels lymphocytes effecteurs activent les macrophages?
Lymphocytes T effecteurs CD4 TH1
Étapes d’activation des marcophages (4 étapes)
- TH1 reconnaissent des peptides exprimés par les CMH de classe 2 des macrophages
- Costimulation
- Sécrétion d’INF-gamma par les TH1 qui va être capté par les macrophages
- Activation des macrophages
L’activation des macrophages par les TH1 permet…
de détruire des microbes au sein de leurs vacuoles en potentialisant la synthèse d’enzymes protéolitiques et autres substances microbicides.
Donc, TH1 augmentent propriétés microbicides du macrophage
Lymphocytes B: rôle
Immunité adaptative humorale
Rôle: combattre les microbes extracellulaire (et les toxines microbiennes)
Séquence d’activation des lymphocytes B (3 étapes)
- Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B naïfs
- Expansion clonale des lymphocytes B
- Différenciation en cells effectrices (plasmocytes, capable de sécréter anticorps) ou en cells mémoires
Phases des réponses immunitaires humorales
- Reconnaissance pathogène
- Activation des lymphocytes B (par la liaison avec l’antigène et avec l’aide de CD4 et autres stimuli)
- Prolifération et différenciation en plasmocytes (qui sécrètent anticorps ex: IgM, IgG, IgA…)
Conséquences de l’activation des lymphocytes B
- Prolifération et différenciation des lymphocytes B naïfs en cells effectrices (sécértion d’anticorps par les plasmocytes)
- Production de cellules mémoires
Comment lymphocytes CD4 spécifiques pour le mycoplasme interragissent-ils avec les lymphocytes B spécifiques pour cette même bactérie et quel en est la résultante?
- Se produit dans l’organe lymphoïde secondaire (ganglion)
1. CD4 - Lymphocytes T CD4 naïfs reconnaissent les antigènes peptidiques présentés par CMH 2 des APC
- Activation des CD4 naïfs en cells effectrices TH1, TH2 ou TH17
- Migration vers les follicules lymphoïdes
2. Lymphocytes B - Lymphocytes B naïfs reconnaissent les antigènes protéiques
- Activation des lymphocytes B
- Migration vers le cortex parafolliculaire (bordure du follicule)
Résulte: interaction B et CD4 en bordure des follicules lymphoïdes (cortex), ce qui permet une meilleure activation des lymphocytes B (CD4 le stimule)
Lieu de rencontre lymphocytes B et T
Tissu lymphoïde: en bordure des follicules lymphoïdes
Fonctions des anticorps (4)
- Neutralisation des microbes et leurs toxines
- Opsonisation et phagocytose
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
- Activation du complément
Fct anticorps: Neutralisation des microbes/toxines
Anticorps recouvre paroi microbienne pour empêcher microbe de faire ses actions néfastes (ex: aller infecter d’autres cells)
Fct anticorps: Opsonisation et phagocytose
Microbe entrouré d’anticorps (opsonisation) favorise la phagocytose
Fct anticorps: Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
NK reconnaissent cells infectées, car anticorps à surface
3 voies d’activation du complément
- Voie alternative: pas besoin anticorps pour être activé
- Voie classique: possible seulement si anticorps
- Voie des lectines: pas besoin anticorps pour être activé
Fonctions du complément (3)
- Opsonisation et phagocytose
- Cytolyse cellulaire
- Stimulation de réactions inflammatoires
Fct complément: opsonisation et phagocytose
Molécules du complément qui entourent microbe (opsonisation), favorisent la phagocytose
Fct complément: cytolyse cellulaire
Formation d’un puit qui transperse de bord en bord paroi du microbe (MAC), causant fuite du matériel intrabactérien vers l’extérieur, ce qui cause lyse osmotique et mort du pathogène
Fct complément: stimulation de réactions inflammatoires
Complément a un effet chémoattracteur par les différentes protéines qu’il produit
Permet recrutement leucocytes/éosinophiles au site inflammatoire
Destruction du microbe par les leucocytes
Tolérance immunitaire
Capacité du système immunitaire à ne pas manifester de réponse agressive contre des antigènes avec lesquels il a déjà été en contact
- Absence de réponse aux antigènes du soi
- Antigènes du soi = tolérogènes
- Induite dans les organes lymphoïdes
1. Organes lymphoïdes primaires (thymus et moelle osseuse) = Tolérance centrale
2. Organes lymphoïdes secondaires (ganglions) = Tolérance périphérique
Auto-immunité
-Échec de la tolérance aux antigènes du soi (lymphocytes réagissent contre les antigènes de notre corps)
Tolérance centrale
But: élimination des lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes primaires (Lymphocytes T = thymus, alors que lymphocytes B = moelle osseuse)
Système de douane, pas parfait (certains lymphocytes quittent organes centraux alors qu’ils sont réactifs au soi)
Tolérance périphérique
But: élimination des lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions)
Tolérance centrale des lymphocytes T - mécanisme
Dans le thymus
Activation du gène AIRE qui fait en sorte que des cells dendritiques et épithéliales du thymus sont capables d’exprimer à leur surface des antigènes spécifiques à d’autres organes
-Lymphocytes qui n’ont aucune affinité pour antigènes du soi sortent du thymus sans aucun problème
-Lymphocytes ayant affinité pour antigènes du soi sont stoppés et séquestrés dans thymus pour être éliminés ou transformés
-Existent certaines maladies qui empêchent l’expression du gène AIRE
Tolérance centrale des lymphocytes T: 2 mécanismes
- Mort cellulaire (apoptose)
- Se produit dans thymus
- Sélection négative des lymphocytes T CD4 et CD8 autoréactifs - Formation de lymphocytes T régulateurs
- Lymphocytes T ayant forte affinité pour antigènes du soi sont transformés en T régulateurs
- Migrent vers les tissus périphériques
- Rôle: tolérance périphérique; inhibent l’activation des lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes périphériques
Tolérance périphérique des lymphocytes T: 3 mécanismes
