Examen 2 SF2 Flashcards
Mode d’infection de l’influenza (5 étapes)
- Influenza s’attache à la cellule épithéliale cible
- Endocytose du virus
- Contenu viral relâché dans le cytoplasme de la cellule. ARN viral entre dans le noyau et est répliqué par l’ARN polymérase
- ARNm viral utilisé pour synthétiser des protéines virales
- Les nouvelles particules virales sont synthétisées et relâchés extracellulaire. La cellule n’est pas tué durant ce processus et continue de synthétiser des particules virales
Comment et à quel type de lymphocytes les cells infectées signalent la présence d’influenza dans leur cytoplasme
Immunité cellulaire = lymphocytes T
Rôle: combattre les microbes intracellulaires
-Les peptides de l’influenza (antigènes) se retrouvant dans le cytoplasme sont présentés par les molécules de CMH de classe 1 et reconnus par CD8+
Virus présenté par CMH
de classe 1
Bactéries extra-cellulaires (phagocytées ou endocytées) présentées aux CMH
de classe 2
Quels lymphocytes T reconnaissent CD4+ vs CD8+
CD4+ reconnus par CMH de classe 2
CD8+ reconnus par CMH classe 1
Étapes d’activation des lymphocytes T (4)
EXAMEN
- Reconnaissance des antigènes associés aux CMH (à la surface des APC) par les lymphocytes naïfs
- Lymphocytes T répondent en produisant des cytokines (ex: IL-2) et en exprimant des récepteurs pour ces cytokines.
- Expansion clonale des lymphocytes T spécifiques/prolifération cellulaire
- Différenciation entre cellules effectrices:
- Cellule T effectrice auxiliaire CD4+ : activation macrophages, activation lymphocytes B et d’autres cells
- Cellule T effectrice cytotoxique CD8+: tue les cellules cibles infectées, activation des macrophages
- Cellule mémoire Cd4+ ou CD8+
Signaux nécessaires à l’induction des réponses des lymphocytes T CD8+
Besoin des 2 signaux, obligatoire!
- Signal 1: Reconnaissance par les TCR (récepteur lymphocytes T) des ligands sur les APC. Lymphocyte T reconnait peptides liés aux molécules CMH
- Signal 2: Costimulation
Synapse immunologique
Région de contact entre l’APC et le lymphocyte T
On y retrouve:
- Des enzymes sevrant à la dégradation ou l’inhibition des molécules de signalisation
-Cytokines sécrétées à travers cette région
-Molécules effectrices
Activation des lymphocytes: signal 2
Costimulation
-Stimulus supplémentaire qui agit conjointement avec la stimulation par l’antigène (CMH-TCR)
-Nécessaire à l’activation complète des lymphocytes
Ex: Lorsque CMH présente antigènes du soi, il n’y a pas de costimulation, car on ne veut pas activer les lymphocytes qui détruiraient alors des cells du soi. Si antigène du non-soi, costimulation entraîne prolifération et différenciation des lymphocytes T.
Molécules d’adhérence
Agissent conjointement avec les 2 signaux d’activation des lymphocytes
- Rôle: stabilisation de la liaison et ancrage entre le lymphocyte T et l’APC
- Permet une meilleure activation des lymphocytes
Pourquoi les lymphocytes T spécifique à l’antigène de l’influenza subissent-ils une expansion + importante que les autres lymphocytes T lors de l’infection
Activation spécifique d’un lymphocyte, puis prolifération spécifique à ce lymphocytes (expansion clonale)
Les lymphocytes T spécifiques aux peptides de l’influenza sont les seuls à être activés et ainsi à proliférer.
Quel est le principal facteur de croissance des lymphocytes T?
Le + important pour prolifération (expansion clonale), différenciation et activation est l’interleukine-2 (IL-2), ce qui permet aux lymphocytes CD8 de détruire cells infectées par pathogènes intracellulaire
Différenciation des lymphocytes T naïfs CD4
- Débute dans les organes lymphoïdes (ganglions), il y a aussi expansion clonale
- Types de cellules effectrices CD4 (activées): TH1, TH2. TH17, Trégulateur
- Type de cellule effectrice dépend du milieu cytokinique (des sortes de cytokines dans le milieu): TH1 (IL-12, IFN-gamma), TH2 (IL-4), TH17 (IL-1, IL-6, IL-23, TGF-bête)
- TH signifie T Helper (CD4)
Lymphocyte TH1: rôles et cytokines produites
-CD4 effectrice TH1
Rôle: Défense contre les microbes intracellulaires (en augmentant propriétés microbicides des macrophages par production INF-gamma), inflammation
Cytokines produites: INF-gamma
Lymphocyte TH2: rôle et cytokines produites
-CD4 effectrice TH2
Rôle: Défense contre les parasites helminthiques (helminthes), réaction allergique (par les IL produites)
Cytokines: IL-4, IL-5, IL-13
Lymphocyte TH17: rôle et cytokines produites
-CD4 effectrice TH17
Rôle: Défense contre certaines bactéries
Cytokines: IL-17
Milieu cytokinique
Les cytokines produites dans l’environnement des lymphocytes T naïfs influencent le type de cellule effectrice vers lequel ils proliféront (CD4 TH1, TH2 ou TH17)
Migration des lymphocytes T effecteurs (3 étapes)
- Sortie du ganglion lymphatique
- Transport via le réseau sanguin
- Accès au tissu infecté
Migration des lymphocytes T effecteurs: sortie du ganglion lymphatique
-Down-regulation des récepteurs sensibles aux cytokines produites DANS le ganglion
-Up-regulation des récepteurs sensibles aux molécules en-dehors du ganglion (vaisseau sanguin)
Donc, les lymphocytes T sortent, car ils sont attirés (par le biais de leur récepteur) par les molécules en dehors (suit le gradient des molécules, + à l’extérieur = lymphocytes vont à l’extérieur)
Migration des lymphocytes T effecteurs: Transport via le réseau sanguin
- Endothélium du tissu infecté exprime des molécules d’adhérence (ex: ICAM, VCAM, sélectine)
- Ce sont sur ces molécules que les lymphocytes T effecteurs vont s’ancrer (via des intégrines à leur surface)
Migration des lymphocytes T effecteurs: Accès au tissu infecté
Rôle du TNF et IL-1:
- Ces cytokines, sécrétées dans le tissu infecté (par lui-même), vont augmenter l’expression des sélectines et des ligands des intégrines (ICAM + VCAM) au sein de l’endothélium
- Cytokines pro-inflammatoires
Migration des lymphocytes T effecteurs - points importants
- Lymphocytes activés expriment des qtés élevées de molécules d’adhérence qui se lient à des ligands exprimés suite à l’exposition aux microbes
- Cytokines chimioattractives (TNF + IL-1) sont produites au niveau du site de l’infection
Séquence d’action des CTL (CD8 cytotoxiques)
- Reconnaissance des peptides microbiens couplés au CMH de classe 1 des cells infectées par CD8
- Adhésion des CTL aux cells infectées via leurs intégrines
- Sécrétion des granzymes/perforines (enzymes) par exocytose
- Entrée des enzymes dans cell et mort de cell infectée par apoptose
Les NK peuvent-ils contribuer à l’élimination de l’infection virale due à l’influenza?
NK = immunité innée
Oui, NK peuvent contribuer par mécanisme appelé: cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (3 étapes)
ADCC
- Les NK se lient aux cells infectées qui sont recouvertes d’anticorps (peu importe anticorps, car NK non-spécifiques)
- Elles déchargent leurs granules contenant des protéines cytotoxiques dans milieu extracellulaire et enzymes vont pénétrer dans cell infectée
- Mort de la cell infectée par apoptose
Éradication d’un pathogène comme la legionella pneumophila
S’effectue par les macrophages
Quels lymphocytes effecteurs activent les macrophages?
Lymphocytes T effecteurs CD4 TH1
Étapes d’activation des marcophages (4 étapes)
- TH1 reconnaissent des peptides exprimés par les CMH de classe 2 des macrophages
- Costimulation
- Sécrétion d’INF-gamma par les TH1 qui va être capté par les macrophages
- Activation des macrophages
L’activation des macrophages par les TH1 permet…
de détruire des microbes au sein de leurs vacuoles en potentialisant la synthèse d’enzymes protéolitiques et autres substances microbicides.
Donc, TH1 augmentent propriétés microbicides du macrophage
Lymphocytes B: rôle
Immunité adaptative humorale
Rôle: combattre les microbes extracellulaire (et les toxines microbiennes)
Séquence d’activation des lymphocytes B (3 étapes)
- Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B naïfs
- Expansion clonale des lymphocytes B
- Différenciation en cells effectrices (plasmocytes, capable de sécréter anticorps) ou en cells mémoires
Phases des réponses immunitaires humorales
- Reconnaissance pathogène
- Activation des lymphocytes B (par la liaison avec l’antigène et avec l’aide de CD4 et autres stimuli)
- Prolifération et différenciation en plasmocytes (qui sécrètent anticorps ex: IgM, IgG, IgA…)
Conséquences de l’activation des lymphocytes B
- Prolifération et différenciation des lymphocytes B naïfs en cells effectrices (sécértion d’anticorps par les plasmocytes)
- Production de cellules mémoires
Comment lymphocytes CD4 spécifiques pour le mycoplasme interragissent-ils avec les lymphocytes B spécifiques pour cette même bactérie et quel en est la résultante?
- Se produit dans l’organe lymphoïde secondaire (ganglion)
1. CD4 - Lymphocytes T CD4 naïfs reconnaissent les antigènes peptidiques présentés par CMH 2 des APC
- Activation des CD4 naïfs en cells effectrices TH1, TH2 ou TH17
- Migration vers les follicules lymphoïdes
2. Lymphocytes B - Lymphocytes B naïfs reconnaissent les antigènes protéiques
- Activation des lymphocytes B
- Migration vers le cortex parafolliculaire (bordure du follicule)
Résulte: interaction B et CD4 en bordure des follicules lymphoïdes (cortex), ce qui permet une meilleure activation des lymphocytes B (CD4 le stimule)
Lieu de rencontre lymphocytes B et T
Tissu lymphoïde: en bordure des follicules lymphoïdes
Fonctions des anticorps (4)
- Neutralisation des microbes et leurs toxines
- Opsonisation et phagocytose
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
- Activation du complément
Fct anticorps: Neutralisation des microbes/toxines
Anticorps recouvre paroi microbienne pour empêcher microbe de faire ses actions néfastes (ex: aller infecter d’autres cells)
Fct anticorps: Opsonisation et phagocytose
Microbe entrouré d’anticorps (opsonisation) favorise la phagocytose
Fct anticorps: Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
NK reconnaissent cells infectées, car anticorps à surface
3 voies d’activation du complément
- Voie alternative: pas besoin anticorps pour être activé
- Voie classique: possible seulement si anticorps
- Voie des lectines: pas besoin anticorps pour être activé
Fonctions du complément (3)
- Opsonisation et phagocytose
- Cytolyse cellulaire
- Stimulation de réactions inflammatoires
Fct complément: opsonisation et phagocytose
Molécules du complément qui entourent microbe (opsonisation), favorisent la phagocytose
Fct complément: cytolyse cellulaire
Formation d’un puit qui transperse de bord en bord paroi du microbe (MAC), causant fuite du matériel intrabactérien vers l’extérieur, ce qui cause lyse osmotique et mort du pathogène
Fct complément: stimulation de réactions inflammatoires
Complément a un effet chémoattracteur par les différentes protéines qu’il produit
Permet recrutement leucocytes/éosinophiles au site inflammatoire
Destruction du microbe par les leucocytes
Tolérance immunitaire
Capacité du système immunitaire à ne pas manifester de réponse agressive contre des antigènes avec lesquels il a déjà été en contact
- Absence de réponse aux antigènes du soi
- Antigènes du soi = tolérogènes
- Induite dans les organes lymphoïdes
1. Organes lymphoïdes primaires (thymus et moelle osseuse) = Tolérance centrale
2. Organes lymphoïdes secondaires (ganglions) = Tolérance périphérique
Auto-immunité
-Échec de la tolérance aux antigènes du soi (lymphocytes réagissent contre les antigènes de notre corps)
Tolérance centrale
But: élimination des lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes primaires (Lymphocytes T = thymus, alors que lymphocytes B = moelle osseuse)
Système de douane, pas parfait (certains lymphocytes quittent organes centraux alors qu’ils sont réactifs au soi)
Tolérance périphérique
But: élimination des lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions)
Tolérance centrale des lymphocytes T - mécanisme
Dans le thymus
Activation du gène AIRE qui fait en sorte que des cells dendritiques et épithéliales du thymus sont capables d’exprimer à leur surface des antigènes spécifiques à d’autres organes
-Lymphocytes qui n’ont aucune affinité pour antigènes du soi sortent du thymus sans aucun problème
-Lymphocytes ayant affinité pour antigènes du soi sont stoppés et séquestrés dans thymus pour être éliminés ou transformés
-Existent certaines maladies qui empêchent l’expression du gène AIRE
Tolérance centrale des lymphocytes T: 2 mécanismes
- Mort cellulaire (apoptose)
- Se produit dans thymus
- Sélection négative des lymphocytes T CD4 et CD8 autoréactifs - Formation de lymphocytes T régulateurs
- Lymphocytes T ayant forte affinité pour antigènes du soi sont transformés en T régulateurs
- Migrent vers les tissus périphériques
- Rôle: tolérance périphérique; inhibent l’activation des lymphocytes auto-réactifs dans les organes lymphoïdes périphériques
Tolérance périphérique des lymphocytes T: 3 mécanismes
- Anergie
- Suppression immune par les Trégulateurs
- Déletion par apoptose des lymphocytes matures
Tolérance périphérique des lymphocytes T: Anergie
Inactivation fonctionnelle des lymphocytes T en périphérie (ne peuvent plus reconnaître antigènes du soi, mais peuvent reconnaître antigènes de pathogènes)
- Absence de réponse lorsque les lymphocytes T périphériques reconnaissent des antigènes du soi par:
1. Absence de costimulation adéquate
2. Expression sur les lymphocytes T de récepteurs inhibiteurs (ex: CTLA-4)
Tolérance périphérique des lymphocytes T: Suppression immune par les Trég
- Créés dans le thymus
- Reconnaissent en périphérie des T naïfs qui ont une affinité pour antigènes du soi
Actions des T régulateurs:
- Sécrètent cytokines (IL-10 et TGF-bêta) qui inhibent l’activation des T naïfs auto-réactifs
- Expriment CTLA-4 qui bloque ou épuise les molécules de costimulation des APC (Les molécules costimulation des APC ont + grande affinité pour CTLA-4, un inhibiteur, que pour les molécules activatrices)
- Consommation accrue de l’IL-2 (facteur de croissance le + important pour activation des lymphocytes T) (privés d’IL-2, les T naïfs auto-réactifs ne pourront pas s’activer)
Tolérance périphérique des lymphocytes T: Déletion par apoptose des lymphocytes matures
-Reconnaissance des antigènes du soi déclenche l’apoptose des lymphocytes autoréactifs
2 mécanismes d’apoptose:
- Induction de protéines pro-apoptotiques
- Coexpression des récepteurs de mort cellulaire à la surface des lymphocytes T et de leurs ligands (interaction Fas - Fasligand)
Tolérance centrale des lymphocytes B: 3 mécanismes
- Modification de la spécificité des récepteurs (révision)
- Sélection négative (déletion)
- Anergie
Tolérance centrale des lymphocytes B: Modification de la spécificité des récepteurs (révision)
-Production d’une nouvelle chaîne légère d’immunoglobuline (en espérant que cette modification puisse diminuer affinité pour les antigènes du soi)
Tolérance centrale des lymphocytes B: Sélection négative (déletion)
Reconnaissance des antigènes du soi engendre apoptose (sélection négative lorsque lymphocyte B est beaucoup trop réactif)
Tolérance centrale des lymphocytes B: Anergie
Innactivation fonctionnelle du lymphocyte B
-Cellule incapable d’être activée par antigène du soi, car expression réduite d’un récepteur contre un antigène du soi
Tolérance périphérique des lymphocytes B: 3 mécanismes
- Anergie
- Déletion (apoptose)
- Régulation des récepteurs inhibiteurs
Tolérance périphérique des lymphocytes B: Anergie
- Inactivation fonctionnelle
- Absence de stimulation par les lymphocytes T auto-réactifs
Tolérance périphérique des lymphocytes B: Déletion (apoptose)
- Apoptose résultant de la stimulation par des lymphocytes T
- Interaction FasL (lymphocyte T) et Fas (lymphocyte B) entraîne apoptose du B
Tolérance périphérique des lymphocytes B: Régulation des récepteurs inhibiteurs
- Lymphocyte B auto-réactif exprime récepteurs inhibiteurs
- Leur expression permet d’éviter l’activation des lymphocytes B si celui-ci rencontre antigène du soi
Tolérance centrale lymphocytes T vs B
T: Mort cellulaire + Formation des Trég
B: Modification de la spécificité des récepteurs (révision) + sélection négative (apoptose) + anergie
Dans quels mécanismes de tolérance retrouve-t-on l’anergie?
Centrale B, Périphérique B et T
PAS DANS CENTRALE T
Dans quels mécanismes de tolérance retrouve-t-on l’apoptose?
DANS TOUS LES CAS!
Synonymes apoptose
Sélection négative
Déletion
Mort cellulaire
Tolérance périphérique T vs B
T: Anergie + Suppression immune par les Trég + Déletion (apoptose) des lymphocytes T matures
B: Anergie + Déletion (apoptose) + Régulation des récepteurs inhibiteurs
Auto-immunité
Lorsque nos lymphocytes se mettent à penser que les antigènes du soi sont des antigènes pathogéniques. Ils ont donc une réactivité exagérée et réponse inadéquate.