- Anergie
- Suppression immune par les Trégulateurs
- Déletion par apoptose des lymphocytes matures
Tolérance périphérique des lymphocytes T: Anergie
Inactivation fonctionnelle des lymphocytes T en périphérie (ne peuvent plus reconnaître antigènes du soi, mais peuvent reconnaître antigènes de pathogènes)
- Absence de réponse lorsque les lymphocytes T périphériques reconnaissent des antigènes du soi par:
1. Absence de costimulation adéquate
2. Expression sur les lymphocytes T de récepteurs inhibiteurs (ex: CTLA-4)
Tolérance périphérique des lymphocytes T: Suppression immune par les Trég
- Créés dans le thymus
- Reconnaissent en périphérie des T naïfs qui ont une affinité pour antigènes du soi
Actions des T régulateurs:
- Sécrètent cytokines (IL-10 et TGF-bêta) qui inhibent l’activation des T naïfs auto-réactifs
- Expriment CTLA-4 qui bloque ou épuise les molécules de costimulation des APC (Les molécules costimulation des APC ont + grande affinité pour CTLA-4, un inhibiteur, que pour les molécules activatrices)
- Consommation accrue de l’IL-2 (facteur de croissance le + important pour activation des lymphocytes T) (privés d’IL-2, les T naïfs auto-réactifs ne pourront pas s’activer)
Tolérance périphérique des lymphocytes T: Déletion par apoptose des lymphocytes matures
-Reconnaissance des antigènes du soi déclenche l’apoptose des lymphocytes autoréactifs
2 mécanismes d’apoptose:
- Induction de protéines pro-apoptotiques
- Coexpression des récepteurs de mort cellulaire à la surface des lymphocytes T et de leurs ligands (interaction Fas - Fasligand)
Tolérance centrale des lymphocytes B: 3 mécanismes
- Modification de la spécificité des récepteurs (révision)
- Sélection négative (déletion)
- Anergie
Tolérance centrale des lymphocytes B: Modification de la spécificité des récepteurs (révision)
-Production d’une nouvelle chaîne légère d’immunoglobuline (en espérant que cette modification puisse diminuer affinité pour les antigènes du soi)
Tolérance centrale des lymphocytes B: Sélection négative (déletion)
Reconnaissance des antigènes du soi engendre apoptose (sélection négative lorsque lymphocyte B est beaucoup trop réactif)
Tolérance centrale des lymphocytes B: Anergie
Innactivation fonctionnelle du lymphocyte B
-Cellule incapable d’être activée par antigène du soi, car expression réduite d’un récepteur contre un antigène du soi
Tolérance périphérique des lymphocytes B: 3 mécanismes
- Anergie
- Déletion (apoptose)
- Régulation des récepteurs inhibiteurs
Tolérance périphérique des lymphocytes B: Anergie
- Inactivation fonctionnelle
- Absence de stimulation par les lymphocytes T auto-réactifs
Tolérance périphérique des lymphocytes B: Déletion (apoptose)
- Apoptose résultant de la stimulation par des lymphocytes T
- Interaction FasL (lymphocyte T) et Fas (lymphocyte B) entraîne apoptose du B
Tolérance périphérique des lymphocytes B: Régulation des récepteurs inhibiteurs
- Lymphocyte B auto-réactif exprime récepteurs inhibiteurs
- Leur expression permet d’éviter l’activation des lymphocytes B si celui-ci rencontre antigène du soi
Tolérance centrale lymphocytes T vs B
T: Mort cellulaire + Formation des Trég
B: Modification de la spécificité des récepteurs (révision) + sélection négative (apoptose) + anergie
Dans quels mécanismes de tolérance retrouve-t-on l’anergie?
Centrale B, Périphérique B et T
PAS DANS CENTRALE T
Dans quels mécanismes de tolérance retrouve-t-on l’apoptose?
DANS TOUS LES CAS!
Synonymes apoptose
Sélection négative
Déletion
Mort cellulaire
Tolérance périphérique T vs B
T: Anergie + Suppression immune par les Trég + Déletion (apoptose) des lymphocytes T matures
B: Anergie + Déletion (apoptose) + Régulation des récepteurs inhibiteurs
Auto-immunité
Lorsque nos lymphocytes se mettent à penser que les antigènes du soi sont des antigènes pathogéniques. Ils ont donc une réactivité exagérée et réponse inadéquate.
Maladie auto-immune
- Réponse immunitaire dirigée contre les antigènes du soi
- Touchent 2-5% de la population
- Facteurs de risques:
1. Gènes de suceptibilité (facteurs génétiques)
2. Infections
3. Facteurs environnementaux
Maladie auto-immune: facteurs génétiques
- Contribution des gènes du CMH
Certaines allèles du CMH corrèlent avec un risque accru de maladie auto-immune ex: HLA-B27
Allèle pathologique ne cause pas par lui-même la maladie (peut être asymptomatique) - Gènes non-HLA (non-CMH)
ex: AIRE, FOXP3, FAS
Malaide auto-immune: infections
Infection pourrait déclencher maladie auto-immune
4 manières:
1. Rupture de la tolérance des lymphocytes T
2. Mimétisme moléculaire
3. Altération de la structure chimique des antigènes du soi
4. Lésions tissulaires provoquant la libération d’antigènes
Auto-immunité infection: Rupture de la tolérance des lymphocytes T
Les APC tissulaires activés par un pathogène peuvent stimuler des lymphocytes T auto-réactifs qui rencontrent des antigènes du soi dans le tissu infecté
-Un APC pourrait présenter à la fois antigènes du soi et du pathogène, de même que des molécules de costimulation, et un T auto-réactif pourrait reconnaître pathogène du soi et être activé, entraînant auto-immunité
Auto-immunité infection: Mimétisme moléculaire
Certains antigènes peptidiques microbiens sont semblables aux antigènes du soi
Ex: Fièvre rhumatismale
Sécrétion d’anticorps dans un contexte d’infection (pharyngite à streptocoque). Les antigènes de cette bactérie ressemblent à certains antigènes du soi. Donc, en voulant nous défendre, notre corps peut attaquer antigènes du soi (ex: dans le coeur)
Auto-immunité infection: Altération de la structure chimique des antigènes du soi
L’infection peut changer juste assez un antigène du soi, faisant en sorte qu’une réaction immunitaire est déclenché contre celui-ci, causant auto-immunité.
Ex: polyarthrite
Auto-immunité infection: Lésions tissulaire provoquant la libération d’antigènes
Infection cause dommages tissulaires pouvant provoquer la libération d’antigènes lointains ou non vus par le système immunitaire
Ex: antigènes des yeux qui sont libérés après une infection et qui vont aller dans circulation périphérique, puis être présenté par les APC. Les lymphocytes vont réagir, occasionnant problèmes occulaires par auto-immunité
Auto-immunité: Facteurs environnementaux
Peuvent provoquer lésions tissulaires/inflammation, pouvant entraîner l’entrée et l’activation de lymphocytes auto-réactifs
- Soleil
- Tabac
- Médicaments
- Substances toxiques et dangereuses
Médicament - définition
- Toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales
- Tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal afin d’établir un diagnostic, corriger ou modifier des fonctions physiologiques
Origine des médicaments
Aussi loin que l’H lui-même
Zoopharmacognosie
Réfère à la connaissance des animaux en matière de médication
Thérapeutique empirique
Observation fortuite des effets produits par substances naturelles sur la maladie
Plusieurs médicaments valables ont ainsi été découverts
Pourquoi la nature est-elle si riche en molécules actives?
La mobilité
Les animaux ont la chance de pouvoir se déplacer pour survivre/se nourrir
Les plantes, quant à elles, sont toujours au même endroit, donc il s’agit d’usines chimique complexes et efficaces et qui fabriquent des milliers de molécules indispensables à partir d’éléments accessibles
Ainsi, la nature est un réservoir de médicaments potentiels d’une extraordinaire richesse
Les 3 règnes desquels provenaient les médicaments jusqu’au 19e siècle
Animale
Végétale (la majorité)
Minérale
Après le 19e siècle, origine des médicaments
- Chimique
- Physiologique
Origine chimique des médicaments
Isolation et purification des principes actifs et identification des molécules
Synthèse chimique de médicaments (2)
1. Rx semi-synthétique: produits à partir d’une matière première
2. Rx synthétique: molécules produites et inventées par l’H
Impact de l’avancée de la physiologie sur les médicaments
A permis l’acquisition des connaissances nécessaires à la détermination de l’activité biologique et à la comparaison des différents produits isolés
Impacts de la génétique sur les médicaments
Production de médicaments à partir de la modification du matériel génétique d’une cell bactérienne, d’une levure ou d’une cell animale
- Recombinaison de séquence humaine produite par les bactéries
- Hormone de croissance, interférons et hémoglobine de séquences humaines
- Thérapie génique: transfert d’un gène manquant ou défectueux dans une cell hôte pour traiter maladie
Pharmacologie - définition
Science et étude des interactions des médicaments et organismes vivants
Science intégrative, car intègre techniques et connaissances de plusieurs autres disciplines connexes (biochimie, chimie, physiologie,…)
Pharmacie - définition
Science de la préparation, composition et distribution des méd destinés à un usage thérapeutique
Pharmacodynamie - définition
Branche de la pharmacologie qui traite du mode d’action et des effets des méd
Pharmacocinétique - définition
Branche de la pharmacologie qui traite du devenir du méd dans l’organisme après son application
Cela inclut: étude de l’absorption, distribution, métabolisme et élimination du méd (ADME)
Toxicologie - définition
Étude des effets nuisibles ou toxiques des substances chimiques sur les organismes vivants, et des mécanismes et conditions qui favorisent ces effets
Pharmacothérapie - définition
Utilisation thérapeutique des méd
Classification des méd (2)
- Basé sur la loi (très imprécis)
- Médicaments en vente libre
- Médicaments d’ordonnance - Basé sur le système de classification ATC (+ précis)
- Subdivision en groupes selon organe ou système
- Ensuite, subdivision selon leurs propriétés
- Puis, subdivision les substances chimiques
Nom chimique du médicament
Décrit la constitution chimique et indique l’arrangement des atomes ou groupes d’atomes (long et peu utile)
Nom générique du médicament
Dénomination commune international qui permet de nommer un même méd partout dans le monde. Les génériques sont des copies de médicaments originaux ne bénéficiant plus d’une exclusivité commerciale. Ils sont destinés à substituer au médicament original. Pour un même principe actif, il existe un seul nom générique, mais de très nombreux noms commerciaux
Nom commercial du médicament
Nom breveté ou protégé qui a été sélectionné par la compagnie pharmaceutique (court, facile à retenir). Nom le + souvent utilisé (commence par une majuscule et est accompagné des symboles, ®/TM/MD
Phases pharmaceutiques des médicaments
-Un médicament ne produit son effet que s'il se trouve en concentration suffisante à proximité de son site d'action 3 phases: 1. Phase biopharmaceutique 2. Phase pharmacocinétique 3. Phase pharmacodynamique
Un médicament produit son effet…
Que s’il se trouve en concentration suffisante à proximité de son site d’action
Phase biopharmaceutique
Médicament devient disponible pour l’organisme (Désintégration, désagrégation et libération du PA et dissolution)
Phase pharmacocinétique
Évolution in vivo du méd (absorption, distribution, métabolisme et élimination)
Détermine la qté de méd qui se rend au site actif
Phase pharmacodynamique