Maladie auto-immune
- Réponse immunitaire dirigée contre les antigènes du soi
- Touchent 2-5% de la population
- Facteurs de risques:
1. Gènes de suceptibilité (facteurs génétiques)
2. Infections
3. Facteurs environnementaux
Maladie auto-immune: facteurs génétiques
- Contribution des gènes du CMH
Certaines allèles du CMH corrèlent avec un risque accru de maladie auto-immune ex: HLA-B27
Allèle pathologique ne cause pas par lui-même la maladie (peut être asymptomatique) - Gènes non-HLA (non-CMH)
ex: AIRE, FOXP3, FAS
Malaide auto-immune: infections
Infection pourrait déclencher maladie auto-immune
4 manières:
1. Rupture de la tolérance des lymphocytes T
2. Mimétisme moléculaire
3. Altération de la structure chimique des antigènes du soi
4. Lésions tissulaires provoquant la libération d’antigènes
Auto-immunité infection: Rupture de la tolérance des lymphocytes T
Les APC tissulaires activés par un pathogène peuvent stimuler des lymphocytes T auto-réactifs qui rencontrent des antigènes du soi dans le tissu infecté
-Un APC pourrait présenter à la fois antigènes du soi et du pathogène, de même que des molécules de costimulation, et un T auto-réactif pourrait reconnaître pathogène du soi et être activé, entraînant auto-immunité
Auto-immunité infection: Mimétisme moléculaire
Certains antigènes peptidiques microbiens sont semblables aux antigènes du soi
Ex: Fièvre rhumatismale
Sécrétion d’anticorps dans un contexte d’infection (pharyngite à streptocoque). Les antigènes de cette bactérie ressemblent à certains antigènes du soi. Donc, en voulant nous défendre, notre corps peut attaquer antigènes du soi (ex: dans le coeur)
Auto-immunité infection: Altération de la structure chimique des antigènes du soi
L’infection peut changer juste assez un antigène du soi, faisant en sorte qu’une réaction immunitaire est déclenché contre celui-ci, causant auto-immunité.
Ex: polyarthrite
Auto-immunité infection: Lésions tissulaire provoquant la libération d’antigènes
Infection cause dommages tissulaires pouvant provoquer la libération d’antigènes lointains ou non vus par le système immunitaire
Ex: antigènes des yeux qui sont libérés après une infection et qui vont aller dans circulation périphérique, puis être présenté par les APC. Les lymphocytes vont réagir, occasionnant problèmes occulaires par auto-immunité
Auto-immunité: Facteurs environnementaux
Peuvent provoquer lésions tissulaires/inflammation, pouvant entraîner l’entrée et l’activation de lymphocytes auto-réactifs
- Soleil
- Tabac
- Médicaments
- Substances toxiques et dangereuses
Médicament - définition
- Toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales
- Tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal afin d’établir un diagnostic, corriger ou modifier des fonctions physiologiques
Origine des médicaments
Aussi loin que l’H lui-même
Zoopharmacognosie
Réfère à la connaissance des animaux en matière de médication
Thérapeutique empirique
Observation fortuite des effets produits par substances naturelles sur la maladie
Plusieurs médicaments valables ont ainsi été découverts
Pourquoi la nature est-elle si riche en molécules actives?
La mobilité
Les animaux ont la chance de pouvoir se déplacer pour survivre/se nourrir
Les plantes, quant à elles, sont toujours au même endroit, donc il s’agit d’usines chimique complexes et efficaces et qui fabriquent des milliers de molécules indispensables à partir d’éléments accessibles
Ainsi, la nature est un réservoir de médicaments potentiels d’une extraordinaire richesse
Les 3 règnes desquels provenaient les médicaments jusqu’au 19e siècle
Animale
Végétale (la majorité)
Minérale
Après le 19e siècle, origine des médicaments
- Chimique
- Physiologique
Origine chimique des médicaments
Isolation et purification des principes actifs et identification des molécules
Synthèse chimique de médicaments (2)
1. Rx semi-synthétique: produits à partir d’une matière première
2. Rx synthétique: molécules produites et inventées par l’H
Impact de l’avancée de la physiologie sur les médicaments
A permis l’acquisition des connaissances nécessaires à la détermination de l’activité biologique et à la comparaison des différents produits isolés
Impacts de la génétique sur les médicaments
Production de médicaments à partir de la modification du matériel génétique d’une cell bactérienne, d’une levure ou d’une cell animale
- Recombinaison de séquence humaine produite par les bactéries
- Hormone de croissance, interférons et hémoglobine de séquences humaines
- Thérapie génique: transfert d’un gène manquant ou défectueux dans une cell hôte pour traiter maladie
Pharmacologie - définition
Science et étude des interactions des médicaments et organismes vivants
Science intégrative, car intègre techniques et connaissances de plusieurs autres disciplines connexes (biochimie, chimie, physiologie,…)
Pharmacie - définition
Science de la préparation, composition et distribution des méd destinés à un usage thérapeutique
Pharmacodynamie - définition
Branche de la pharmacologie qui traite du mode d’action et des effets des méd
Pharmacocinétique - définition
Branche de la pharmacologie qui traite du devenir du méd dans l’organisme après son application
Cela inclut: étude de l’absorption, distribution, métabolisme et élimination du méd (ADME)
Toxicologie - définition
Étude des effets nuisibles ou toxiques des substances chimiques sur les organismes vivants, et des mécanismes et conditions qui favorisent ces effets
Pharmacothérapie - définition
Utilisation thérapeutique des méd
Classification des méd (2)
- Basé sur la loi (très imprécis)
- Médicaments en vente libre
- Médicaments d’ordonnance - Basé sur le système de classification ATC (+ précis)
- Subdivision en groupes selon organe ou système
- Ensuite, subdivision selon leurs propriétés
- Puis, subdivision les substances chimiques
Nom chimique du médicament
Décrit la constitution chimique et indique l’arrangement des atomes ou groupes d’atomes (long et peu utile)
Nom générique du médicament
Dénomination commune international qui permet de nommer un même méd partout dans le monde. Les génériques sont des copies de médicaments originaux ne bénéficiant plus d’une exclusivité commerciale. Ils sont destinés à substituer au médicament original. Pour un même principe actif, il existe un seul nom générique, mais de très nombreux noms commerciaux
Nom commercial du médicament
Nom breveté ou protégé qui a été sélectionné par la compagnie pharmaceutique (court, facile à retenir). Nom le + souvent utilisé (commence par une majuscule et est accompagné des symboles, ®/TM/MD
Phases pharmaceutiques des médicaments
-Un médicament ne produit son effet que s'il se trouve en concentration suffisante à proximité de son site d'action 3 phases: 1. Phase biopharmaceutique 2. Phase pharmacocinétique 3. Phase pharmacodynamique
Un médicament produit son effet…
Que s’il se trouve en concentration suffisante à proximité de son site d’action
Phase biopharmaceutique
Médicament devient disponible pour l’organisme (Désintégration, désagrégation et libération du PA et dissolution)
Phase pharmacocinétique
Évolution in vivo du méd (absorption, distribution, métabolisme et élimination)
Détermine la qté de méd qui se rend au site actif
Phase pharmacodynamique
Liaison du méd avec son récepteur et production des effets
Principe de la phase bipharmaceutique
Désintégration, désagrégation et dissolution
Vitesse de la phase biopharmaceutique
-La forme pharmaceutique ou galénique (PA + excipients (ingrédients inactifs ex: couleur)) influence la vitesse de mise à disposition du PA
-Les vitesses de désintégration et de dissolution d’un Rx peuvent imposer un rythme rapide ou lent à l’absorption
Ex: formes liquides à libération rapide, formes solides à libération rapide, formes à libération prolongée, formes solides à libération retardée ou action différée
Absorption - phase pharmacocinétique
Passage d’un méd de son site d’administration à la circul sanguine. Processus nécessitant le passage transmembranaire du méd
Mécanismes de transport au travers de la membrane - phase pharmacocinétique
- Mécanisme passif: Diffusion/Filtration
2. Mécanisme actif: Transport actif/Pinocytose, phagocytose, transcytose
Diffusion - phase pharmacocinétique
Mécanisme passif
Passage d’une molécule au travers une membrane cellulaire d’une phase de concentration élevée vers une phase de concentration faible (selon gradient concentration)
-Pas besoin énergie
-Plusieurs facteurs influent sur la vitesse de diffusion
Vitesse de diffusion est influencée par 7 facteurs
- Concentration du méd (gradient de concentration est la force responsable du mvt du méd au travers de la membrane)
- Température (vitesse de diffusion augmente si T augmente) ex: Fièvre = diffusion + rapide
- Dimensions des molécules (les petites molécules diffusent + rapidement)
- Surface membranaire (vitesse de diffusion augmente lorsque la surface augmente)
- Liposolubilité (les petites moléclules très liposolubles passent directement à travers membrane)
- Canaux transmembranaires (petit soluté non liposoluble = diffusion facilitée par canaux protéiques)
- Charge électrique ou degré d’ionisation (molécule neutre traverse + facilement la membrane cellulaire qu’une molécule chargée)
Influence du pH sur la charge électrique/degré d’ionisation d’une molécule
Charge électrique:
-La plupart des Rx sont des acides ou des bases faibles et peuvent exister sous 2 formes: ionisée ou non-ionisée. La proportion de chacune des ses formes est influencée par le pH de la solution
-Les acides faibles s’ionisent en donnant un proton. En milieu acide (pH faible), la réaction favorisée est vers la forme non-ionisée, donc un acide faible est mieux absorbé dans environnement acide et vice-versa pour les bases faibles qui acceptent des protons en milieu acide (milieu acide = forme ionisée favorisée)
Degré d’ionisation
-pH affecte qté ionisée et non-ionisée de certains Rx et donc leur vitesse de diffusion
Intérêt thérapeutique de ces changements par le pH
-Jouer sur pH permet de gérer l’absorption (ex: poisons/surmédication)
Diffusion facilitée par transporteurs transmembranaires - mécanisme
Protéine porteuse intervient dans la diffusion d’une molécule non liposoluble ou chargée et dont la taille ne permet pas d’emprunter canaux protéiques
-S’effectue selon gradient de concentration
Caractéristiques de la diffusion facilitée par transporteurs trnasmembranaires
- Exige participation d’une transporteur (protéine) membranaire
- Gradient de concentration est la force responsable du mvt
- Pas besoin énergie
- Bonne vitesse de diffusion malgré une faible liposolubilité ou un fort degré d’ionisation
- Liaison saturable, réversible, peut être sélective, spécifique et être l’objet d’une compétition. Ne modifie ni la molécule transportée, ni le transporteur
- Vitesse de diffusion dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limité par disponibilité des sites de liaisons
Transport actif - caractéristiques
Permet à le cell de transporter des substances en absence ou contre un gradient de concentration
- Participation d’un transporteur membranaire
- Besoin d’énergie
- Vitesse de transport dépend de l’affinité du Rx pour le transporteur et est limité par la disponibilité des sites de liaison
- Mode de transport sélectif, spécifique, saturable, compétitif
- Bonne vitesse de diffusion malgré faible liposolubilité ou fort degré d’ionisation
Pinocytose, phagocytose et endocytose par récepteurs interposés
Mécanisme actif
Très peu de méd transportés par ces processus
Filtration
Mécanisme passif
- Passage de liquide et petites molécules au travers une membrane poreuse
- Pas besoin d’énergie
- Processus physique qui dépend d’un gradient de P
- Vitesse de filtration proportionnelle au gradient de P
- Joue un rôle important au niveau des capillaires (rein)
Principaux sites d’absorption
Canal alimentaire, poumons et peau
Voies d’administration (2)
- Voie sans effraction/non-effractive
- Voie avec effraction/effractive
Voies non-effractives (4)
- Par les voies entérales qui comprennent les voies associées au tube digestif:
- Voie orale
- Voie sublinguale (en-dessous langue)
- Voie rectale - Par la voie pulmonaire
- Voie cutanée/percutanée
- Autres voies d’application locale (nasale, oculaire, auriculaire…)
Voies effractives (2)
Cause un traumatise: souvent aiguille
- Voies parentérales: qui n’impliques par le tractus gastro-intestinale:
- Voie intraveineuse
- Voie sous-cutanée
- Voie intramusculaire - Voies locales (intra-articulaire, intra-cardiaque, intra-rachidienne, péridurale…)
Quelle voie d’administration choisir? 4 critères
- Selon objectif thérapeutique: urgence, prévention, local…?
- Selon le médicament
- Selon le patient
- Selon la molécule active
Voie orale/per os
- 2 barrières à traverser:
1. Épithélium de la muqueuse gastro-intestinale
2. Endothélium des capillaires - L’absorption varie tout au long du tube digestif selon les caractéristiques physico-chimiques du Rx et l’endroit où il se trouve dans le tube digestif
Avantages de la voie orale/per os (5)
- Pratique, écono et la + utilisée (mise en oeuvre simple)
- Peut être utilisée en thérapie ambulatoire
- sécuritaire (vomissement ou lavage gastrique au besoin)
- Dispo de médicaments à libération contrôlée
- Pics de concentration du méd - élevés (diminution des effets secondaires)
Inconvénients de la voie per os (7)
- Action lente
- Absorption incomplète et/ou erratique (interaction méd, présence de nourriture…)
- Nécessite le bon fonctionnement du tube digestif
- Instabilité du méd (enzymes digestives, acidité gastrique…), donc exige une qté élevée de Rx
- Intolérance
- Coopération du patient (prendre tel que prescrit)
- Effet du premier passage hépatique, donc exige une qté élevée de Rx
Premier passage hépatique - voies sans effraction
Les molécules absorbées au niveau du tube digestif effectuent un passage hépatique OBLIGATOIRE avant d’être distribuées dans l’ensemble de l’organisme. Au foi, les molécules sont en partie métabolisées par enzymes hépatiques, ce qui diminue leur disponibilité pour agir à leur site d’action
Site d’absorption de la voie orale - cavité buccale
Absorption possible, mais faible ou nulle pour les médicaments. La bouche et surtout l’oesophage sont seulement des lieux de passages (pas assez de temps pour absorption)
Site d’absorption de la voie orale - estomac
- Grande surface d’absorption et importante vascularisation
- Fct: réservoir d’entreposage de la nourriture et assister la digestion
- Eau, petites molécules liposolubles et acides faibles peuvent être absorbés par diffusion passive. L’augmentation du pH gastrique peut par contre faciliter absorption des bases faibles
- Temps de séjour d’une substance dans l’estomac est variable. Vitesse de vidange gastrique est influencée par le volume, viscosité et les constituants de son contenu, l’activité phys, la position du corps, le Rx présent et autres facteurs
Effets possibles des aliments sur l’absorption (4)
- Absence d’effet
- Absorption retardée
- Diminution de l’absorption
- Augmentation de l’absorption
Aliments - Absorption retardée
-Aliments chauds
-Aliments riches sucre, graisse ou protide
-Alimentation visqueuse
Effet: Diminution de la vidange gastrique, donc diminution absorption
Aliments - Diminution de l’absorption
- Formation d’un complexe médicament-nourriture
- Compétition au niveau des transporteurs
- Destruction du médicament à l’estomac
Aliments - Augmentation de l’absorption
Repas entraîne sécrétion de la bile, ce qui augmente la solubilisation de médicaments liposolubles. Donc, augmentation de l’absorption
Site d’absorption de la voie orale - petit intestin
Rôle principal = absorption
- Très grande surface épithéliale
- Transit lent du chyme alimentaire (contact prolongé des aliments avec paroi, donc + absorption)
- pH près de la neutralité (facilite absorption des acides et des bases faibles)
Site d’absorption de la voie orale - côlon
- Pas de microvillosités, seulement des plissures
- pH entre 6 et 7,5
- Cellules épithéliales : sécrétion mucus
- Absorption POSSIBLE pour certains Rx
Voies sans effraction - Administration sublinguale
2 barrières à franchir:
- épithélium de la muqueuse buccale
- Endothélium des capillaires
- Absorption très rapide pour certains Rx, donc rapidité d’action
- Utilisation limité: ne délivre que de petites qtés à la fois, Rx doit se dissoudre rapidement et agir à faible dose
Avantage de l’administration sublinguale
Évite l’effet de premier passage entérique et hépatique. Le Rx passe directement dans la circulation générale et est distribuée dans l’ensemble de l’organisme avant d’effectuer un passage au foie
Contrainte de l’administration sublinguale
Inconfortable (volume, saveur, vitesse de désintégration et dissolution, demande une bonne coopération du patient)
Voies sans effraction - administration intra-rectale
2 barrières à franchir:
- Épithélium de la muqueuse
- Endothélium des capillaires des muqueuses
- Administration intra-rectale dans diverses situations: patient inconscient ou ne pouvant pas prendre Rx par la bouche, Rx à saveur désagréable, Rx sensible aux enzymes gastriques
Avantage de l’administration intra-rectale
Portion terminale du rectum permet au Rx d’éviter partiellement l’effet de 1er passage hépatique; évite aussi la destruction gastrique et l’effet de 1er passage entérique
Contrainte de l’administration intra-rectale
Absorption souvent incomplète, variable et peu prévisible, muqueuse fragile et irritable, volume, temps de rétention…
Voies sans effraction - Voie pulmonaire
Voie d’absorption très efficace
Voie utilisée pour une action locale (bronchodilatateurs) ou systémiques (anesthésie)
Facteurs favorisant l’absorption dans les poumons d’un Rx
- Barrière extrêmement mince entre alvéoles et capillaires
- Nombre élevé d’alvéoles
- Très grande vascularisation
Absorption dans la circul sanguine de produits volatils
- Anesthésiques généraux
- O2, CO2, NO
- Solvants organiques
- Psychotropes pouvant être fumés
Absorption de fines particules inhalées sous forme d’aéorsol
Ex: traitement de l’asthme
Diffusion passive
Absorption tout au long du tractus respiratoire (+ rapide aux alvéoles, car grande surface d’absorption et débit sanguin élevé)
Site de déposition des particules dans l’arbre bronchique est fonction de leur taille
Contraintes de l’absorption de fines particules inhalées sous forme d’aérosol (4)
- Solubilité, dimension des particules, stérilité
- Demande une bonne technique d’inhalation (pompes)
- Réactions locales ou allergiques possibles
- Les molécules actives à visée locale risquent d’atteindre la circul systémique
Voies sans effraction - voie cutanée/percutanée
- Cutanée: administration d’un Rx sur la peau en vue d’une action locale, superficielle (ongueut/crème avec anesthésique local)
- Percutanée (transdermique): appliquer Rx localement sur peau, mais PA doit traverser la peau pour diffusion générale (ex: timbre cutané)
Contraintes de la voie percutanée/transdermique (4)
- Peau est une barrière efficace, mais plusieurs substances peuvent la traverser
- Absorption systémique très lente et partielle, car 3 couches de cells à traverser:
- Couche cornée
- Épithélium
- Endothélium des capillaires du derme - Passage par diffusion passive
- Qté élevée de Rx requise, liposolubilité
Voies sans effractions - voie intranasale
- Utilisée pour traitement local des rhinites ou de la polypose nasale
- Alternative pour Rx à visée systémique (cette voie permet d’éviter le 1er passage hépatique)
- Absorption au niveau des muqueuses nasales en vue d’une action locale ou systémique
- Bonne absorption et effets relativement rapides
Inconvénients de la voie intranasale (3)
- Difficile de limiter le passage dans la circul d’un Rx en vue d’une action locale (décongestionnants peut augmenter TA)
- Irritation des muqueuses nasales fréquentes
- Autres problèmes: infection, sinusite chronique, rhinorrhée, ulcération et/ou perforation de la cloison des fosses nasales
Voies avec effractions - Voies parentérales
Les injections Utiles lorsque: -Réponse rapide requise -Substance n'est pas absorbée efficacement par d'autres voies -Patient est incapable d'avaler
Voies parentérales - inconvénients (5)
- Nécessite aide de personnel qualifié
- Nécessite matériel stérile
- Risque de surdosage + important que pour voie orale
- Douleur à l’injection
- Risque d’infection/complication
Voies parentérales - Voie intra-artérielle
- Rarement utilisée
- Administration de vasodilatateurs en urgence cardiovasculaire
- Injection de produits de contraste pour visualisation des vaisseaux cérébraux
- Aussi utilisés dans chimiothérapie régionale des cancers
Voies parentérales - voie intraveineuse
- Voie la + directe et début d’action rapide (voie d’urgence)
- Distribution instantanée (pas de phase d’absorption)
- Permet une mesure et un contrôle précis de la quantité administrée
- Biodisponibilité du PA maximale (100%)
- Possibilité d’injecter des volumes importants de liquide
- Évite acidité gastrique et enzymes gastro-intestinaux
- Moins sensible aux substances irritantes
Inconvénients de la voie intraveineuse (4)
- grand danger d’effets secondaires
- Nécessite personnel qualifié et matériel stérile
- grand risque de réactions indésirables, allergiques ou d’embolie
- Risque important d’infections
Voies parentérales - voie sous-cutanée
- Injection dans l’hypoderme
- 1 seule barrière à franchir: endothélium des capillaires
- Absorption + rapide que voie orale, mais plus lente que i.v ou i.m
- Vitesse d’absorption varie selon: surface d’absorption et débit sanguin local
- Pas recommandé avec substances irritantes
- Plus grand danger d’infection
- Voie habituelle d’admin des insulines, héparines, morphine, antinauséeux
Voies parentérales - voie intramusculaire
- Injection directe dans muscle
- 1 seule barrière à franchir: endothélium des capillaires
- Absorption + rapide que voies orale et sous-cutanées
- Absorption fortement augmentée par exercice
- Permet d’injecter de + grands volumes que l’admin sous-cutanée
- Moins sensible aux substances irritantes que l’admin sous-cutanée
- Permet admin de solutions huileuses qui procurent des effets durant des semaines
- Contraintes: volume, douleur, stérilité
Voies parentérales - Voies LOCALES avec effraction (6)
- Voie intrarachidienne
- Voie épidurale
- Voie intra-articulaire (infiltration)
- Voie intra-cardiaque
- Voie intra-péritonéale
- Voie intra-pleurale
Facteurs influençant l’absorption d’un Rx - Liés à l’individu (7)
- pH digestif
- Vidange gastrique et motilité intestinale
- Alimentation (estomac vide/plein, type aliment…)
- Prise associée de Rx
- Âge du sujet (pH et fcts hépatiques varient en fct âge)
- Maladies gastro-intestinales
- Facteurs génétiques
Facteurs influençant l’absorption d’un Rx - Liés au médicament (3)
- Forme pharmaceutique
- Voie d’admin
- Propriétés physico-chimiques (taille, degré ionisation, liposolubilité, stabilité)
Facteurs influençant l’absorption d’un Rx - Liés à la flore intestinale
Les bactéries présentent dans l’intestin peuvent métaboliser un certain nombre de Rx et ainsi modifier la biodisponibilité
Biodisponibilité du PA contenu dans la forme pharmaceutique administrée
Mesure du degré/vitesse d’absorption d’un Rx
- Fraction de la dose administrée qui atteint sous forme intacte la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit
- Dépend de: dose, voie, processus d’élimination pré-systémiques (lumière intestinale, foie, entérocytes)
Biodisponibilité d’un Rx avalé
Pertes à tous les niveaux
- Doit se désintégrer et se désagréger pour libérer le PA, lequel se dissout dans les liquides du tube digestif
- PA doit traverser les entérocytes pour gagner la veine porte qui va le conduire au foie
- Après le foie, les molécules de PA gagnent la circulation systémique et sont distribuées dans tout l’organisme
Biodisponibilité - lumière intestinale
Mécanismes qui éliminent/dégradent une partie du PA
- Sucs gastriques
- Acidité
- Flore bactérienne
Biodisponibilité - Élimination présystémique intestinale
Dans les entérocytes, présence de l’enzyme CYP3A4 et transporteur d’efflux (glycoprotéine P): elles tentent de barrer la voie aux molécules étrangères qui veulent pénétrer l’organisme
-CYP3A4 dégrade des molécules de Rx en métabolites inactifs
-Glycoprotéine P renvoie une partie du Rx dans la lumière intestinale
Effet: diminution de la biodisponibilité du Rx
Biodisponibilité - Élimination présystémique hépatique
PA qui échappent à l’élimination dans l’intestin arrivent au foie par la veine porte
Dans les entérocytes, présence de l’enzyme CYP3A4 et transporteur d’efflux (glycoprotéine P)
-CYP3A4 dégrade les molécules de Rx en métabolites inactifs
-Ce processus se nomme aussi: Effet de premier passage hépatique
Biodisponibilité - Courbe de la concentration plasmatique en fct du temps
C max (Sommet de la courbe en y) et T max (valeur d'abcisse correpsondante) sont des indicateurs du taux d'absorption L'aire sous la courbe reflète le degré d'absorption (qté biodisponible)
Biodisponibilité absolue
Se mesure en comparant l’aire sous la courbe d’un PA administré par voie i.v avec celle obtenue pour une même dose de ce même PA administré par une autre voie. La forme de référence dans ce cas est le PA administré en i.v (biodisponibilité = 100%)
Facteur de biodisponibilité absolue= (ASC par autre voie/ASC i.v)* 100
où ASC = aire sous la courbe
Si la réponse est 80%, cela signifie que 80% du PA issu d’une autre voie est disponible dans le sang par rapport à biodisponibilité i.v
Biodisponibilité relative
Permet de comparer entre elles 2 formes pharmaceutiques différentes d’un même PA administrées à une même dose et par une même voie. La forme pharmaceutique A est celle commercialisée depuis longtemps et la B est le générique à tester.
Facteur de biodisponibilité relative = (ASCb-ASCa)*100
On obtient un % mettant de l’avant la biodisponibilité du générique par rapport au médicament original
Distribution médicament
- Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action
- Distribution peut comprendre les espaces extracell (V plasmatique+liquide interstitiel) et intracell
- Implique la diffusion du Rx au travers des membranes: diffusion simple, facilitée et transport actif
Distribution médicaments influencée par (3)
- Débit sanguin et vascularisation
- Capacité du Rx à traverser les membranes
- Vitesse de diffusion
Distribution médicament - Débit sanguin et vascularisation
- Distribution + rapide dans les organes à débit sanguin élevé
- Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
Distribution médicament - Capacité du Rx à traverser les membranes (4 facteurs)
Influencée par:
- Caractéristiques physico-chimiques du Rx
- Type de capillaires
- Liaison protéique
- Liaison des Rx aux constituants tissulaires
Capacité du Rx à traverser membranes - Caractéristiques physico-chimiques
Influence la capacité du Rx à traverser membranes
- Dimension moléculaire
- Degré ionisation
- Liposolubilité (+++ pour gaz et petites molécules liposolubles, ++ molécules liposolubles, + molécules hydrosolubles
Capacité du Rx à traverser membranes - Gradient de concentration
Gradient entre le sang et le milieu interstitiel (force motrice) influence la capacité du Rx à traverser membranes
Capacité du Rx à traverser membranes - Types de capillaire (3)
- Capillaire continu
- Capillaire fenestré
- Capillaire discontinu ou sinusoïde
Capillaires
- Capillaires = 1ère barrière que doivent franchir les Rx
- 2 manières de passer des capillaires au liquide interstitiel:
1. Passage transcellulaire (diffusion des moléc liposolubles et très petites molés/transcytose)
2. Passage paracellulaire (jct cell et fente intercell pour moléc hydrosolubles/pore ou fenestration)
Capillaire continu
- Structure: tissu endothélial continu, membrane basale complète, jct serrée, espace (fente) intercell
- Conséquence: perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)
- Localisation: Pas mal partout (muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, coeur)
Capillaire continu - particularité: capillaire de l’encéphale (barrière hémato-encéphalique)
- Structure: tissu endothélial continu, membrane basale complète, jct TRÈS serrée (circonscrit entièrement cells endothéliales), pas d’espace intercell, présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur la membrane basale
- Conséquence: il est bcp + difficile pour une moléc provenant de la circul d’atteindre le fluide interstitiel cérébral
- BCP moins perméables que capillaire continue (régulier)
Capillaire fenestré
- Structure: tissu endothélial continu, membrane basale complète, jct serrée, fente intercell, présence de pores ou fenestrations entre les cells endothéliales
- Conséquence: perméabilité +++ aux liquides et solutés que les capillaires continus
- Localisation: là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de l’intestin grêle, plexus choroïde des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines)
Capillaire discontinu/sinusoïde
- Structure: + large et + sinueux que les autres capillaire, grande lumière irrégulière et trouée, membrane basale absente ou incomplète, - jct serrées, fentes intercell très larges
- Conséquence: les grosses moléc et cells sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa
- Localisation: foie, tissu lymphoïde (rate), moelle osseuse et certaines glandes endocrines
Distribution médicament - liaison des Rx aux protéines plasmatiques
Liaison protéique
-Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques (surtout albumine) présentes en grande qté. Cette liaison est réversible et en équilibre:
Méd libre + protéine ←→ Complexe méd+protéine
-Seule la fraction LIBRE des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques
-Le pourcentage de fixation est propre à chq Rx
-Au fur et à mesure que moléc libres sont utilisées, d’autres se libèrent des liaisons.
-La fraction liée est en quelque sorte stockée dans le sang
Principe de base des liaisons des Rx aux protéines plasmatiques
La liaison aux protéines plasmatiques contribue à réduire la vitesse de distribution et la qté de Rx aux sites d’action. Par conséquent, cette liaison influence:
- Augmente le délai d’entrée en action du Rx
- Diminue l’intensité de la réponse pharmacologique
- Augmente la durée d’action du Rx
Concept de réservoir de Rx - Liaison des Rx aux protéines plasmatiques
À mesure que la fraction libre quitte la circulation, le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est dispo pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx (prolonge la durée d’action du Rx par libération continue)
Albumine
- Principale prot plasmatique impliquée dans la liaison des Rx
- Lie préférentiellement les Rx acides faibles (forte affinité)
- Peut lier des Rx bases faibles (faible affinité)
Alpha-1-glycoprotéine acide
2e + importante prot plasmatique
-Liaison avec les médicaments bases faibles
Lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL)
Liaison avec les médicaments bases faibles
Facteurs qui déterminent la fraction du Rx liée aux prot plasmatiques
- Affinité: propension d’un Rx à se lier à une prot plasmatique (force avec laquelle le Rx est fixé sur la prot = déterminant important de la fraction libre)
- Saturabilité des sites de liaison: doses élevées (saturabilité atteinte = le reste est libre)
- Modifications des prot plasmatiques (aug ou dim): Une variation de la conc des prot plasmatiques affecte l’équilibre entre la fraction de Rx libre et lié (aug des prot peut entraîner sous-dosage/ dim prot peut entraîner surdosage)
- Possibilité d’interaction: la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre (de 1 des 2 ou des 2 à la fois). Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets indésirables, effets toxiques)
Influence du % de fixation sur le déplacement protéique - Rx lié aux protéines plasmatiques
Un faible déplacement du % liaison d’un Rx fortement lié a un impact + important sur la fraction libre du Rx, qui elle est active. Ce déplacement risque d’entraîner des effets secondaire préjudiciables pour le patient.
Distribution médicaments - Liaison des Rx aux constituants tissulaires
Des Rx peuvent s’accumuler dans un tissu en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx
-Cette accumulation contribue à:
1. Dim la fraction du Rx qui atteint son site d’action
2. Surestimer le volume de distribution du RX
-Conséquences:
Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
Peut prolonger la durée d’action du Rx
Peut réduire intensité de l’effet pharmaco recherché
+ de Rx doit être admin pour obtenir l’effet recherché
Danger si Rx accumulé est subitement libéré
Ex: accumulation chloroquine dans le foie, tétracycline dans les os et les dents, iode dans la thyroïde
Volume apparent de distribution (Vd)
-Distribution réelle est difficile à quantifier vu l’impossibilité de mesurer les conc tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible
Vd = Volume de liquide corporel dans lequel Rx semble être dissous à l’équilibre
-Vd est une mesure directe de l’importance de la distribution des Rx
-Vd varie d’un Rx à l’autre en fct des propriétés physico-chimiques
- Plus la distribution d’un Rx est grande, + petite sera sa concentration au site d’action
Volume apparent de distribution en fct de sa capacité à traverser membranes
- Un Rx incapable de traverser capillaires aura Vd égal au plasma, soit environ 3,51L/70kg
- Un Rx capable de traverser les capillaire, mais non les membranes cells aura un Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit environ 13,51L/70kg
- Un Rx pouvant traverser toutes les membranes biologiques aura un Vd égal au contenu total en eau, soit environ 40,1L/70kg
Calcul du volume de distribution
Vd = dose administrée/Co
où Co: concentration plasmatique totale initiale du Rx à l’équilibre (après distribution, avant élimination)
-Le Vd, déterminé à partir des concentrations plasmatiques, peut excéder plus fois le volume corporel total: distribution tissulaire, liaison aux composantes tissulaires
Effet de la liaison d’un Rx aux protéines tissulaires sur Vd
- Volume excessif ne correspondant pas à un volume réel de distribution, mais suggérant plutôt une forte accumulation du Rx dans un ou plusieurs compartiments anatomiques
- La liaison d’un Rx aux protéines tissulaires a un impact important sur son Vd
- La qté de Rx au site d’action représente généralement qu’une petite fraction de la qté totale admin
Vitesse d’action des médicaments
L’absorption et la distribution déterminent la vitesse à laquelle le méd produit ses effets
Durée d’action des médicaments
Toute substance étrangère présente dans l’organisme doit éventuellement être évacuée. La combinaison des processus de biotransformation, redistribution tissulaire de d’excrétion des méd détermine la durée d’action.