Liaison du méd avec son récepteur et production des effets
Principe de la phase bipharmaceutique
Désintégration, désagrégation et dissolution
Vitesse de la phase biopharmaceutique
-La forme pharmaceutique ou galénique (PA + excipients (ingrédients inactifs ex: couleur)) influence la vitesse de mise à disposition du PA
-Les vitesses de désintégration et de dissolution d’un Rx peuvent imposer un rythme rapide ou lent à l’absorption
Ex: formes liquides à libération rapide, formes solides à libération rapide, formes à libération prolongée, formes solides à libération retardée ou action différée
Absorption - phase pharmacocinétique
Passage d’un méd de son site d’administration à la circul sanguine. Processus nécessitant le passage transmembranaire du méd
Mécanismes de transport au travers de la membrane - phase pharmacocinétique
- Mécanisme passif: Diffusion/Filtration
2. Mécanisme actif: Transport actif/Pinocytose, phagocytose, transcytose
Diffusion - phase pharmacocinétique
Mécanisme passif
Passage d’une molécule au travers une membrane cellulaire d’une phase de concentration élevée vers une phase de concentration faible (selon gradient concentration)
-Pas besoin énergie
-Plusieurs facteurs influent sur la vitesse de diffusion
Vitesse de diffusion est influencée par 7 facteurs
- Concentration du méd (gradient de concentration est la force responsable du mvt du méd au travers de la membrane)
- Température (vitesse de diffusion augmente si T augmente) ex: Fièvre = diffusion + rapide
- Dimensions des molécules (les petites molécules diffusent + rapidement)
- Surface membranaire (vitesse de diffusion augmente lorsque la surface augmente)
- Liposolubilité (les petites moléclules très liposolubles passent directement à travers membrane)
- Canaux transmembranaires (petit soluté non liposoluble = diffusion facilitée par canaux protéiques)
- Charge électrique ou degré d’ionisation (molécule neutre traverse + facilement la membrane cellulaire qu’une molécule chargée)
Influence du pH sur la charge électrique/degré d’ionisation d’une molécule
Charge électrique:
-La plupart des Rx sont des acides ou des bases faibles et peuvent exister sous 2 formes: ionisée ou non-ionisée. La proportion de chacune des ses formes est influencée par le pH de la solution
-Les acides faibles s’ionisent en donnant un proton. En milieu acide (pH faible), la réaction favorisée est vers la forme non-ionisée, donc un acide faible est mieux absorbé dans environnement acide et vice-versa pour les bases faibles qui acceptent des protons en milieu acide (milieu acide = forme ionisée favorisée)
Degré d’ionisation
-pH affecte qté ionisée et non-ionisée de certains Rx et donc leur vitesse de diffusion
Intérêt thérapeutique de ces changements par le pH
-Jouer sur pH permet de gérer l’absorption (ex: poisons/surmédication)
Diffusion facilitée par transporteurs transmembranaires - mécanisme
Protéine porteuse intervient dans la diffusion d’une molécule non liposoluble ou chargée et dont la taille ne permet pas d’emprunter canaux protéiques
-S’effectue selon gradient de concentration
Caractéristiques de la diffusion facilitée par transporteurs trnasmembranaires
- Exige participation d’une transporteur (protéine) membranaire
- Gradient de concentration est la force responsable du mvt
- Pas besoin énergie
- Bonne vitesse de diffusion malgré une faible liposolubilité ou un fort degré d’ionisation
- Liaison saturable, réversible, peut être sélective, spécifique et être l’objet d’une compétition. Ne modifie ni la molécule transportée, ni le transporteur
- Vitesse de diffusion dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limité par disponibilité des sites de liaisons
Transport actif - caractéristiques
Permet à le cell de transporter des substances en absence ou contre un gradient de concentration
- Participation d’un transporteur membranaire
- Besoin d’énergie
- Vitesse de transport dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limité par la disponibilité des sites de liaison
- Mode de transport sélectif, spécifique, saturable, compétitif
- Bonne vitesse de diffusion malgré faible liposolubilité ou fort degré d’ionisation
Pinocytose, phagocytose et endocytose par récepteurs interposés
Mécanisme actif
Très peu de méd transportés par ces processus
Filtration
Mécanisme passif
- Passage de liquide et petites molécules au travers une membrane poreuse
- Pas besoin d’énergie
- Processus physique qui dépend d’un gradient de P
- Vitesse de filtration proportionnelle au gradient de P
- Joue un rôle important au niveau des capillaires (rein)
Principaux sites d’absorption
Canal alimentaire, poumons et peau
Voies d’administration (2)
- Voie sans effraction/non-effractive
- Voie avec effraction/effractive
Voies non-effractives (4)
- Par les voies entérales qui comprennent les voies associées au tube digestif:
- Voie orale
- Voie sublinguale (en-dessous langue)
- Voie rectale - Par la voie pulmonaire
- Voie cutanée/percutanée
- Autres voies d’application locale (nasale, oculaire, auriculaire…)
Voies effractives (2)
Cause un traumatise: souvent aiguille
- Voies parentérales: qui n’impliques par le tractus gastro-intestinale:
- Voie intraveineuse
- Voie sous-cutanée
- Voie intramusculaire - Voies locales (intra-articulaire, intra-cardiaque, intra-rachidienne, péridurale…)
Quelle voie d’administration choisir? 4 critères
- Selon objectif thérapeutique: urgence, prévention, local…?