Processus de biotransformation
Modif de la structure chimique du Rx
La biotransformation altère l’activité du méd et favorise généralement son excrétion
Biotransformation
- Processus IRRÉVERSIBLE par lequel la structure chimique d’un Rx subit un ou plusieurs transformations chimiques via des réaction catalysées par des enzymes
- Objectif: faciliter l’élimination en transformant les moléc liposolubles introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles
- Le foie est le principal site de biotransformation (mais pas le seul)
- Responsable de l’extinction de l’activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l’organisme
Biotransformation - génération de métabolites
- Métabolisme pas toujours synonyme de perte d’effet
- Biotransformation génère des métabolites:
1. Actifs
2. Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la moléc mère
3. Plus longue durée d’effet (ex: nordazépam)
4. Toxique (Tylenol qui devient N-acétyl p-benzoquinone imine)
Biotransformation - Réactions
- Réactions catalysées par des enzymes + ou - spécifiques (les enzymes peuvent agir sur analogues structuraux)
- Ces réactions sont réversibles (mais la transformation chimique du Rx est IRRÉVERSIBLE): les enzymes agissent en se liant de façon réversible à leur substrat
- Ces réactions sont saturables
- Réactions sujettes aux règles de l’inhibition compétitive et non-compétitive: un Rx se lie au même site que le substrat et inhibe l’enzyme = inhibition compétitive/un Rx se lie à un site distinct du substrat et inhibe l’enzyme = inhibition non-compétitive
Déterminants des réactions de biotransformation
- Qté d’enzyme, de substrat et de cofacteur
- Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
- Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
- Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
4 catégories de réactions de biotransformation
- Réactions d’oxydation
- Réactions de réduction
- Réactions d’hydrolyse
- Réactions de conjugaison ou de synthèse
2 grandes catégories:
-Réactions de phase 1 (non-synthétique): oxydation, réduction, hydrolyse
-Réactions de phase 2 (synthétique): conjugaison
Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase 1 et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase 2
Biotransformation - Réactions de phase 1
- Modif chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse (métabolites porteurs de groupements -OH, -NH2, -COOH)
- 1ère étape de biotransformation du Rx
- Les métabolites ne sont généralement pas éliminés avant d’avoir subit la phase 2 de biotransformation
- Le métabolite formé peut: être inactif et excrété, acquérir une activité différente du Rx original, se révéler + ou - toxique que la molécule de départ, perdre/accroître ou maintenir sa puissance par rapport au Rx original
Réaction de phase 1 et pro-drogue/pro-médicament
Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation
Utilités:
-Aug absorption et distribution d’un Rx peu soluble
-Aug durée d’un Rx trop rapidement éliminé
-Aug observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
-Promouvoir une libération + ciblée du principe actif
Ex: L-Dopa doit être donné avec inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique pour empêcher le L-Dopa de se transformer en dopamine (effets indsirables lorsqu’en périphérie). L’inhibiteur ne passe pas à travers la barrière hémato-encéphalique donc le L-Dopa se transforme en dopamine dans le cerveau (c’est ce qu’on désire)
Réaction de phase 1 - Réaction d’oxydation
- Sont de loin les + importantes réactions de métabolisme des Rx
- Elles s’effectuent dans de nombreux tissus, mais surtout au niveau du foie
- Plusieurs enzymes interviennent dans les réactions d’oxydation
- Le + important système enzymatique catalysant cette réaction est celui des cytochromes P450
- Ces enzymes sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques (réticulum endoplasmique)
Réaction de type 1 - Réaction de réduction
- Moins fréquente et moins bien explorée
- N’intervient pas exclusivement au niveau hépatique, mais aussi dans l’intestin via la flore bactérienne
- Catalysée par enzymes spécifiques dont la NADPH-cytochrome P450 réductase
- Réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures
Réaction de type 1 - Réaction d’hydrolyse
- Voie métabolique banale ou mineure
- Intervient dans le foie, différents tissus et le plasma
- Catalysée par des estérases non-spécifiques et des amidases
- Elles hydrolysent des composés comportant des liens esters ou amide
Réaction de phase 2
- Réaction de conjugaison entre une moléc médicamenteuse (ou métabolite de phase 1) et un groupement hydrophile
- Réaction catalysée par des transférases
- Rx doit posséder un centre de conjugaison: -COOH, -OH, -NH2, -SH
- L’agent de conjugaison est la molécule endogène
- Nécessite de l’énergie (ATP)
- Réaction non limités aux Rx, mais aussi aux substrats endogènes (compétition possible)
Réaction de phase 2 - Conséquences
- Métabolites produits sont inactifs, ionisés, poids moléc + élevé, moins liposolubles et + hydrosolubles, peuvent subir biotransformation additionnelle
- Rx peut être conjugué à différents endroits s’il possède + d’un centre de conjugaison
- Une grande variété de composés peuvent être conjugués ( Présence d’un centre de conjugaison = caractéristique commune à plusieurs molécules
- Résultante finale sur les effets des Rx (inactivation du Rx, excrétion du Rx)
Réaction de phase 2 - Glucuroconjugaison
- La + fréquente des conjugaisons
- L’agent conjugant est l’acide glucoronique
- Catalysée par glucoronyl transferase
- S’attaque aux molécules possédant un groupement (NH2, COOH, SH, OH)
- Les glucoronides sont très hydrosolubles (facilement éliminés)
Réaction de phase 2 - Conjugaison avec un acide aminé
- Glutamine (glutamination)
- Glycine (glycination)
Réaction de phase 2 - acétylation
Principale voie de biotransformation des sulfonamides
Réaction de phase 2 - sulfatation
Phénol + sulfate = phényl sulfate
Réaction de phase 2 - méthylation
- Processus responsable de la conversion de la norépinéphrine en épinéphrine
- Processus impliqué dans l’inactivation de l’épinéphrine ou de la norépinéphrine
BIotransformation de l’acétaminophène
Différentes voies:
- Sulfatation (métabolite inactif) vers urine
- Glucuronidation (métabolite inactif) vers urine
- Oxydation (intermédiaire réactif et très toxique) puis glutathionation (inactif) vers urine
- Oxydation (intermédiaire réactif et très toxique) menant à nécrose hépatique et mort (existe antidote N-acétylcystéine)
Enzymes microsomales
- Principalement localisées dans hépatocytes du réticulum endoplasmique et mitochondries
- Autres organes: poumons, reins et intestins
- Particularités de ces organes: induction/inhibition, abondantes et peu spécifiques (peuvent métaboliser plusieurs substrats) et accessibles exclusivement aux molécules liposolubles
- Contribuent activement à l’inactivation des Rx pris par la voie orale (effet de premier passage)
- Impliqués dans: glucuronidation, oxydation, réduction et hydrolyse (ex: cytochromes P450 jouent rôle majeur dans la plupart des réactions d’oxydation des Rx
Cytochrome P450
- Groupe d’isoenzymes localisées dans les microsomes hépatiques et fortement impliqués dans les réactions d’oxydation pour plusieurs Rx
- Ces oxydases/enzymes sont inductibles et peuvent également être inhibées. Différents substrats peuvent induire ou inhiber des isoformes différents.
- Grande variabilité inter-individuelle dans l’activité et concentrations de ces isoenzymes.
- Polymorphisme génétique important = variabilité dans la réponse aux Rx entre individus
Cytochrome P450 - Facteurs responsables de la grande variabilité inter-individuelle dans l’activité et les concentrations
- Nutrition (cuisson au BBQ, jus de pamplemousse)
- Tabagisme
- Alcool
- Médicaments
- Pollution
- Polymorphisme génétique avec retentissement fonctionnel
4 facteurs modifiants la biotransformation
- Facteurs physico-chimiques: structure chimique Rx, liposolubilité, concentration d’enzymes/substrats et cofacteurs
- Facteurs individuels: différences inter-individuelles d’ordre génétique, différences entre populations
- Facteurs physiologiques: âge, malnutrition, irrigation sanguine du foie, maladie hépatique, variation du pH plasmatique ou température corporelle
- Facteurs biochimiques: interaction médicamenteuse (compétition, inducteur, inhibiteur)
2 mécanismes principalement responsable des interactions médicamenteuses
- Inhibition enzymatique: Dim activité enzymatique entraîne dim biotransformation
Certaines substances peuvent agir comme inhibiteur d’enzymes → dim métabolisme d’un autre Rx → aug de l’intensité de réponse à cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
Ex: L’alcool en aigu peut causer une inhibition enzymatique - Induction enzymatique: Aug activité enzymatique entraîne aug biotransformation
Certaines substances peuvent agir comme inducteur → induire la synthèse d’enzymes de biotransformation → aug métabolisme d’une autre Rx → dim de l’intensité des réponses de cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
Ex: L’alcool en chronique peut causer une induction enzymatique
Élimination
- Biotransformation: modif de la structure chimique du Rx, altération de l’activité du méd afin de favoriser son excrétion
- Redistribution tissulaire: action d’un méd peut être terminée suite à une redistribution tissulaire. Le méd est emmagasiné dans un site différent de celui où il agit
- Excrétion: processus par lequel une substance est éliminée de l’organisme → mouvement inverse à celui de l’absorption. L’excrétion peut avoir lieu sans modif chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi un ou des modifs chimiques
Élimination - voies d’excrétion (7)
- Élimination rénale
- Le foie
- Tube digestif
- Poumons
- Élimination par le lait maternel
- Élimination par la salive, sueur, larmes
- Élimination par les cheveux
Élimination rénale
Par les reins
Principale voie d’excrétion de la majorité des substances non volatiles et hydrosolubles produites ou acquises, dont les Rx et leurs métabolites
-Les principales caractéristiques et déterminants de la voie d’excrétion rénale des médicaments (gradient de pression, filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire)
Excrétion rénale des médicaments - néphron
Unité fonctionnelle du rein
Anatomie:
-Glomérule: amas de capillaires fenestrés
-Capsule de Bowman: bulbe creux entourant chq glomérule
-Tubule contourné proximal (après glomérule)
-Anse de Henlé: branche descendante/branche ascendante
-Tubule contourné distal (après anse de Henlé)
-Tubule collecteur
3 processus importants d’excrétion rénale
- Filtration glomérulaire (capillaire glomérulaire → tubule)
- Sécrétion tubulaire (capillaire péritubulaire → urine tubulaire)
- Réabsorption tubulaire (urine tubulaire → capillaire péritubulaire)
Excrétion rénale des médicaments - 1. Filtration glomérulaire
-1ère étape de formation de l’urine et d’excrétion des Rx dans l’urine
-Processus physique → passage forcé de liquide ou substances à travers la membrane de filtration glomérulaire
-Gradient de pression est la force qui détermine la vitesse de filtration
-Cette vitesse dépend du débit sanguin rénale et de la concentration plasmatique du Rx
-Importance de la dimension moléculaire (filtration sélective)
Filtre: Rx non-liés, eau, glucose…
Ne filtre pas: Rx liés, érythrocytes…
-Rx filtré peut être absorbé dans le sang ou excrété dans l’urine ou en partie réabsorbé et excrété, selon qu’il se retrouve sous forme neutre ou ionisée dans l’urine tubulaire
Excrétion rénale de médicaments - 2. Sécrétion tubulaire
- Permet aux Rx ayant échappé à la filtration glomérulaire d’être excrétés
- Vitesse dépend du débit sanguin dans les capillaires péri-tubulaires et de la concentration plasmatique totale (fractions libre et lié; en autant que ce soit liaison réversible) au niveau des capillaires
- Fonctionne par transport actif (sélectivité, spécificité, saturabilité, réversibilité, compétition)
- Transporteurs membranaires reconnaissent les acides et les bases organiques → processus important pour l’excrétion de nombreux Rx
- Si + d’un acide organique est présent dans le sang péritubulaire, une compétition s’installe pour le site de liaison → dim vitesse de sécrétion d’un ou des 2 Rx (d’autant + si la qté totale des acides organiques excède le nbr de transporteurs)
- Une fois sécrété, le Rx sous forme ionisée dans l’urine tubulaire est excrété. La forme neutre peut être réabsorbée et retournée dans la circulation si le gradient de concentration est favorable.
Excrétion rénale des médicaments - 3. Réabsorption tubulaire
- Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circulation → Prolonge durée d’action
- Vitesse dépend de la vitesse de filtration glomérulaire et de la concentration du Rx dans urine tubulaire
- Mouvement s’effectuant par diffusion passive et dépend des propriétés physico-chimiques du Rx (liposolubilité, degré d’ionisation, dimension). Le processus de réabsorption par transport actif n’est impliqué dans la réabsorption que d’un nbr restreint de Rx.
- La modif volontaire du pH de l’urine tubulaire affecte la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles. L’acidification de l’urine déplace l’équilibre vers la forme non ionisée, ce qui favorise la réabsorption. À l’inverse, à pH alcalin plus d’acide salicylique est excrété.
- Propriété utilisée dans cas de surdosages pour accélérer l’élimination du Rx et bloquer la réabsorption.
Clairance rénale d’un médicament
Vitesse d’élimination
-Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par les reins (ml/min)
Clairance hépatique d’un médicament
Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par le foie (ml/min)
Clairance biliaire d’un médicament
Capacité du système à éliminer le Rx
Contribue à l’excrétion des Rx dans la mesure où le Rx n’est pas réabsorbé par le tube digestif.
En pratique, difficile à quantifier puisqu’elle nécessite de réaliser des prélèvements biliaire
Immunodéficience - définition
État de dysfonctionnement du système immunitaire
Manifestations de l’immunodéficience (4)
- Susceptibilité accrue aux infection (infections sévère et/ou opportunistes = germes qui n’infectent normalement pas les gens en santé)
- Contrôle inadéquat de la réponse immune au soi (auto-immunité)
- Contrôle inadéquat de la réponse immune au non-soi (hypersensibilité)
- Mécanismes anti-néoplasiques insuffisants (cancers)
2 types d’immunodéficience
- Congénitales (primaires): provienne d’un défaut génétique/peuvent se manifester très tôt dans la vie ou même à l’âge adulte
- Acquises (secondaires): + fréquentes/proviennent de facteurs étrangers à l’hôte: infections, intoxications, carences nutritionnelles, traitement médicaux
Immunodéficience primaire (congénitale)
Rare: 1 personne sur 500 en Occident
Atteintes à des degrés divers:
-Mortel dans les 1ers mois de vie pour les déficits combinés sévères
-Asymptomatiques chez la majorité des patients déficients en IgA
Condition méd sous-diagnostiquée
Vaste ensemble de multiples conditions rares (+ de 200 maladies reconnues comme responsables immunodéficience primaire)
Classification fonctionnelle immunodéficience primaire (3)
- Défauts de maturation des lymphocytes
- Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes
- Anomalies de l’immunité innée
Défaut de maturation des lymphocytes - Déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
-Maturation anormale des lymphocytes T (plus ou moins B) entraînant une quasi absence de l’immunité cell et humorale
-Se présente dans les premiers mois de vie: retard de croissance, diarrhée, infections opportunistes et/ou sévères et généralement avec lymphopénie importante
-Mortel à court-moyen terme en l’absence de reconstitution immune (greffe de cells souches hématopoïétiques)
Causes:
1. Lié à l’X (absence de réponses aux cytokines)
2. Déficit en ADA ou PNP (accumulation de métabolites toxiques dans les lymphocytes en développement)
3. Déficit en RAG1, RAG2, Artemis (recombinaison somatique des gènes des récepteurs lymphocytaires entravée donc répertoire de récepteurs restreint → non diversifié
Défaut de maturation des lymphocytes - Syndrome DiGeorge
Défaut de maturation des lymphocytes
- Défaut de fusion des 3e et 4e arcs branchiaux dans l’embryogenèse entraînant, entre autres, une hypoplasie ou aplasie thymique
- Selon la qté de thymus présente développement + ou - complet des lymphocytes T: du SCID à une lymphopénie légère autorésolutive
- Autres anomalies: cardiaques, ORL, parathyroïdes, psy
Défaut de maturation des lymphocytes - Agammaglobulinémie liée à l’X (Bruton)
- Blocage de la maturation des lymphocytes B
- Mutation Bruton tyrosine kinase
- Absence de signalisation via le pré-récepteur du lymphocyte pré-B (absence de signal de survie)
- Absence de lymphocytes B matures donc d’immunité humorale
- Lymphocytes B et immunoglobulines quasi absents dans le sang périphérique
- Mâles atteints seulement
- Infections répétées dès 3 à 6 mois de vie (à l’épuisement des immunoglobulines maternelles)
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes - Déficit en CMH classe 2 (syndrome des lymphocytes nus)
- Mutation d’un gène codant pour les facteurs de transcription des prot du CMH classe 2
- Absence de présentation d’antigène efficace au lymphocyte T helper (CD4)
- CD4 bas, CD8 et cells B secondairement inefficaces
- Infections répétées et opportunistes dès le bas âge
- Survie très faible même si greffe de cells souches hématopoïétiques, car absence d’expression du CMH de classe 2 au thymus (sélection positive déficiente)
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes - Syndromes hyper-IgM
-Immunodéficience caractérisée par des IgM normales ou augmentées et des IgA et IgG effondrées
-Absence de commutation isotypique
-Plusieurs types dont:
Déficit en CD40L (lié à X) ou CD40: atteinte humorale/infections bactériennes et opportunistes)
Déficit en AID: atteinte surtout humorale (infections surtout bactériennes)
Défauts d’activation et de fonction des lymphocytes - Immunodéficience commune variable
- Immunodéficience significative la + fréquente (regroupement de multiples entités cliniques comparables)
- Ensemble de défauts dans l’activation des cells B (et + ou - des cells T)
- Déclaration souvent tardive
- Diminution des IgG, IgA, IgM avec anomalie fonctionnelle de l’immunité humorale
- Infections, autoimmunité, lymphoprolifération selon les sous-types
Anomalies de l’immunité innée - Défauts d’adhésion leucocytaire
- Mutation des gènes codant pour les intégrines des leucocytes
- Absence d’adhésion ferme à la paroi vasculaire donc recrutement leucocytaire inadéquat au site infectieux
- Infections cutanées, muqueuses, profondes
- Chute retardée du cordon ombilical
- Peu purulentes, mais leucocytose très élevée dans le sang
Anomalies de l’immunité innée - Anomalies de la phagocytose
-Quelques entités peuvent l’atteindre
Maladie granulomateuse chronique causée par une dysfonction de l’oxydase des phagocytes (mutation d’une ss-unité de la protéine)
-65% des cas lié à l’X
-Phagocytose possible, mais digestion impossible dans le phagolysosome
-Granulomes, abcès, pneumonies, maladie inflammatoire intestinale
Anomalies de l’immunité innée - Déficits du complément
- N’importe quelle protéine du complément ou de sa régul peut être déficiente
- Présentation clinique selon la protéine absente ou inefficace
- Infections locales, disséminées, autoimmunité, asymptomatique
Immunodéficiences primaires - traitement
- Déficits humoraux (déficits en anticorps): antibioprophylaxie, IVIG/SCIG
- Déficits cellulaires et combinés: antibioprophylaxie, IVIG/SCIG, greffe de cells souches hématopoïétiques, remplacement enzymatique, immunostimulation, greffe de thymus, thérapie génique
Immunodéficience secondaire - VIH/SIDA
-Demeure encore aujourd’hui incurable et sans vaccin, mais maladie peut être contrôlée grâce à une combinaison d’agents antiviraux
VIH: le virus
- Rétrovirus (2 brins d’ARN, nucléocapside protéique)
- Enveloppe lipidique dérivée de l’hôte contenant protéines virales
- Glycoprotéines de surface dont gp120 qui se lie à: CD4, CXCR4 (récepteur sur cell T) ou CCR5 (récepteurs sur macrophages, cellule dendritique)
- Enzyme du virus:
1. Transcriptase inverse (enzyme permettant de synthétiser un ADN viral), agit dans le cytoplasme
2. Intégrase (enzyme permettant d’intégrer l’ADN transcrit à celui de la cell hôte) - ADN viral reste en dormance (dans la cell hôte) jusqu’à ce que la cell soit appelée à participer à réaction immune. Lorsque cell s’active, réplication ADN fait en sorte que cell produit ARN viral (qui devient des nouveaux virions dans le cytoplasme). Les virions vont infecter d’autres cellules.
VIH - Modes de transmission
- Rapport sexuel
- Aiguilles/matériel contaminé
- Produits sanguins
- Transmission verticale (mère au foetus)
- Allaitement
Effets pathogènes du VIH
- Infection des cells dendritiques, macrophages et cells T CD4
- Destruction des cells infectées qui répliquent activement le virus (épuisement/toxicité par activation) dès l’infection initiale
- CD4 infectés en partie éliminés par les CD8
- Provirus à l’état latent dans les cells réservoirs qui se mettent à répliquer lorsqu’activées par une infection
- Mort cell dépasse le nbr de cells infectées (activation chronique, apoptose augmentée)
- Perte à long terme de l’architecture des organes lymphoïdes contribuant à l’épuisement immunitaire (régénération des lymphocytes de + en + difficile)
Évolution clinique du VIH
- Syndrome virémique aigü: fièvre, fatigue d’une durée de qqs jours
- Phase de latence + ou - longue avec destruction progressive du pool de lymphocytes T CD4 et destruction de l’architecture des organes lymphoïdes
Début des symptômes constitutionnels quand lymphocytes CD4 en-dessous de 200 cells/mm^3 - SIDA
-CD4 très bas
-Infections opportunistes
-Cancers secondaires (ex: sarcome de Kaposi)
-Cachexie, démence
Pourquoi notre système immunitaire ne vient-il pas à bout du VIH?
- Infection qui atteint le coeur du système immun: le lymphocyte T CD4
- Destruction des CD4
- Entrave à l’aide CD4 nécessaire aux macrophages, CD8 et cellules B - Mutation des antigènes de la capside rendant les anticorps inefficaces
- Diminution de l’expression des molécules de CMH classe 1 sur les cells infectées les mettant à l’abri des T cytotoxiques (manière dont les réservoir de virus sont créés)
Traitement du VIH
- Trithérapie: inhibiteurs des enzymes permettant la réplication virale et l’infection de nouvelles cells (inhibiteurs de transcriptase inverse et de protéase)
- Réduit le dommage immun et prolonge la phase de latence (maintien d’un niveau de CD4 le + élevé possible/maintien de la charge virale indétectable→pas capable d’infecter d’autres personnes)
- Diminution marquée des cas de SIDA et de la mortalité
- Effet à long terme inconnu et absence d’éradiquation de l’infection
- Multiples effets secondaires
Prévention de l’infection par le VIH
-Demeure essentielle malgré le progrès des traitements
-Protection sexuelle, PrEP (prophylaxie pré-exposition), PEP (prophylaxie post-exposition), soutien et suivi de la clientèle UDIV (drogués par seringues), traitement des produits sanguins, thérapie de grossesse…
Penser au dépistage
-Vaccination toujours en développement malgré de multiples difficultés
Néoplasie
- Processus de croissance tissulaire anormale, désordonnée et autonome
- Néoplasie mène à la formation d’un néoplasme/tumeur
- Néoplasme peut être bénin ou malin (tumeur)
Première cause de mortalité au Canada
Cancer
Incidence d’un cancer - définition
L’incidence d’un cancer est le nbr de nouveaux cas de cancer sur une période d’un an.
- Varie selon la géographie, l’âge et l’hérédité
- La majorité sont sporadiques, mais certains sont familiaux (rares)
Mortalité d’un cancer - définition
Mortalité d’un cancer est le nbr de décès par cancers sur une période d’un an
Taux de survie d’un cancer - définition
Le taux de survie d’un cancer est la proportion des malades atteints de cancer qui seront toujours en vie au bout d’une période donnée après le diagnostic (ex: taux de survie 5 ans)
Épidémiologie du cancer au Canada
\+ commun chez la femme: cancer du sein \+ commun chez l'homme: cancer prostate Cancers les + meurtriers: -Femmes: poumons, sein et colo-rectale -Hommes: poumons, prostate, colo-rectale
Mutations génétiques des cellules somatiques
Résultent de facteurs environnementaux (agents infectieux, tabac, alcool, diète, obésité, carcinogènes). Donc, ce sont des mutations acquises et sont la principale cause des cancers sporadiques
Cancer - incidence/prévalence
- Incidence du cancer varie selon la géographie, race, âge et l’hérédité
- Survient surtout chez les + de 55 ans, mais aussi chez les adultes + jeunes et les enfants de tous âges
- Variation géographique tiendrait surtout aux expositions environnementales à des carcinogènes qui sont très variables d’un pays à l’autre
Risque de cancer
- Augmente dans les situations de proliférations en lien avec de l’inflammation chronique, certaines formes d’hyperplasie ou d’immunosuppression
- Interactions entre les facteurs environnementaux et génétiques seraient d’importants déterminants du risque de cancer
Variation géographique de mortalité du cancer
- Foie: Afrique (virus hépatite B)
- Poumon: Reflet du tabagisme
- Col utérien: Reflet complexe de plusieurs facteurs tous en lien avec le VPH qui sont très variables d’un pays à l’autre: nbr partenaires sexuels, éducation, moyens de protection, dépistage, vaccin
- Sarcome de Kapose: Afrique (VIH)
- Sein: Amérique du Nord, Europe
RGO, Oesophage de Barrett
- Associé cancer de l’oesophage
- Agent étiologique: acide gastrique
Hépatite chronique
Associé au carcinome hépatocellulaire
Agent étiologique: Helicobacter pylori
Cystite chronique
Associé au cancer de la vessie
Agent étiologique: schiotosomes
Hérédité dans les cancers
- Syndromes néoplasiques héréditaires (autosomal dominant)
- Cancers familiaux (mode de transmission inconnu)
- Syndromes des “mécanismes de réparation de l’ADN” défectueux (autosomal récessif)
Syndromes néoplasiques héréditaires
Autosomal dominant
- Rétinoblastome
- Polypose familiale du colon
- Cancer du sein et ovaire
Cancers familiaux
Jeune âge, tumeurs multiples, 2 à 3 proches parents, sein, ovaire, pancréas
Syndromes des “mécanismes de réparation de l’ADN” défectueux
Autosomal récessif
-Xeroderma pigmentosum
Très rare
Sensibilité aux rayons UV affectant la peau et les yeux: cancer de la peau
Chacune des cellules de chacun des organes peut potentiellement donner naissance à…
un néoplasme bénin ou malin
Cancer - utilisation du mot
Souvent utilisé pour décrire un néoplasme malin
2 composantes des néoplasmes
- Parenchyme
2. Stroma
Parenchyme (tumoral)
Parenchyme est l’ensemble des cells lésionnelles qui prolifèrent, donc tumorales. Le parenchyme détermine le nom et le comportement du néoplasme
Stroma
Tissu conjonctif, vasculaire et inflammatoire réactionnel qui supporte et nourrit le parenchyme tumoral et y réagit (réaction de l’hôte à la tumeur)
Déterminants de l’apparence et la consistance du néoplasme
Proportion relative du parenchyme et du stroma
Exemple, certains cancers associés à un stroma collagénique (fibreux) très développé donnant une fermeté et une blancheur au tissu: la réaction desmoplasique
Desmoplasie
-Stroma lâche
-Stroma fibreux
-Stroma très fibreux
Diapo 16 patho 13-14
Distinction des néoplasmes bénins et malins
On les distingue sur la base de leur comportement biologique
Néoplasme bénin
Aspect macroscopique et microscopique peu menaçant
Demeure localisés
Ne s’étendent pas à d’autres sites
Pouvant généralement être résécable (peut les enlever)
Peut néanmoins avoir des conséquences graves en vertu de sa localisation (exemple: mort subite causé par un méningiome, une tumeur bénigne des méninges)
Néoplasme malin
Aspect macroscopique et microscopique menaçant
Peuvent envahir les tissus adjacents, se propager à distance et entraîner la mort
Tumeur maligne prise à temps n’aura pas les mêmes conséquences que si on la laisse progresser
Certaines tumeurs malignes, même si elles donnent rarement des métastases à distance et progressent lentement, peuvent causer une morbidité importante
4 caractéristiques fondamentales qui permettent de distinguer une tumeur bénigne d’une tumeur maligne
- Différenciation et anaplasie
- Taux de croissance
- Invasion locale
- Métastases
Les critères 3 et 4 sont les MEILLEURS pour prouver que la tumeur est maligne
Différenciation
- Différenciation réfère au degré de ressemblance morphologique et fonctionnelle des cellules tumorales par rapport aux cells normales de leur organe d’origine
- Dans une tumeur bénigne, les cells tumorales ressemblent aux cells d’origine et sont bien différenciées
- Dans une tumeur maligne, le spectre de ressemblance des cells tumorales à leur cells d’origine est vaste et définit le grade histologique
Grade histologique (4)
Du moins préoccupant au pire Grade 1 - Tumeur bien différenciée Grade 2 - Tumeur modérément différenciée Grade 3 - Tumeur pauvrement différenciée Grade 4 - Tumeur indifférenciée ou anaplasique (on ne sait plus d'où vient la tumeur)
Grade histologique est basé sur (5)
- Variation dans la forme, la taille et la chromasie du noyau (noyau + foncé que normal)
- Présence de nucléoles, de formes et de tailles variables
- Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique (+ élevé, + grave)
- Mitoses
- Désorganisation architecturale
Métaplasie
Adaptation cellulaire caractérisée par le remplacement d’un type de cell par un autre mieux adapté à une agression, par exemple, métaplasie de l’épithélium bronchique due à la fumée de cigarette et la métaplasie intestinale dans l’oesophage de Barrett.
Les épithéliums métaplasiques soumis à des agressions chroniques sont susceptibles de transformation maligne par la séquence: Métaplasie → Dysplasie → Carcinome in situ → Carcinome infiltrant
Dysplasie
Étape pré-cancéreuse correspondant à une prolifération cellulaire désordonnée et atypique n’évoluant pas nécessairement vers un cancer, car en théorie RÉVERSIBLE
Taux de croissance
En général, néoplasmes bénins croissent - rapidement que néoplasmes malins dont la croissance suit la différenciation. Tumeur maligne bien différenciée croît + rapidement qu’une tumeur maligne pauvrement différenciée
- Il faut environ 30 divisions cells pour qu’une cell néoplasique engendre une masse détectable cliniquement.
- Au moment où masse détectable, une dizaine de division supplémentaires sont nécessaires pour atteindre une taille incompatible avec la survie, dans le sens que les risques de métastases augmentent.
Facteurs influençant le taux de croissance (3)
- Stimulation hormonale
- Apport sanguin
- Contrainte locale (espace restreint)
- Pour qu’un néoplasme grossisse, il faut qu’il y ait un excès de cells produites par rapport aux cells perdues par nécrose ou apoptose. Ainsi, s’il y a bcp apoptose ou nécrose, une tumeur très “proliférante” peut grossir lentement et inversement.
Invasion locale: néoplasme bénin
- Contour régulier et bien délimité
- Croissance expansive (gonfle, croissance égale dans tous les sens)
- Parfois pseudocapsule fibreuse
- Respect des structures adjacentes (peut les comprimer)
- Prototype: fibroadénome du sein
Invasion locale: néoplasme malin
- Contour irrégulier et mal délimité
- Croissance infiltrante
- Envahissement des structures adjacentes
- Prototype: carcinome infiltrant du sein
Métastases
- Le terme métastase réfère au développement d’un implant tumoral secondaire discontinu (à distance) de la tumeur principal
- Propre aux néoplasmes malins
- En général, + tumeur volumineuse, - elle est différenciée et + grandes sont les probabilités qu’elle soit métastatique au moment d’être diagnostiquée.
3 mécanismes de dissémination d’un cancer
- Essaimage à une cavité corporelle (Médullaire, méningée, péricardique, pleurale et péritonéale)
- Lymphatique: essaimage via les vaisseaux lymphatiques aux ganglions lymphatiques (Le ganglion lymphatique sentinelle est le 1er ganglion qui reçoit la lymphe d’un tissu et ses métastases). Méthode utilisée principalement par les carcinomes
- Hématogène: essaimage par les veines (et parfois les artères) vers des organes richement vascularisés (foie, poumons, os, cerveau). Méthode utilisée principalement par les sarcomes
Ganglion lymphatique sentinelle
- Dissémination lymphatique se fait de manière ordonnée: les ganglions lymphatiques sont envahis un à un dans un ordre particulier. Le 1er ganglion lymphatique drainant un site tumoral est donc, en principe, le 1er recevant la lymphe provenant de cette tumeur et d’éventuelles cells tumorales métastatiques
- Ce ganglion (ganglion sentinelle) est important dans l’investigation (savoir s’il s’étend) et le traitement de certains cancers
- Grâce à des colorants/traceurs radioactifs injectés au site tumoral, ganglion lymphatique sentinelle est repéré et réséqué par le chirurgien, puis examiné par le pathologiste. S’il est libre de cells tumorales métastatiques, chirurgien retire tumeur sans résection plus étendu des autres ganglions avoisinants, ce qui limite risque de complication, tel le lymphoedème. Si ganglion sentinelle infecté, les autres ganglions régionaux sont réséqués pour tenter de stopper la maladie métastatique.
Jargon - tumeurs épithéliales bénignes
1 type cellulaire (parenchymateuse)
Se nomme selon type d’épithélium
-Épidermoïde ou urothélial (de transition): papillome
-Épiderme glandulaire: adénome
-Si l’adénome forme des kystes: cystadénome
Jargon - tumeurs épithéliales malignes
1 type cellulaire
Se nomme selon la formation de glandes
-Glandes: adénocarcinome suivi du type d’épithélium
-Tumeur qui ne forme pas de glande: carcinome suivi du type d’épithélium
Jargon - tumeurs mésenchymateuses
1 type cellulaire
Selon le tissu d’origine
-Bénignes: suffixe -ome
-Malignes suffixes -sarcome
Jargon - tumeurs à plusieurs types cellulaires d’un seul feuillet embryonnaire
- Bénignes: adénome plémorphe/tumeur mixte des glandes salivaires
- Malignes: tumeur mixte maligne des glandes salivaires/tumeur de Wilms (maladie pédiatrique)
Jargon - tumeurs à plusieurs types cellulaires de plus d’un feuillet embryonnaire
- Bénignes: tératome mature/kyste dermoïde
- Malignes: tératome immature/tératocarcinome
Exception - carcinome basocellulaire
Tumeur maligne des cells basales de la peau
Exception - mésothéliome malin
Tumeur maligne des cells mésothéliales
Exception - naevus mélanocytaire
Tumeur bénigne des mélanocytes
Exception - lymphome
Tumeur maligne des cells lymphoïdes
Exception - leucémie
Tumeur maligne des cells hématopoïétiques (moelle osseuse), mais retrouvées dans la circulation sanguine
Lymphome vs leucémie
Lymphome: cells lymphoïdes
Leucémie: Cells hématopoïétiques (moelle osseuse), retrouvé dans la circulation sanguine
Exception - Hamartome
Nodule bénin de cells normalement sises dans le tissu (cells qu’on retrouve normalement dans tissu)
Exception - Choristome
Nodule bénin de cells normalement sises dans un autre tissu (on ne les retrouve normalement pas dans ce tissu)
Hamartome vs choristome
Hamartome: nodule bénin de cells qu’on retrouve normalement dans le tissu
Choristome: nodule bénin de cells qu’on ne retrouve pas normalement dans le tissu
Exceptions défiants la logique de la nomenclature
- Toutes les tumeurs neuroectodermiques (nerveuses)
- Les tumeurs des cells germinales gonadiques
- Les tumeurs épithéliales du thymus
- Tumeur carcinoïdes
- Autres: crâniopharyngiome…
Tissu fibreux
Bénin: fibrome
Malon: fibosarcome
Tissu adipeux
Bénin: lipome
Malin: liposarcome
Tissu cartilagineux
Bénin: chondrome
Malin: chondrosarcome
Tissu osseux
Bénin: ostéome
Malin: ostéosarcome
Vaisseaux sanguins (néoplasme)
Bénin: hémangiome
Malin: angiosarcome
Vaisseaux lymphatiques (néoplasme)
Bénin: lymphagiome
Malin: lymphangiosarcome
Mésothélium
Bénin: -
Malin: mésothéliome malin*
Méninges
Bénin: méningiome
Malin: méningiome invasif*
Muscle lisse
Bénin: léiomyome
Malin: léiomyosarcome
Muscle strié
Bénin: rhabdomyome
Malin: rhabdomyosarcome
Cellules hématopoïétiques (néoplasme)
Bénin: -
Malin: leucémie*
Cellules lymphoïdes (néoplasme)
Bénin: -
Malin: lymphome*
Mélanocytes
Bénin: naevus mélanocytaire*
Malin: mélanome malin*
Épithélium (néoplasme)
Bénin: papillome
Malin: carcinome épidermoïde
Cellules basales de la peau
Bénin: -
Malin: carcinome basocellulaire*
Glandes et canaux
Bénin: adénome, cystadénome, papillome
Malin: adénocarcinome, carcinome papillaire, cystadénocarcinome
Voies respiratoires
Bénin: adénome bronchique
Malin: carcinome bronchique
Rénal (néoplasme)
Bénin: adénome tubulaire rénal
Malin: carcinome rénal
Hépatocytes
Bénin: adénome hépatique
Malin: carcinome hépatocellulaire
Voies biliaires
Bénin: -
Malin: cholangiocarcinome
Épithélium urothélial/transitionnel
Bénin: papillome urothélial/transitionnel
Malin: carcinome urothélial/transitionnel
Épithélium placentaire
Bénin: môle hydatiforme*
Malin: choriocarcinome*
Cellules germinales
Bénin: -
Malin: Sémiome, carcinome embryonnaire…
4 classes de gènes étant les principales cibles des mutations cancérigènes
- Proto-oncogènes
- Anti-oncogènes
- Apoptose
- Réparation de l’ADN
Tumeur - point de vue cellulaire
Clone issu d’une cellule mutée
En se se divisant et en accumulant des mutations additionnelles, clone passera par des étapes d’acquisition d’instabilité génomique, puis d’acquisition des caractéristiques du cancer (donnera des sous-classes selon le modèle de Darwin de “survie du plus fort”)
1. Initiation des mutations
2. Acquisition d’une instabilité génomique
3. Acquisition des caractéristiques du cancer
4. + d’évolution génétique pour arriver à un cancer fonctionnel dont les cells sont hétérogènes
Caractéristiques du cancer (10)
- Évasion des suppresseurs de croissance
- Immortalité réplicative (cells ne changent pas d’une division à l’autre; ex: télomère)
- Inflammation promotrice de tumeur
- Invasion et métastase
- Instabilité génomique (phénotype mutateur)
- Angiogénèse
- Résistance à la mort cellulaire
- Dérèglement du métabolisme énergétique cellulaire (effet Warburg)
- Maintien des signaux de prolifération
- Évasion immunitaire
Oncogènes
Gènes impliqués dans la carcinogénèse
Ils codent pour des oncoprotéines
4 principales classes d’oncogènes
- Gènes promoteurs de tumeur (proto-oncogènes). Ils agissent par gain de fonction et agissent de façon dominante (1 copie atteinte = tumeur)
- Gènes suppresseurs de tumeur (anti-oncogènes). Ils agissent par perte de fonction et agissent de façon récessive (les 2 copies doivent être atteintes pour cancer), sauf exception (haploinsuffisance)
- Gènes impliqués dans la régulation de l’apoptose. Ils agissent par perte de fonction pour les gènes promoteurs de l’apoptose et par gain de fonction pour les gènes inhibiteurs de l’apoptose.
- Gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Ils agissent par perte de fct en rendant les cells incapables de réparer leur ADN endommagé et d’ainsi accélérer l’acquisition de nouvelles mutations (phénotypes mutateur engendrant instabilité génomique)
Autosuffisance en signaux de croissance de la tumeur (5)
- Facteurs de croissance/ligands: auto-production/auto-stimulation
- Récepteurs des facteurs de croissance: production accrue de récepteurs normaux/récepteurs anormaux constamment activés
- Transducteurs: transducteurs anormaux constamment activés
- Récepteurs nucléaires: surexpression de régulateurs normaux/régulateurs anormaux constamment activés
- Régulateurs du cycle cellulaire: régulateurs mutés favorisent la prolifération cellulaire
P53: évasion des suppresseurs de croissance
- Gardienne du génome, la prot P53 arrête le cycle cell le temps de réparer l’ADN avant la division cellulaire ou fait entrer la cell en apoptose si l’ADN est trop endommagé
- Lorsque P53 est muté, les cells mutantes ne marquent pas cet arrêt et accumulent des mutations
- Mutations de P53 sont un exemple d’évasion des suppresseurs des mutations
- 70% des tumeurs sont porteuses de mutations P53
RB: un exemple d’évasion des surpresseurs de croissance
- Prot RB régularise la transition G1-S dans le cycle cell. Si elle est hypophsophorylée, elle empêche le passage de la cell en synthèse qui devient quiescente (reste en G0) ou meurt par apoptose. Si RB est hyperphosphorylée, alors la transition de G1-S se produit et il y a division cellulaire.
- Lorsque les 2 copies du gène RB sont mutés, les cells mutantes ne marquent pas d’arrêt au point de contrôle G1 et se divisent.
- Mutations de RB sont un autre exemple d’évasion des suppresseurs de croissance
- Mutations RB causent le rétinoblastome, une tumeur de la rétine (Mutations: 60% sont sporadiques, 40% sont familiales)
BCL2: évasion de l’apoptose
- La protéine BCL2 est un régulateur avec effet anti-apoptotique
- 85% des lymphomes folliculaires ont BCL2 activé par une translocation. Il en résulte une évasion de l’apoptose.
- Microscope: couleur brune si BCL2 positif
- Microscopie fluorescente: BCL2 activé s’il y a des points fluorescents jaunes (correspond à fusion des points rouge et vert)
Cancer: Immortalité réplicative
Réplication de la télomérase dans 85-95% des cancers leur confère une immortalité réplicative en régénérant les télomères des cells tumorales, ce qui permet la reproduction de cells accumulant des mutations.
Cancer: Angiogénèse
- Sans elle, taille de la tumeur serait limitée à 1-2mm
- Le contrôle de l’angiogénèse résulte de la balance entre des facteurs promoteurs et inhibiteurs, comme la réparation tissulaire
- Points importants:
1. initiation par l’hypoxie
2. implication de HIF1 alpha et VEGF
3. mobilisation de précurseurs des cells endothéliales locaux ou ostéomédullaire
4. Bourgonnement des vaisseaux existants
5. Les cells cancéreuses peuvent produire elles-mêmes des facteurs promoteurs de l’angiogénèse ou libérer des facteurs stimulant d’autres cells normales à les produire
Cancer: Invasion (3 étapes)
-La capacité à envahir les tissus, une des caractéristiques importantes des cells cancéreuses
Elle se fait en 3 étapes:
1. Détachement des cells tumorales les unes des autres (inactivation de l’E-cadhérine)
2. Dégradation de la MEC (membrane basale et autres) par les cells tumorales elles-mêmes ou des cells stromales induites à le faire par les cells tumorales
3. Migration et invasion des cells cancéreuses (la cell cancéreuse sécrète des facteurs autocrines de motilité)
Cancer: Métastases
- Pour métastasier, les cells cancéreuses doivent envahir les vaisseaux
- Dans la circulation, les cells tumorales sont vulnérables à leur destruction par les cells immunitaires. Elles se protègent en se liant aux plaquettes.
- Elles devront par après envahir de nouveau la paroi du vaisseau pour gagner le tissu lui-même
- Le + souvent, les cells tumorales s’arrêteront au 1er lit capillaire qu’elles vont rencontrer (poumons, foie)
- Certains cancers ont des sites préférentiels de métastases (ex: cancer du poumon aux surrénales): expression de moléc d’adhérence spécifiques aux cells endothéliales des vaisseaux du tissu dans lequel se produit la métastase/molécules chimiotactiques des tissus envahis
Cancer: Effet Warburg
- Métabolisme cellulaire distinct des cells cancéreuses caractérisé par la prise élevée de glucose et une fermentation glycolytique
- L’avantage pour la cell tumorale est que ceci génère au passage plein de métabolites servant à la production d’autres structures cellulaires
- Cette avidité pour le glucose utilisée pour stadifier les patients par TEP (injection de fluorodéoxyglucose, capté par les cells tumorales). La plupart des tumeurs sont positives à la TEP.
Carcinogènes chimiques - mécanisme d’action
Initie un mécanisme dans la cell causant des dommages permanents, les mutations s’accumulent pour aboutir à une cell pré-néoplasique puis à une cell néoplasique maligne
- Phase d’initiation: Dommages à l’ADN (ADN peut être réparée et cell redevient normale, celle peut mourir ou conserver des dommages permanents). But de cette phase: réussir à créer des dommages permanents à l’ADN
- Phase d’exécution: Cell mutée prolifère pour devenir un clone pré-néoplasique puis une cellule néoplasique maligne. But de cette phase: acquérir des mutations supplémentaires
Carcinogènes - 3 familles
- Action directe
- Action indirecte
- Naturels
Carcinogène - action directe
-Agissent directement sur ADN pour causer mutations
Drogues anticancer (ex: cyclophosphamide, chlorambucil, nitrosurés)
Utilisés dans la chimiothérapie
Peut causer/effet secondaire: leucémies
Carcinogène - action indirecte
- Doivent être métabolisés avant de pouvoir causer des mutations à l’ADN
- Benzo(a)pyrene (on le retrouve dans la fumée de cigarette)/cause cancer du poumon
- 2-Naphthylamine (dans les colorants)/cause le cancer de la vessie
Carcinogène - naturels
Substances naturels pouvant causer des mutations à l’ADN
-Aflatoxin bêta 1 (retrouvé dans les céréales contaminées à l’aspergillus)/cause cancer du foie
Carcinogènes radiques (radioactifs) (3)
- Rayons UV
- Radiations ionisantes (gamma, X, alpha, beta)
- Radon
Carcinogènes radiques - rayons UV
- Dommage cutané très particulier à l’ADN des cells de la peau
1. Formation de dimères de pyridines (problème avec la base Thymine de l’ADN)
2. Si la qté de dommage à réparer est trop importante, processus de “nucleotide excision” sera débordé et des anomalies passeront au travers des mailles du filet. Les cells de la peau étant labiles, elles se divisent inlassablement et transmettent les anomalies génétiques aux cells filles. - Nucleotide excision: complexe protéique qui ouvre l’endroit endommagé et re-synthétise correctement
- Carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde: exposition cumulative
- Mélanome: exposition intense, intermittente (coup de soleil)
Carcinogènes radiques - radiations ionisantes
+ énergétiques que les UV et tous cancérigènes par dommage direct à l,ADN
Leucémie et carcinome de la thyroïde (ex: Hiroshima, Tchernobyl)
Carcinogènes radiques - radon
- Gaz radioactif faisant partie de la séquence de désintégration de l’uranium
- Risque de cancer du poumon si radioactivité + que 600 Beq/m^3
- Le risque dû à une exposition se fait à long terme et dépend de 3 facteurs:
1. Concentration de radon
2. Durée de l’exposition
3. Habitudes personnelles liées au tabac
Rôle virus + bactéries dans la carcinogenèse: HTLV-1
- SEUL rétrovirus causant des cancers
- Virus ARN
- Infection transmise sexuellement, par le sang contaminé ou par le lait maternel
- Pas d’oncogène viral. Ainsi, n’induit pas lui-m^me la prolifération. Période de latence très longue entre infection et leucémie/lymphome
- Processus multi-étapes: accumulation de mutations causées par d’autres agents
- Les cells malignes sont des lymphocytes T qui circulent dans le sang (leucémie) et qui envahissent le tissu cutané (lymphome)
Rôle des micro-organismes dans la carcinogenèse: HPV
- Virus du papillome humain/Human papilloma virus
- Grand nombre de ss-types responsables des verrues, papillomes, condylomes et du carcinome épidermoïde du col utérien et de l’oropharynx
- Les ss-types à haut risque de cancer 16 et 18 s’intègrent dans le génome de la cellule-hôte et 2 de leurs protéines (E6 et E7) interfèrent avec le fonctionnement de P53 et RB respectivement , gènes importants du cycle cellulaire
- L’Infection au HPV n’est pas suffisante en soi pour donner le cancer, il faut d’autres agents mutagènes (période latence)
- Prévention du cancer du col de l’utérus: méthode diagnostic (Pap test) et vaccin
Rôle des micro-organismes dans la carcinogenèse: EBV
Epstein Barr Virus
Pathogénèse:
-L’EBV infecte les lymphocytes B et induit une lymphoprolifération polyclonale (individu asymptomatique ou mononucléose infectieuse). Il persiste dans les cells sous une forme latente.
-L’EBV ne peut induire seul un cancer, il doit être appuyé par d’autres agents mutagènes. Chez un immunosupprimé, leur action est + facile.
4 néoplasmes possibles dû à EBV:
1. Lymphome de Burkitt endémique en Afrique, sporadique en Amérique + Europe (souvent extra-ganglionnaire, très agressif)
2. Lymphome à lymphocytes B chez immunosupprimé (VIH et greffés)
3. Certains lymphomes de Hodgkin
4. Carcinome nosopharyngé
Rôle des micro-organismes dans la carcinogenèse: HBV et HCV
Hépatites B et C
- 70-85% des carcinomes hépatocellulaires (proviennent des hépatocytes) sont associés à l’HBV/HCV
- Les 2 virus ne sont pas oncogènes en soi, mais l’infection des cells hépatiques induit une réponse immunitaire qui entraîne un processus inflammatoire avec régénération/réparation sous l’action d’autres agents mutagènes de cancer.
Rôle des micro-organismes dans la carcinogenèse: Helicobacter pylori
-Bactérie
-2 cancers reliés à cette infection: Lymphome MALT et Adénocarcinome de l’estomac
-Pathogénèse: H. pylori colonise la muqueuse gastrique grâce à son uréase, qui détruit la fine couche protectrice d’urée de l’estomac en entraînant une inflammation qui créera un état inflammatoire propice à la transformation néoplasique.