- Selon le médicament
- Selon le patient
- Selon la molécule active
Voie orale/per os
- 2 barrières à traverser:
1. Épithélium de la muqueuse gastro-intestinale
2. Endothélium des capillaires - L’absorption varie tout au long du tube digestif selon les caractéristiques physico-chimiques du Rx et l’endroit où il se trouve dans le tube digestif
Avantages de la voie orale/per os (5)
- Pratique, écono et la + utilisée (mise en oeuvre simple)
- Peut être utilisée en thérapie ambulatoire
- sécuritaire (vomissement ou lavage gastrique au besoin)
- Dispo de médicaments à libération contrôlée
- Pics de concentration du méd - élevés (diminution des effets secondaires)
Inconvénients de la voie per os (7)
- Action lente
- Absorption incomplète et/ou erratique (interaction méd, présence de nourriture…)
- Nécessite le bon fonctionnement du tube digestif
- Instabilité du méd (enzymes digestives, acidité gastrique…), donc exige une qté élevée de Rx
- Intolérance
- Coopération du patient (prendre tel que prescrit)
- Effet du premier passage hépatique, donc exige une qté élevée de Rx
Premier passage hépatique - voies sans effraction
Les molécules absorbées au niveau du tube digestif effectuent un passage hépatique OBLIGATOIRE avant d’être distribuées dans l’ensemble de l’organisme. Au foi, les molécules sont en partie métabolisées par enzymes hépatiques, ce qui diminue leur disponibilité pour agir à leur site d’action
Site d’absorption de la voie orale - cavité buccale
Absorption possible, mais faible ou nulle pour les médicaments. La bouche et surtout l’oesophage sont seulement des lieux de passages (pas assez de temps pour absorption)
Site d’absorption de la voie orale - estomac
- Grande surface d’absorption et importante vascularisation
- Fct: réservoir d’entreposage de la nourriture et assister la digestion
- Eau, petites molécules liposolubles et acides faibles peuvent être absorbés par diffusion passive. L’augmentation du pH gastrique peut par contre faciliter absorption des bases faibles
- Temps de séjour d’une substance dans l’estomac est variable. Vitesse de vidange gastrique est influencée par le volume, viscosité et les constituants de son contenu, l’activité phys, la position du corps, le Rx présent et autres facteurs
Effets possibles des aliments sur l’absorption (4)
- Absence d’effet
- Absorption retardée
- Diminution de l’absorption
- Augmentation de l’absorption
Aliments - Absorption retardée
-Aliments chauds
-Aliments riches sucre, graisse ou protide
-Alimentation visqueuse
Effet: Diminution de la vidange gastrique, donc diminution absorption
Aliments - Diminution de l’absorption
- Formation d’un complexe médicament-nourriture
- Compétition au niveau des transporteurs
- Destruction du médicament à l’estomac
Aliments - Augmentation de l’absorption
Repas entraîne sécrétion de la bile, ce qui augmente la solubilisation de médicaments liposolubles. Donc, augmentation de l’absorption
Site d’absorption de la voie orale - petit intestin
Rôle principal = absorption
- Très grande surface épithéliale
- Transit lent du chyme alimentaire (contact prolongé des aliments avec paroi, donc + absorption)
- pH près de la neutralité (facilite absorption des acides et des bases faibles)
Site d’absorption de la voie orale - côlon
- Pas de microvillosités, seulement des plissures
- pH entre 6 et 7,5
- Cellules épithéliales : sécrétion mucus
- Absorption POSSIBLE pour certains Rx
Voies sans effraction - Administration sublinguale
2 barrières à franchir:
- épithélium de la muqueuse buccale
- Endothélium des capillaires
- Absorption très rapide pour certains Rx, donc rapidité d’action
- Utilisation limité: ne délivre que de petites qtés à la fois, Rx doit se dissoudre rapidement et agir à faible dose
Avantage de l’administration sublinguale
Évite l’effet de premier passage entérique et hépatique. Le Rx passe directement dans la circulation générale et est distribuée dans l’ensemble de l’organisme avant d’effectuer un passage au foie
Contrainte de l’administration sublinguale
Inconfortable (volume, saveur, vitesse de désintégration et dissolution, demande une bonne coopération du patient)
Voies sans effraction - administration intra-rectale
2 barrières à franchir:
- Épithélium de la muqueuse
- Endothélium des capillaires des muqueuses
- Administration intra-rectale dans diverses situations: patient inconscient ou ne pouvant pas prendre Rx par la bouche, Rx à saveur désagréable, Rx sensible aux enzymes gastriques
Avantage de l’administration intra-rectale
Portion terminale du rectum permet au Rx d’éviter partiellement l’effet de 1er passage hépatique; évite aussi la destruction gastrique et l’effet de 1er passage entérique
Contrainte de l’administration intra-rectale
Absorption souvent incomplète, variable et peu prévisible, muqueuse fragile et irritable, volume, temps de rétention…
Voies sans effraction - Voie pulmonaire
Voie d’absorption très efficace
Voie utilisée pour une action locale (bronchodilatateurs) ou systémiques (anesthésie)
Facteurs favorisant l’absorption dans les poumons d’un Rx
- Barrière extrêmement mince entre alvéoles et capillaires
- Nombre élevé d’alvéoles
- Très grande vascularisation
Absorption dans la circul sanguine de produits volatils
- Anesthésiques généraux
- O2, CO2, NO
- Solvants organiques
- Psychotropes pouvant être fumés
Absorption de fines particules inhalées sous forme d’aéorsol
Ex: traitement de l’asthme
Diffusion passive
Absorption tout au long du tractus respiratoire (+ rapide aux alvéoles, car grande surface d’absorption et débit sanguin élevé)
Site de déposition des particules dans l’arbre bronchique est fonction de leur taille
Contraintes de l’absorption de fines particules inhalées sous forme d’aérosol (4)
- Solubilité, dimension des particules, stérilité
- Demande une bonne technique d’inhalation (pompes)
- Réactions locales ou allergiques possibles
- Les molécules actives à visée locale risquent d’atteindre la circul systémique
Voies sans effraction - voie cutanée/percutanée
- Cutanée: administration d’un Rx sur la peau en vue d’une action locale, superficielle (ongueut/crème avec anesthésique local)
- Percutanée (transdermique): appliquer Rx localement sur peau, mais PA doit traverser la peau pour diffusion générale (ex: timbre cutané)
Contraintes de la voie percutanée/transdermique (4)
- Peau est une barrière efficace, mais plusieurs substances peuvent la traverser
- Absorption systémique très lente et partielle, car 3 couches de cells à traverser:
- Couche cornée
- Épithélium
- Endothélium des capillaires du derme - Passage par diffusion passive
- Qté élevée de Rx requise, liposolubilité
Voies sans effractions - voie intranasale
- Utilisée pour traitement local des rhinites ou de la polypose nasale
- Alternative pour Rx à visée systémique (cette voie permet d’éviter le 1er passage hépatique)
- Absorption au niveau des muqueuses nasales en vue d’une action locale ou systémique
- Bonne absorption et effets relativement rapides
Inconvénients de la voie intranasale (3)
- Difficile de limiter le passage dans la circul d’un Rx en vue d’une action locale (décongestionnants peut augmenter TA)
- Irritation des muqueuses nasales fréquentes
- Autres problèmes: infection, sinusite chronique, rhinorrhée, ulcération et/ou perforation de la cloison des fosses nasales
Voies avec effractions - Voies parentérales
Les injections Utiles lorsque: -Réponse rapide requise -Substance n'est pas absorbée efficacement par d'autres voies -Patient est incapable d'avaler
Voies parentérales - inconvénients (5)
- Nécessite aide de personnel qualifié
- Nécessite matériel stérile
- Risque de surdosage + important que pour voie orale
- Douleur à l’injection
- Risque d’infection/complication
Voies parentérales - Voie intra-artérielle
- Rarement utilisée
- Administration de vasodilatateurs en urgence cardiovasculaire
- Injection de produits de contraste pour visualisation des vaisseaux cérébraux
- Aussi utilisés dans chimiothérapie régionale des cancers
Voies parentérales - voie intraveineuse
- Voie la + directe et début d’action rapide (voie d’urgence)
- Distribution instantanée (pas de phase d’absorption)
- Permet une mesure et un contrôle précis de la quantité administrée
- Biodisponibilité du PA maximale (100%)
- Possibilité d’injecter des volumes importants de liquide
- Évite acidité gastrique et enzymes gastro-intestinaux
- Moins sensible aux substances irritantes
Inconvénients de la voie intraveineuse (4)
- grand danger d’effets secondaires
- Nécessite personnel qualifié et matériel stérile
- grand risque de réactions indésirables, allergiques ou d’embolie
- Risque important d’infections
Voies parentérales - voie sous-cutanée
- Injection dans l’hypoderme
- 1 seule barrière à franchir: endothélium des capillaires
- Absorption + rapide que voie orale, mais plus lente que i.v ou i.m
- Vitesse d’absorption varie selon: surface d’absorption et débit sanguin local
- Pas recommandé avec substances irritantes
- Plus grand danger d’infection
- Voie habituelle d’admin des insulines, héparines, morphine, antinauséeux
Voies parentérales - voie intramusculaire
- Injection directe dans muscle
- 1 seule barrière à franchir: endothélium des capillaires
- Absorption + rapide que voies orale et sous-cutanées
- Absorption fortement augmentée par exercice
- Permet d’injecter de + grands volumes que l’admin sous-cutanée
- Moins sensible aux substances irritantes que l’admin sous-cutanée
- Permet admin de solutions huileuses qui procurent des effets durant des semaines
- Contraintes: volume, douleur, stérilité
Voies parentérales - Voies LOCALES avec effraction (6)
- Voie intrarachidienne
- Voie épidurale
- Voie intra-articulaire (infiltration)
- Voie intra-cardiaque
- Voie intra-péritonéale
- Voie intra-pleurale
Facteurs influençant l’absorption d’un Rx - Liés à l’individu (7)
- pH digestif
- Vidange gastrique et motilité intestinale
- Alimentation (estomac vide/plein, type aliment…)
- Prise associée de Rx
- Âge du sujet (pH et fcts hépatiques varient en fct âge)
- Maladies gastro-intestinales
- Facteurs génétiques
Facteurs influençant l’absorption d’un Rx - Liés au médicament (3)
- Forme pharmaceutique
- Voie d’admin
- Propriétés physico-chimiques (taille, degré ionisation, liposolubilité, stabilité)
Facteurs influençant l’absorption d’un Rx - Liés à la flore intestinale
Les bactéries présentent dans l’intestin peuvent métaboliser un certain nombre de Rx et ainsi modifier la biodisponibilité
Biodisponibilité du PA contenu dans la forme pharmaceutique administrée
Mesure du degré/vitesse d’absorption d’un Rx
- Fraction de la dose administrée qui atteint sous forme intacte la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit
- Dépend de: dose, voie, processus d’élimination pré-systémiques (lumière intestinale, foie, entérocytes)
Biodisponibilité d’un Rx avalé
Pertes à tous les niveaux
- Doit se désintégrer et se désagréger pour libérer le PA, lequel se dissout dans les liquides du tube digestif
- PA doit traverser les entérocytes pour gagner la veine porte qui va le conduire au foie
- Après le foie, les molécules de PA gagnent la circulation systémique et sont distribuées dans tout l’organisme
Biodisponibilité - lumière intestinale
Mécanismes qui éliminent/dégradent une partie du PA
- Sucs gastriques
- Acidité
- Flore bactérienne
Biodisponibilité - Élimination présystémique intestinale
Dans les entérocytes, présence de l’enzyme CYP3A4 et transporteur d’efflux (glycoprotéine P): elles tentent de barrer la voie aux molécules étrangères qui veulent pénétrer l’organisme