H. pylori non-mutagène en lui-même
-Séquence adénocarcinome résulte en inflammation chronique (4 étapes):
1. Atrophie
2. Métaplasie intestinale
3. Dysplasie
4. Cancer
-Séquence lymphome MALT: résulte en inflammation chronique (3 étapes)
1. Prolifération lymphocytaire T
2. Stimulation lymphocytaire B
3. Lymphome à cellules B
-D’autres mutagènes qu’H. pylori sont requis pour ces transformations néoplasiques
Cancer - Surveillance immunitaire
Les antigènes décelables par le système immunitaire sont de 3 types:
- Protéines anormales issues de gènes mutés
- Protéines normales surexprimées
- Protéines virales
- Surveillance se fait via les histiocytes dendritiques (elles métabolisent ce qui se trouve dans tissu et le présente) qui activent les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques
Surveillance immunitaire - mécanismes d’évasion immunitaire (3)
- Absence/perte d’antigène tumoral
- Mutation dans un gène du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)
- Production de protéines immunosuppressives ou expression d’inhibiteurs de surface
Surveillance immunitaire - Immunothérapie
-Blocage des mécanismes d’évasion CTL4 et PD1/PDL1
Des substances anti-PD1 et anti-PD1-ligand vont se lier aux récepteurs et ainsi empêcher les lymphocytes de continuer de se cacher des CD8+
Hypersensibilité - définition
- Réaction du système immunitaire exagérée ou inappropriée vis-à-vis des antigènes (soi, pollène…)
- Induction possible de lésions tissulaires ou réaction inflammatoires
- Différent de l’hypersensibilité de maladie auto-immune: réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soie EXCLUSIVEMENT
- Donc, maladie auto-immune = réaction d’hypersensibilité, mais toutes les réactions d’hypersensibilité ne sont pas des maladies auto-immune
4 types d’hypersensibilité
- Réaction immunitaire immédiate (allergie) (médiation humorale = anticorps impliqués)
- Maladie déclenchée par des anticorps (médiation humorale)
- Maladie déclenchée par des complexes immuns (médiation humorale)
- Maladie induite par les lymphocytes (et les macrophages) (médiation cellulaire)
Hypersensibilité de type 1
Hypersensibilité immédiate/allergie
- Provoquée par les médiateurs (ex: histamine) libérés des mastocytes (et des basophiles)
- Production d’anticorps IgE suite à l’activation des lymphocytes TH2
Physiopathologie de l’allergie - 2 phase
- Sensibilisation
2. Réaction clinique
Physiopathologie de l’allergie - 1ère phase
Sensibilisation
- Contact entre un allergène et un hôte génétiquement susceptible:
1. Production d’IgE par les plasmocytes
2. Les IgE se fixent aux récepteurs membranaires des mastocytes (et des basophiles) - PAS DE SYMPTÔMES CLINIQUES durant cette phase
Physiopathologie de l’allergie - 2e phase
Réaction clinique
CONTACTS SUBSÉQUENTS avec l’allergène: les antigènes se fixent aux IgE situés sur les récepteurs membranaires des mastocytes
-Libération immédiate de médiateurs chimiques (ex: histamine) entraînant: vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, contraction des muscles lisses, production de mucus/prurit (démangeaison)/douleur…
Allergène
Antigène qui déclenche une réaction d’allergie chez des individus prédisposés
Atopie
- Tendance génétique de certains individus à développer des réponses TH2 contre des protéines de l’environnement
- Facilité à élaborer une réponse IgE
Hypersensibilité de type 2
- Déclenchée par des antigènes le + souvent dirigés contre des antigènes du soi, donc ce sont souvent des maladies auto-immunes
- Réaction immunitaire découle des anticorps circulant qui sont dirigés contre des antigènes présents sur la surface cellulaire ou dans la matrice extra-cellulaire
Physiopathologie de l’hypersensibilité de type 2
-Des anitgènes du soi induisent la production d’auto-anticorps (IgM et/ou IgG)
-Les auto-anticorps se fixent sur ces antigènes cellulaires et tissulaires
-Conséquences:
Réaction inflammatoire (activation du complément)
Opsonisation et phagocytose des ces cells du soi
Interférence avec les fcts cellulaires normales (réponse physiologique anormale, mais SANS lésions cellulaire ou tissulaires)
Hypersensibilité de type 2 - Mécanismes effecteurs (3)
- Inflammation déclenchée par l’activation du complément
- Opsonisation et phagocytose
- Réponses physiologiques anormales sans lésion (tissulaire ou cellulaire)
Hypersensibilité de type 2 - inflammation déclenchée par l’activation du complément
- Auto-anticorps se fixent au antigènes du soi à la surface cell/tissu, engendrant une activation du complément par la voie classique
- Libération de C5a, C3a qui ont un effet chémoattracteur
- Recrutement de neutrophiles qui vont détecter les anticorps, ce qui provoque une réaction inflammatoire
- Destruction du tissu
Ex: syndrome de Goodpasture (dommages reins + poumons)
Hypersensibilité de type 2 - Opsonisation et phagocytose
Ex: anémie hémolytique auto-immune
- Globule rouge sur lequel se trouve un auto-anticorps IgG ou IgM (qui s’est fixé à un antigène du soi/de la membrane du globule) = OPSONISATION
- Cellule phagocytaire ingère le globule rouge
Hypersensibilité de type 2 - Réponses physiologiques anormales sans lésion (tissulaire ou cellulaire)
Exemple 1: Hyperthyroïdie de Graves
Des anticorps se fixent sur les récepteurs et induisent l’activation de la cell thyroïdienne (qui se met à créer des hormones +++), résultant en une hyperthyroïdie
Exemple 2: Myasthénie grave
Des anticorps se fixent sur les récepteurs des muscles empêchant l’acétylcholine (qui active le muscle) de se lier
-Il n’y a PAS de dommage cellulaire dans les 2 cas, soit activation de la cell, soit blocage des récepteurs
Hypersensibilité de type 3
-Causée par le dépôt de complexes immuns anticorps-antigènes
-Les antigènes sont solubles, donc pas à la surface d’un tissu quelconque (à l’intérieur des vaisseaux sanguins)
-Anticorps de type IgG et/ou IgM
-Activation du complément causant ainsi l’attraction des neutrophiles et l’agrégation des plaquettes
-Le complexe se dépose sur la paroi interne du vaisseau sanguin, activant le complément par la voie classique. Cela amène les neutrophiles, crée un réaction inflammatoire et l’inflammation du vaisseau sanguin (vasculite)
Ex: maladie sérique (lorsque ce phénomène se produit dans les membres inférieurs, visible à la surface de la peau)
Hypersensibilité de type 4
Hypersensibilité RETARDÉE - peut prendre plusieurs heures avant apparition symptômes
À médiation cellulaire (PAS d’activation d’anticorps)
-Maladie induite par les lymphocytes T
-Réactions généralement dirigées contre des antigènes cellulaires à distribution restreinte (donc pas de maladies systémiques)
Hypersensibilité de type 4 - physiopathologie
- Contact entre des antigènes et des lymphocytes T sensibilisés
- Lésions tissulaires causées par:
1. CD4+ : inflammation induite par des cytokines
2. CD8+: effet cytotoxiques (lyse cellulaire)
Ex: sclérose en plaque : CD4 TH17 impliqués: sécrètent substance IL-17 (chémoattracteur) proche de la myéline (autour neurone), arrivée neutrophiles, inflammation, destruction myéline, donc contacts nerveux se font - biens
Ex: réaction à l’herbe à puce: CD8+ de façon retardée arrive au niveau peau et détruisent les cells de la peau
Ex: dermatite de contact au nickel: nickel se solubilise, transforme certains antigènes de contact au niveau de la peau, les CD8 détruisent les cells qui ont été en contact avec le nickel
Tumeur effet…
Peut avoir des effets morbides ou même causer la mort
Effet locaux de la tumeur sur l’hôte
Compression/infiltration des structures adjacentes
Ex: Cancer du poumon - syndrome de la veine cave supérieure (tumeur maligne du poumon qui compriem VCS avec: congestion visage+cou, cyanose lèvres, circulation collatérale, distension des veines jugulaires, oedème du membre sup D, compression VCS, dérivation trachée/stridor
Ex: Cancer du poumon - tumeur de Pancoast (tumeur maligne de l’apex du poumon qui envahit le plexus brachial: dlr membre, paupières tombantes (ptose palpérable), pupille + petite du côté atteint (myosis) et pas de sueur du côté de la tumeur (anhidrose faciale)
Ex: Cancer pancréas - Ictère/jaunisse (tumeur maligne de la tête du pancréas qui bloque le cholédoque, la bilirubine s’accumule dans sang et tissus = jaunisse)
Ex: Adénome hypophysaire (tumeur bénigne qui comprime le chiasma optique et ampute les champs visuels temporaux)
Ex: Cancer du rectum (tumeur maligne obstructive qui empêche passage des selles)
Ex: Cancer sein - rétractation mamelon et peau d’orange (tumeur maligne qui rétracte la peau et bloque les lymphatiques)
-Tumeur peut se rompre et causer hémorragie
Effets de la tumeur sur l’hôte dûs à une sécrétion hormonale de la tumeur
Insulinome pancréatique causant une hypoglycémie pouvant être fatale
Effets de la tumeur sur l’hôte: syndromes paranéoplasiques
Signes et symptômes inexplicables par le seul effet local ou le produit de sécrétion hormonal habituel du tissu d’origine de la tumeur
-Peuvent être manifestation d’un néoplasme occulte
-Les 3 cancers qui en donnent le + fréquemment: poumon, sein et leucémies/lymphomes
Ex: Syndrome de Cushing = cancer du poumon/mécanisme = ACTH (hormone adrénocorticotropique)
Ex: Hypercalcémie = cancers poumons+sein/mécanisme = PTHRP, TGF alpha, TNF, IL-1
Ex: Endocardite thrombotique non bactérienne = cancers avancés/mécanisme = hypercoagulabilité
Ex: Cancer du poumon - hypoccratisme digital (clubbing): ostéoarthropathie hypertrophique (doigts, ongles et phalanges grossissent)
Effets de la tumeur sur l’hôte: cachexie
- Perte de masse adipeuse et de masse maigre
- Faiblesse généralisée, perte de poids, inappétence, anorexie, anémie, maigreur
- Rôle de l’inflammation et de facteurs tels le TNF alpha
Effets de la tumeur sur l’hôte: statut global de performance du patient cancéreux de l’ECOG
Score 0: pt complètement fonctionnel
Score 1: Ambulant, travail léger
Score 2: Ambulant avec aide, autonome pour soins personnels, travail impossible, alité - de 50% des heures d’éveil
Score 3: Soins personnels limités, assis/alité + de 50% des heures d’éveil
Score 4: Grabataire (ne peut pas quitter son lit)
Score 5: Mort
Grade histologique d’une tumeur
- Éval de l’aspect cytologique (individuel) et histologique (collectif/architectural) des cells tumorales du mieux différenciées au moins bien différencié
- Exprimé sur échelle de pointage basé sur des critères variant d’un type de tumeur à l’autre, mais comportant souvent les éléments suivants: pléomorphisme, nucléoles, mitoses, différenciation
Stade d’une tumeur (classification TNM)
En général + utile en clinique que le grade
-Éval de l’étendue d’un cancer basé sur 3 descripteurs:
1. Description T: tumeur (taille et extension locale de la tumeur)
2. Description N: noeud lymphatiques RÉGIONAUX (ganglionnaires lymphatiques)
3. Description M: métastases à distance, incluant les ganglions NON-RÉGIONAUX
Regroupement des descripteurs TNM en stades 1, 2, 3 ou 4 pouvant être subdivisés en A,B,C
Descripteurs TNM
- Chq cancer a ses propres descripteurs TNM et ses propres regroupements en stade 1 à 4 qui peuvent en plus utiliser d’autres éléments tels le grade histologique ou le dosage de marqueurs sérologiques
- Classification TNM révisée périodiquement et change/est modifié à chaque révision/évolutif
TNM et stade regroupés peuvent êtres précédés de préfixes (5)
c: stade établi cliniquement (radiographie)
p: stade pathologique (résection)
y: stade post-traitement néoadjuvant
a: stade à l’autopsie
r: stade à la récurrence/récidive
Grades histologiques des cancers: poumon, côlon, sein, prostate
Le stade T diffère pour chacun des cancers:
- Poumon et sein prennent en compte la taille du nodule, mais pas côlon et prostate
- Côlon prend seulement en compte la profondeur d’envahissement de la paroi
Grade histologique - sein
-Carcinome infiltrant (système de Nottingham): 3 paramètres
1. Formation de tubules (- tubules = - de points (1))
2. Pléomorphisme nucléaire (forme tranquille = - de points (1)
3. Mitoses (+ de divison = + pts (3)
-La somme des pointages donne le grade
G1 : bas grade (3 à 5 pts)
G2: Grade intermédiaire (6-7 pts)
G3: Haut grade (8-9 pts)
-Carcinome in situ (non-infiltrant): on ne regarde que le grade nucléaire (pléomorphisme nucléaire)
Grade histologique - prostate
Patrons de Gleason
-5 patrons histologiques numérotés de 1 à 5
-Pointage = somme des 2 patrons les + fréquents (ex: 4+3=7, ce qui ne correspond pas à 3+4=7)
-Excellent prédicteur de survie sans progression
-Incorporé aux regroupements des descripteurs TNM en stades 1 à 4 avec la PSA sérique
La prostate est le seul cancer dont la classification ne se fait pas juste avec TNM, mais TNM+Gleason+PSA
Rôle du pathologiste
Joue discrètement un rôle central et unique dans une équipe multidisciplinaire qui prend en charge les patients cancéreux
- Diagnosticien: établit diagnostic de malignité, origine et stade tumeur
- Thérapeute: confirme qualité des biopsies et des résections, établit la réponse à un traitement néoadjuvant, identifie des cibles thérapeutiques pour la méd personnalisée et les complications des thérapies
- Consultant: choisit le bon prélèvement, guider le chirurgien en salle d’op
- Enseignant: enseigne aux étudiants, externes, résidents, fellows, collègues, autres professionnels de la santé
- Chercheur: occupe une position charnière entre les sciences cliniques et fondamentales
Pathologiste - démarche clinique et outils diagnostiques
Démarche: Renseignements cliniques, ATCD, Rx, Habitudes de vie, HMA, analyse, plan
-Outils diagnostiques: examens sanguins dont marqueurs tumoraux sanguin comme PSA, radiologie (TDM, TEP, IRM), biopsie, chirurgie
Autres outils diagnostiques du pathologiste
- Examen extamporané ou ROSE pendant les chirurgies et pendant les biopsies
- Histologie avec technique usuelle et techniques spéciales sur lames
- Cytologie avec technique usuelle et techniques spéciales sur lames
- Diagnostic moléculaire
Histologie vs cytologie
Hysto: sections TISSULAIRES, coloration HE
Cytologie: frottis CELLULAIRES, coloration Pap
Technique d’histo - séquence
- Mise en cassette
- Imprégnation
- Enrobage
- Formation bloc cellulaire
- Section au microtome
- Sections non-colorées
- Coloration de routine ou colorations spéciales
En cytologie, on met directement le frotti sur une lame et on fait les colorations
Examen extemporané
Examen histologique urgent fait durant une opération ou une biopsie.
Tissu est congelé à -20 degrés Celcius dans un appareil appelé cryostat.
Sections produites étendues sur lames, colorées et analysées.
Donne un diagnostic provisoire au Md traitant, diagno à confirmer ou préciser sur des sections définitives fixées au formol et inclues en parafine.
La morphologie est - claire que sur une section définitive, mais prend 10-20 minutes au lieu d’une journée
-Indications principales (3)
1. Évaluer la qualité d’un tissu pour poser diagnostic
2. Évaluer une marge de dissection
3. Poser diagnostic qui change le déroulement d’une chirurgie
Examen ROSE
Même principe que l’examen extemporané, mais en cytologie
Techniques histologiques spéciales - Histochimie
Sections histo préparées d’un bloc de paraffine sont colorées avec des colorants visant à mettre en évidence certaines éléments cellulaires ou des micro-organismes en se basant sur leur composition biochimique
Techniques histologiques spéciales - Immunohistochimie
Sections histo préparées d’un bloc de paraffine et incubées avec un anticorps couplé à un système d’amplification colorimétrique qui permet de révéler la présence d’activité avec un antigène recherché dans le tissu étudié. Utile + spécifique pour les biomarqueurs diagnostiques et les biomarqueurs thérapeutiques
Techniques histologiques spéciales - FISH
Sections histo préparées d’un bloc de paraffine sont incubées avec une sonde d’ADN fluorescente qui permet de révéler la présence d’hybridation avec une séquence d’ADN recherchée dans le tissu étudié. Utile + spécifique pour les biomarqueurs diagnostiques et les biomarqueurs thérapeutiques
Techniques spéciales moléculaires non-histologiques
Pas sur lame
- PCR: amplification d’un nbr limité de gènes d’intérêt dans le but de déterminer la présence ou non d’une mutation diagnostique ou prédictive
- NGS: comme la PCR, mais massivement parallèle et capable d’examiner simultanément une bcp + grande qté de gènes et de mutations d’intérêt diagnostique ou prédictif/thérapeutique (permet d’analyser + gènes et mutations en même temps que PCR)
Biomarqueurs diagnostiques
Sont utilisés pour faire le diagnostic
Biomarqueurs thérapeutiques
Utilisés pour orienter le traitement
Interactions entre le Md traitant et le pathologiste
- Md peut demander conseil au patho sur examen à privilégier en cas de situation complexe ou critique
- Md transmet rapidement prélèvement au patho avec une requête d’examen sur laquelle il inscrit les renseignements cliniques
- Patho reçoit prélèvement et requête, s’assure de la qualité des processus de lab et de la qualité du matériel tissulaire prélevé en l’examinant macroscopiquement et au microscope. Il replace ses observations dans le contexte clinique et émet un Dx dans un compte-rendu à transmettre au Md traitant
- Md traitant décide de la prise en charge
- Parfois, spécimen ne permet pas le Dx: lésion manqués, tissu nécrotique, tissu écrasé par manip, erreur dans prép technique, aspect inhabituel
Mécanisme d’action des médicaments
La plupart agissent en se liant à un récepteur pour produire un effet
La liaison Rx-Récepteur produit un effet pharmacologique
Mécanisme action méd - Action
Action: identifie le site et le mécanisme par lequel Rx agit pour produire son effet
- Méd à action spécifique: action résulte d’une interaction avec une macromolécule (un récepteur)
- Méd à action non-spécifique: action n’implique pas d’interaction avec un récepteur, mais résulte des propriétés physico-chimiques intrinsèques du méd
Mécanisme action méd - Effet
Effet: tout changement mesurable au niveau d’une fonction ou d’un paramètre physiologique causé par un Rx (ex: chg température)
Effet peut être thérapeutique, secondaire, indésirable ou toxique
Mécanisme action méd - Site d’action
Site d’action: partie du corps où le Rx se fixe à son récepteur
Localisations:
-Extracellulaire
-Membrane cellulaire: très riche en cibles potentielles (pour médiateurs endogènes et la plupart des Rx)
-Intracellulaire: Le cytoplasme ou le noyau
Les récepteurs
Protéine membranaire, cytosolique ou nucléaire dont l’interaction avec une molécule endogène ou exogène entraîne une réponse biologique
- Un récep peut exercer une ou plusieurs fonctions cellulaires spécifiques
- Rx NE confère PAS de nouvelles fonctions à la cellule, changements quantitatifs (+ ou -) de fcts déjà existantes
Fonctions des récepteurs (3)
- Reconnaissance: récept reconnaît son ligand entre tous
- Transduction: conversion d’un signal extrac en un signal intrac qui se traduit par une rép biologique
- Adaptation: perte progressive de la sensibilité des récept (ne plus répondre à un stimuli pour se prép au prochain signal)
Les 4 grandes familles de récepteurs
- Récepteurs canaux
- Récepteurs couplés à des prot G
- Récepteurs à activité enzymatique
- Récepteurs nucléaires
Interaction méd-récepteur
- Liaison généralement spécifique et réversible:
1. Spécificité du lien: site de liaison reconnu par un nbr limité de molécules
2. Réversibilité du lien: association réversible (seulement qqs exceptions que irréversible) - Force de liaison: fonction de la nature et du nbr de liens formés entre Rx et récepteur
Interaction méd-récepteur - Nature des liens chimiques (4)
- La liaison méd-récept doit être stables et d’une durée suffisamment longue
1. Liaisons ioniques (la + forte, attraction entre moléc de charges opposées)
2. Liaisons de covalences (- fort que ionique, responsable de la stabilité chimique des molécules organiques)
3. Forces de Van der Waals: (force d’attraction très faible entre 2 atomes neutres ou groupes atomiques)
4. Liaisons hydrogènes (- fort que ionique, liaison entre un atome d’hydrogène et un atome électronégatif O,N,F)
Interaction méd-récepteur - Maintien de la liaison
Grâce aux liaisons ioniques et aux forces de Van der Waals: permettent de contrer l’énergie d’agitation thermique et procurent une + grande stabilité à la liaison
3 types de molécules peuvent occuper un récepteur
- Médiateur endogène: spécifique au récept (hormone, neurotransmetteur)
- Agoniste: subst capable de se lier à un récept et de l’activer, de façon à produire un effet dont l’amplitude peut être maximale (agoniste pur ou complet) ou intermédiaire (agoniste partiel)
- Antagoniste: susbt capable de prévenir ou renverser l’effet d’un agoniste
* Certains Rx sont des agonistes et d’autres des antagonistes
Types d’antagonistes (5)
- Compétitif: se lie au même site que l’agoniste, mais ne cause aucun effet sinon de prévenir ou renverser l’effet de l’agoniste. Augmentation conc agoniste peut réussir è déplacer antagoniste
- Non compétitif: inhibe effet agoniste en se liant à un site distinct, chg conformation et agoniste ne peut plus se lier
- Irréversible: empêche agoniste d’agir ou renverse son effet en formant une liaison covalente avec les récepteurs de l’agoniste, synthèse de nouveaux récept nécessaire pour retrouver la fct desservie par les récept
- Chimique: inhibe l’effet de l’agoniste en se liant chimiquement avec lui, ce qui neutralise son effet et l’empêche de se lier à ses récepteurs
- Fonctionnel (ou physiologique): substance qui inhibe l’effet d’un agoniste en produisant un effet opposé à ce dernier. Ceci implique des sites et des modes d’action différents pour les 2 agents.