-CYP3A4 dégrade des molécules de Rx en métabolites inactifs
-Glycoprotéine P renvoie une partie du Rx dans la lumière intestinale
Effet: diminution de la biodisponibilité du Rx
Biodisponibilité - Élimination présystémique hépatique
PA qui échappent à l’élimination dans l’intestin arrivent au foie par la veine porte
Dans les entérocytes, présence de l’enzyme CYP3A4 et transporteur d’efflux (glycoprotéine P)
-CYP3A4 dégrade les molécules de Rx en métabolites inactifs
-Ce processus se nomme aussi: Effet de premier passage hépatique
Biodisponibilité - Courbe de la concentration plasmatique en fct du temps
C max (Sommet de la courbe en y) et T max (valeur d'abcisse correpsondante) sont des indicateurs du taux d'absorption L'aire sous la courbe reflète le degré d'absorption (qté biodisponible)
Biodisponibilité absolue
Se mesure en comparant l’aire sous la courbe d’un PA administré par voie i.v avec celle obtenue pour une même dose de ce même PA administré par une autre voie. La forme de référence dans ce cas est le PA administré en i.v (biodisponibilité = 100%)
Facteur de biodisponibilité absolue= (ASC par autre voie/ASC i.v)* 100
où ASC = aire sous la courbe
Si la réponse est 80%, cela signifie que 80% du PA issu d’une autre voie est disponible dans le sang par rapport à biodisponibilité i.v
Biodisponibilité relative
Permet de comparer entre elles 2 formes pharmaceutiques différentes d’un même PA administrées à une même dose et par une même voie. La forme pharmaceutique A est celle commercialisée depuis longtemps et la B est le générique à tester.
Facteur de biodisponibilité relative = (ASCb-ASCa)*100
On obtient un % mettant de l’avant la biodisponibilité du générique par rapport au médicament original
Distribution médicament
- Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action
- Distribution peut comprendre les espaces extracell (V plasmatique+liquide interstitiel) et intracell
- Implique la diffusion du Rx au travers des membranes: diffusion simple, facilitée et transport actif
Distribution médicaments influencée par (3)
- Débit sanguin et vascularisation
- Capacité du Rx à traverser les membranes
- Vitesse de diffusion
Distribution médicament - Débit sanguin et vascularisation
- Distribution + rapide dans les organes à débit sanguin élevé
- Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
Distribution médicament - Capacité du Rx à traverser les membranes (4 facteurs)
Influencée par:
- Caractéristiques physico-chimiques du Rx
- Type de capillaires
- Liaison protéique
- Liaison des Rx aux constituants tissulaires
Capacité du Rx à traverser membranes - Caractéristiques physico-chimiques
Influence la capacité du Rx à traverser membranes
- Dimension moléculaire
- Degré ionisation
- Liposolubilité (+++ pour gaz et petites molécules liposolubles, ++ molécules liposolubles, + molécules hydrosolubles
Capacité du Rx à traverser membranes - Gradient de concentration
Gradient entre le sang et le milieu interstitiel (force motrice) influence la capacité du Rx à traverser membranes
Capacité du Rx à traverser membranes - Types de capillaire (3)
- Capillaire continu
- Capillaire fenestré
- Capillaire discontinu ou sinusoïde
Capillaires
- Capillaires = 1ère barrière que doivent franchir les Rx
- 2 manières de passer des capillaires au liquide interstitiel:
1. Passage transcellulaire (diffusion des moléc liposolubles et très petites molés/transcytose)
2. Passage paracellulaire (jct cell et fente intercell pour moléc hydrosolubles/pore ou fenestration)
Capillaire continu
- Structure: tissu endothélial continu, membrane basale complète, jct serrée, espace (fente) intercell
- Conséquence: perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
- Localisation: Pas mal partout (muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, coeur)
Capillaire continu - particularité: capillaire de l’encéphale (barrière hémato-encéphalique)
- Structure: tissu endothélial continu, membrane basale complète, jct TRÈS serrée (circonscrit entièrement cells endothéliales), pas d’espace intercell, présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur la membrane basale
- Conséquence: il est bcp + difficile pour une moléc provenant de la circul d’atteindre le fluide interstitiel cérébral
- BCP moins perméables que capillaire continue (régulier)
Capillaire fenestré
- Structure: tissu endothélial continu, membrane basale complète, jct serrée, fente intercell, présence de pores ou fenestrations entre les cells endothéliales
- Conséquence: perméabilité +++ aux liquides et solutés que les capillaires continus
- Localisation: là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de l’intestin grêle, plexus choroïde des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines)
Capillaire discontinu/sinusoïde
- Structure: + large et + sinueux que les autres capillaire, grande lumière irrégulière et trouée, membrane basale absente ou incomplète, - jct serrées, fentes intercell très larges
- Conséquence: les grosses moléc et cells sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa
- Localisation: foie, tissu lymphoïde (rate), moelle osseuse et certaines glandes endocrines
Distribution médicament - liaison des Rx aux protéines plasmatiques
Liaison protéique
-Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques (surtout albumine) présentes en grande qté. Cette liaison est réversible et en équilibre:
Méd libre + protéine ←→ Complexe méd+protéine
-Seule la fraction LIBRE des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques
-Le pourcentage de fixation est propre à chq Rx
-Au fur et à mesure que moléc libres sont utilisées, d’autres se libèrent des liaisons.
-La fraction liée est en quelque sorte stockée dans le sang
Principe de base des liaisons des Rx aux protéines plasmatiques
La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la vitesse de distribution et la qté de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette liaison influence:
- Augmente le délai d’entrée en action du Rx
- Diminue l’intensité de la réponse pharmacologique
- Augmente la durée d’action du Rx
Concept de réservoir de Rx - Liaison des Rx aux protéines plasmatiques
À mesure que la fraction libre quitte la circulation, le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est dispo pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx (prolonge la durée d’action du Rx par libération continue)
Albumine
- Principale prot plasmatique impliquée dans la liaison des Rx
- Lie préférentiellement les Rx acides faibles (forte affinité)
- Peut lier des Rx bases faibles (faible affinité)
Alpha-1-glycoprotéine acide
2e + importante prot plasmatique
-Liaison avec les médicaments bases faibles
Lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL)
Liaison avec les médicaments bases faibles
Facteurs qui déterminent la fraction du Rx liée aux prot plasmatiques
- Affinité: propension d’un Rx à se lier à une prot plasmatique (force avec laquelle le Rx est fixé sur la prot = déterminant important de la fraction libre)
- Saturabilité des sites de liaison: doses élevées (saturabilité atteinte = le reste est libre)
- Modifications des prot plasmatiques (aug ou dim): Une variation de la conc des prot plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié (aug des prot peut entraîner sous-dosage/ dim prot peut entraîner surdosage)
- Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre (de 1 des 2 ou des 2 à la fois). Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets indésirables, effets toxiques)
Influence du % de fixation sur le déplacement protéique - Rx lié aux protéines plasmatiques
Un faible déplacement du % liaison d’un Rx fortement lié a un impact + important sur la fraction libre du Rx, qui elle est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaire préjudiciables pour le patient.
Distribution médicaments - Liaison des Rx aux constituants tissulaires
Des Rx peuvent s’accumuler dans un tissu en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx
-Cette accumulation contribue à:
1. Dim la fraction du Rx qui atteint son site d’action
2. Surestimer le volume de distribution du RX
-Conséquences:
Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
Peut prolonger la durée d’action du Rx
Peut réduire intensité de l’effet pharmaco recherché
+ de Rx doit être admin pour obtenir l’effet recherché
Danger si Rx accumulé est subitement libéré
Ex: accumulation chloroquine dans le foie, tétracycline dans les os et les dents, iode dans la thyroïde
Volume apparent de distribution (Vd)
-Distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les conc tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible
Vd = Volume de liquide corporel dans lequel Rx semble être dissous à l’équilibre
-Vd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx
-Vd varie d’un Rx à l’autre en fct des propriétés physico-chimiques
- Plus la distribution d’un Rx est grande, + petite sera sa concentration au site d’action
Volume apparent de distribution en fct de sa capacité à traverser membranes
- Un Rx incapable de traverser capillaires aura Vd égal au plasma, soit environ 3,51L/70kg
- Un Rx capable de traverser les capillaire, mais non les membranes cells aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit environ 13,51L/70kg
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total en eau, soit environ 40,1L/70kg
Calcul du volume de distribution
Vd = dose administrée/Co
où Co: concentration plasmatique totale initiale du Rx à l’équilibre (après distribution, avant élimination)
-Le Vd, déterminé à partir des concentrations plasmatiques, peut excéder plus fois le volume corporel total: distribution tissulaire, liaison aux composantes tissulaires
Effet de la liaison d’un Rx aux protéines tissulaires sur Vd
- Volume excessif ne correspondant pas à un volume réel de distribution, mais suggérant plutôt une forte accumulation du Rx dans un ou plusieurs compartiments anatomiques
- La liaison d’un Rx aux protéines tissulaires a un impact important sur son Vd
- La qté de Rx au site d’action représente généralement qu’une petite fraction de la qté totale admin
Vitesse d’action des médicaments
L’absorption et la distribution déterminent la vitesse à laquelle le méd produit ses effets
Durée d’action des médicaments
Toute substance étrangère présente dans l’organisme doit éventuellement être évacuée. La combinaison des processus de biotransformation, redistribution tissulaire de d’excrétion des méd détermine la durée d’action.
Processus de biotransformation
Modif de la structure chimique du Rx
La biotransformation altère l’activité du méd et favorise généralement son excrétion
Biotransformation
- Processus IRRÉVERSIBLE par lequel la structure chimique d’un Rx subit un ou plusieurs transformations chimiques via des réaction catalysées par des enzymes
- Objectif: faciliter l’élimination en transformant les moléc liposolubles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
- Le foie est le principal site de biotransformation (mais pas le seul)
- Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme
Biotransformation - génération de métabolites
- Métabolisme pas toujours synonyme de perte d’effet
- Biotransformation génère des métabolites:
1. Actifs
2. Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la moléc mère
3. Plus longue durée d’effet (ex: nordazépam)
4. Toxique (Tylenol qui devient N-acétyl p-benzoquinone imine)
Biotransformation - Réactions
- Réactions catalysées par des enzymes + ou - spécifiques (les enzymes peuvent agir sur analogues structuraux)
- Ces réactions sont réversibles (mais la transformation chimique du Rx est IRRÉVERSIBLE): les enzymes agissent en se liant de façon réversible à leur substrat
- Ces réactions sont saturables
- Réactions sujettes aux règles de l’inhibition compétitive et non-compétitive: un Rx se lie au même site que le substrat et inhibe l’enzyme = inhibition compétitive/un Rx se lie à un site distinct du substrat et inhibe l’enzyme = inhibition non-compétitive
Déterminants des réactions de biotransformation
- Qté d’enzyme, de substrat et de cofacteur
- Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
- Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
- Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