Affinité
Propension d’un agoniste (ou Rx) à se lier à son récepteur
-Dépend de la nature et du nbr de liens formés entre l’agonsite et son récept, et de la complémentarité structurale entre ces 2 molécules
Activité intrinsèque
Concept correspondant à l’observation expérimentale de la variation de l’effet maximal induit par divers agonistes d’un même récept
AI (activité intrinsèque)=1 (agoniste complet, effet max)
AI entre 0 et 1 (Agoniste partiel, effet max plus petit que agoniste complet)
AI=0 (antagoniste neutre)
AI + petit que 0 (agoniste inverse: diminue l’activité constitutive du récepteur, alors que agoniste normal l’augmente)
Sélectivité
Capacité d’un Rx à ne produire qu’un seul effet
-Propriété reposant sur l’existence, l’abondance et la distribution du Rx. Influencée par voie d’admin, dose Rx ou modif de sa structure chimique
Spécificité
Rx agissant sur un récept spécifique et qui a un seul mécanisme d’action
- Propriété reposant sur l’existence, l’abondance et la distribution de récept spécifiques au Rx
- Influencée par voie d’admin, dose Rx, modif structurale du Rx
Mode d’action n’impliquant pas la participation de récepteur (2)
- Les anti-acides
2. Le sulfate de magnésium et mannitol: exercent leurs actions par un processus physique (effet osmotique)
But de la pharmacocinétique
Étudier le devenir du Rx dans l’organisme
La pharmacothérapie permet…
De répondre aux questions posées dans le cadre d’une prescription
- Posologie, dose, fréquence?
- Pendant combien de temps?
La dose d’un Rx influe sur…
- L’amplitude de l’effet
- La durée de l’effet
- La qté des effets obtenus
- La concentration de Rx à son site d’action varie en fct de la dose, du temps et de son volume de distribution
Courbe dose-réponse
Relation quantitative entre dose et effet d’un Rx
2 types:
1. CDR graduée
2. CDR tout ou rien
Vitesse d’apparition de l’effet d’un Rx dépend de 3 facteurs
- Propriétés physicochimiques du Rx (phase biopharmaceutique et pharmacocinétique)
- Vitesse d’association du Rx à son récept (efficacité liaison, affinité)
- Concentration des substances réagissantes (récept et Rx) = théorie d’occupation
Théorie d’occupation
L’intensité de la réponse biologique est proportionnelle au nbr de récept occupés
Courbe dose-réponse graduée
Utilité: sert à déterminer et comparer:
-Efficacité, efficacité relative
-Puissance, puissance relative
-Écart thérapeutique
-Rationaliser le choix du Rx en thérapeutique
Principe: Augmentation graduelle de la dose admin de Rx cause une augmentation graduelle de l’intensité de la rép induite
-Axe des Y = Amplitude de l’effet
-Axe des X = Dose de Rx
*Graphique ordinaire = forme hyperbolique
*Graphique où doses converties en log = forme sigmoïde
Courbe dose-réponse graduée: présentation logarithmique
Plus utile:
- Comporte une portion linéaire (pente mesurable)
- Plus large fourchette de doses sur l’axe des X
- Meilleure visualisation des effets aux faibles et fortes doses
- Centre de symétrie à 50% de Emax (efficacité du Rx) - mesure du DE50 (puissance du Rx)
- Plus facile de comparer la puissance et l’efficacité relative de différents Rx
Comparaison de courbes dose-réponse graduées (logarithmique)
Indique si 2 Rx agissent sur récepteurs identiques ou différents: Une forme identique de courbes sigmoïdes est une indication de mécanisme d’action similaire
- Centre de symétrie parallèle = récept identiques
- Centre de symétrie pas parallèle = récept différents
- Courbe parallèle à celle de l’agoniste complet, mais centre de symétrie différent = agonsite partiel (même si occupe 100% des récept, ne produit que réponse partielle)
Puissance d’un Rx
Dose nécessaire d’un Rx pour produire un effet d’une intensité pré-déterminée
- DE50 = caractérise la puissance d’un Rx et permet de comparer la puissance entre différents Rx (+ DE50 est petit sur l’axe des X, + la puissance du Rx est grande)
- Puissance relative varie inversement avec la dose requise pour produire l’effet désiré (grande puissance = petite dose)
- Puissance relative est influencée par l’affinité du Rx pour son récept et par les facteurs qui influencent la conc de Rx à son site d’action (voie d’admin, dose, liaison aux prot plasmatiques…)
Pourquoi des doses égales de A,B ou C produisent-elles des effets de puissances différentes?
Ils ont des affinités différentes pour le récepteur
-Plus l’affinité d’un Rx pour récept est élevée, + petite sera la dose requise pour produire un effet d’une amplitude désirée et Rx sera qualifié de plus puissant p/r à un autre Rx de moindre affinité
Efficacité d’un Rx
Mesure de l’activité du Rx basée sur sa valeur de Emax. Emax peut aussi être utilisé pour établir l’efficacité relative de divers Rx
Limitation importante à la théorie d’occupation
Pour certains Rx, la réponse maximale est obtenue avec l’occupation d’une fraction seulement des récept disponibles. Dans ce cas, les récept non utilisés sont appelés: récepteurs de réserve
Agoniste
Rx dont la liaison avec récept produit un effet
Antagoniste (3 types)
Rx dont la liaison ne produit aucun effet
- Antagoniste compétitif
- Antagoniste non compétitif
- Antagoniste irréversible
Antagoniste compétitif
Rx se lie de façon RÉVERSIBLE au même site que l’agoniste. Il ne produit aucun effet et peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste
Effets d’un antagoniste compét:
-CDR parallèles et déplacées vers la droite (besoin + dose pour produire effet)
-Déplacement des courbes varie en fct de la dose d’antagoniste
-Emax conservé = antagoniste peut être déplacé en augmentant la dose d’agoniste
Antagoniste non compétitif
Rx se lie à un site différent de l’agoniste. Il ne produit aucun effet et ne peut PAS être déplacé par une dose élevée d’agoniste
Effet d’un antagoniste non compét:
-CDR non parallèles
-Pente diminuée
-Emax est réduit et ne peut PAS être recouvré en augmentant la dose d’agoniste
Agoniste irréversible
Agoniste et antagoniste peuvent (ou non) partager le même site, mais l’agoniste ne peut déplacer l’antagoniste, solidement fixé au récepteur
Effet d’un antagoniste irréversible:
-CDR non parallèles
-Pentes diminuées p/r à témoin
-Diminution de Emax
-Emax peut être maintenu s’il y a récept de réserve ET que la dose d’antagoniste est suffisament faible. Toutefois, à dose élevée d’antagoniste, Emax de l’agoniste sera toujours atténué et ne pourra PAS être recouvré en augmentant la dose d’agoniste
CDR tout ou rien
Présence ou absence d’une réponse
Définition: L’augmentation graduelle de la dose cause une augmentation graduelle du nbr d’individus présentant une réponse d’une amplitude pré-déterminée (courbe de distribution)
-Les réponses sont de type tout ou rien
CDR tout ou rien permet…
De visualiser les variations individuelles de sensibilité aux Rx dans un groupe donné d’individus
- Dans la région des faibles doses = individus très sensibles
- Dans la région des doses fortes = indiv peu sensibles
- Dans la région centrale = indiv ayant sensibilité moyenne
- DE50=dose ayant causée une rép pré-établie chez 50% des individus
- DT50=lorsque la réponse observée est de nature toxique, le DE50 devient DT50 (dose toxique chez 50% des individus)
- Lorsque le nbr de répondants est converti en % cumulatif de répondantes, on obtient courbe sigmoïde
Évaluation de l’indice thérapeutique
La courbe quantale peut être utilisée pour évaluer la fenêtre thérapeutique ou indice thérapeutique des Rx = mesure de la sécurité d’un Rx
- Facteur de sécurité certain (FSC) = DL1/DE99
- Si DL1/DE99 + grand que 1 = la dose efficace chez 99% de la population est inférieure à la dose qui est létale chez 1% de la population, donc Rx SÉCURITAIRE
- Si DL1/DE99 - ou égal à 1, recouvrement entre la dose maximale efficace et la dose minimale toxique, donc Rx PEU sécuritaire
Indice thérapeutique
Rapport de la dose causant un effet toxique (ou indésirable) chez 50% des individus (DT50) sur la dose produisant l’effet thérapeutique attendu chez 50% des individus (DE50)
DT50/DE50
*Plus ce rapport est élevé, plus la sécurité du produit est ÉLEVÉE
Évaluation de l’indice thérapeutique - Facteur de sécurité certain
- Facteur de sécurité certain (FSC) = DL1/DE99
- Si DL1/DE99 + grand que 1 = la dose efficace chez 99% de la population est inférieure à la dose qui est létale chez 1% de la population, donc Rx SÉCURITAIRE
- Si DL1/DE99 - ou égal à 1, recouvrement entre la dose maximale efficace et la dose minimale toxique, donc Rx PEU sécuritaire
Évaluation de l’indice thérapeutique - Marge de sécurité standard
La MMS = le % d’augmentation du DE99 qui permet d’atteindre le DL1
Ex: MMS 34% = la dose efficace chez 99% de la population doit être augmentée de 34% avant d’observer un effet létal chez 1% de la population
Cinétique d’action d’un Rx
Déterminée par la conc de Rx à ses sites d’actions, qui dépend de la conc de Rx dans le plasma qui est influencé par:
- Forme galénique du PA
- Dose admin et voie d’admin
- Absorption
- Distribution
- Biotransformation
- Excrétion
Le facteur temps est important en pharmacothérapie
Délai d’action
T max
Durée d’action
Posologie
L’aspect temporel de l’effet d’un Rx divisé en 3 phases
- Mise en action ou délai d’action
- Temps de l’effet pic
- Durée d’action
Cinétique d’action - délai d’action
De l’administration à la perception des effets
*Intraveineux n’a pas de délai d’action, action immédiate
Cinétique d’action - Temps de l’effet pic
Dépend de la dose, voie d’admin, absorption et distribution
Cinétique d’action - Durée d’action
Effet mesurable jusqu’à l’extinction de l’effet
Dépend de la biotransformation et de l’excrétion
Infusion intraveineuse
Pour prolonger l’effet d’un Rx dans l’organisme, il faut maintenir sa conc plasmatique (C) au-dessus d’un niveau minimal (DME)
Ceci peut être réalisé par:
1. Infusion intraveineuse continue et à vitesse constante
2. Administration de doses répétées
Infusion intraveineuse continue et à vitesse constante
- Augmentation graduelle de la concentration de Rx dans plasma jusqu’à ce que la vitesse d’élimination du Rx devienne égale à la vitesse d’infusion
- Un plateau est atteint et conc Rx du plasma devitn stationnaire
- Conc de Rx dans le plasme = valeur utile pour déterminer la dose charge (dose d’attaque) nécessaire pour obtenir rapidement une conc de Rx effective
- Clairance corporelle totale du Rx = valeur utile pour déterminer la posologie
Infusion intraveineuse - administration répétée à dose fixe (A)
A) Admin répétée d’une dose fixe à un intervalle de temps fixe peut être utilisée pour prolonger la durée d’action du Rx dans l’organisme → Accumulation graduelle du Rx (sous forme d’escalier) → Atteinte du plateau thérapeutique au bout de plusieurs admin de doses égales → Au plateau, dose fixe (dose de maintenance) devient égale à la qté de Rx éliminée dans l’intervalle de temps de maintenance
- Objectif visé: Maintenir la conc de Rx au-dessus de la conc seuil, mais en-dessous de la conc toxique, à l’intérieur de la fenêtre thérapeutique (dose maintenance = qté Rx éliminée)
- La dose de maintenance d’un Rx pour un pt n’est PAS nécessairement la dose de maintenance d’un autre patient
Infusion intraveineuse - administration d’une dose de charge suivi d’une admin répétée de doses de maintenance (B)
Le traitement peut débuter avec une dose de charge (dose d’attaque) afin d’atteindre rapidement une concentration effective de Rx → Admin répétées de doses constantes plus petites (dose maintenance) à intervalle fixe (temps maintenance) afin de remplacer ce qui est éliminé et maintenir la conc de Rx dans la fenêtre thérapeutique
Pharmaco péd - nouveau facteur influençant l’intensité des effets d’un Rx
La constitution de chq individu
-Changments se produisent au niveau de: masse corporelle, composition corporelle, niveau de maturité fonctionnelle (des membranes, organes, syst enzymatique, syst de transport, cibles biologiques)
Particularités de la population péd
- Porter une attention particulière lorsqu’il s’agit d’admin un Rx au pt péd: éviter surdosage et prévenir toxicité cumulative
- Rôle de la pharmaco important en péd: insuffisance de l’évaluation des Rx, absence de prose en compte des spécificités pédiatriques lors du dév de nouvelles molécules
- Particularités des pt péd: masse et composition corporelles différentes de l’adulte, immaturité fonctionnelle importante (nombreux changement anatomiques, physiologiques et biochimiques = croissance rapide, différenciation cellulaire, développement tissus)
Problème du médicament en pédiatrie
- Enfant n’est pas un adulte miniature (population très hétérogène avec spécificité pharmaco ayant des conséquences sur la posologie)
- Éval scientifique insuffisante dû à:
1. Contraintes d’éthique et difficulté technique (difficile faire essai sur enfants, limitation volume de sang pouvant être prélevé…)
2. Contraintes économiques (absence de rentabilité commerciale de nouvelles molécules) - Présentations galéniques inadaptées (difficile d’individualiser dosage, surtout si traitement chronique, lequel devra être ajusté en fct des différences développementales au niveau pharmacocinétique et pharmacodynamique)
Médicaments et grossesse
- Usage fréquent de Rx pendant la grossesse
- La plupart son sécuritaires pour foetus, mais certains toxiques (placenta permet le passage de la plupart des Rx)
Facteurs déterminants du transfert placentaire et des effets d’un Rx sur le foetus (8)
- Dose admin
- Caractéristiques physicochimiques du Rx
- Débit sanguin utéro-placentaire (détermine qté et vitesse à laquelle Rx atteint foetus)
- Pharmacocinétique du Rx chez la mère
- Durée d’exposition au Rx
- Caractéristiques de distribution des différents tissus foetaux
- Étape de développement de l’embryon et du foetus
- Rx utilisés en combinaison (interactions méd)
Les modifications physiologiques et métaboliques dues à la gestation peuvent influencer la pharmacocinétique des Rx pris pendant cette période
- Absorption variable dû à vidange gastrique ralentie, transit intestinale prolongé et augmentation du pH gastrique
- Distribution augmentée, car modifs de masse/composition corporelle, augmentation débit cardiaque/volume sanguin, diminution des protéines plasmatiques
- Métabolisme hépatique peu modifié
- Élimination rénale augmentée dû à augmentation du flux sanguin rénal et augmentation de la filtration glomérulaire
Passage transplacentaire des médicaments
Diffusion passive (simple) = forme prédominante des échanges
Passage transplacentaire des Rx est fonction de:
1. Concentration dans la circulation maternelle
2. Propriétés physico-chimiques du Rx
3. Liaison aux protéines plasmatiques
4. Propriétés du placenta
5. Transporteur placentaire
Passage transplacentaire des médicaments - propriétés physico-chimiques
- Liposolubilité et degré d’ionisation: facteurs déterminants du passage d’un Rx au travers la barrière foeto-placentaire
- Dimension moléculaire:
- Rx de poids moléc - de 500 Da: traversent aisément la barrière, dépendamment de leur liposolubilité et degré d’ionisation
- Re de PM entre 500 et 1000: traversent avec + difficultés
- Rx de PM + que 1000Da: pratiquement exclus - Liaison aux protéines plasmatiques: influence la vitesse de transfert et la qté transférée
Propriétés du placenta
- Augmente le flux utérien
- Augmentation de la surface d’échange
- Diminution de l’épaisseur de la barrière placentaire
Physiologiquement, ces changements:
-Facilitent les transferts placentaires
-Assurent les besoins nutritionnels et énergétiques croissants
-Facilitent le passage transplacentaire des Rx
Médicaments et grossesse - transporteurs placentaires
- Diffusion facilité pour quelques Rx (transport actif pour certains)
- Endocytose: impliquée dans le transfert des immunoglobulines
Grossesse - biotransformation
Le placenta et le foie foetal sont capables d’inactiver (biotransformation) certains Rx: effet protecteur pour le foetus
Grossesse - aspects pharmacodynamiques
Les Rx peuvent être utilisés chez la femme enceinte dans diverses circonstances:
- Prise accidentelle car ignore qu’elle est enceinte
- Prescrit à la femme enceinte pour traiter maladie
- Prescrit à la femme enceinte pour un traitement à visée foetale
- Toxicomanie
Aspects pharmacodynamiques - action thérapeutique à visée foetale (pharmacologie anténatale)
Thérapie foetale → admin de Rx à la femme enceinte avec cible le foetus
- Corticostéroïdes → maturation des poumons si naissance prématurée suspectée
- Anti-arythmiques → traitement des troubles du rythme supraventiculaire du foetus
- Zidovudine → Réduire la transmission du VIH de la mère au foetus
Effets foeto-toxiques connus
- Syndrome de sevrage du nourrisson (utilisation opiacés par mère)
- Toxicité reliée à l’utilisation d’IECA (dommage rénal important et irréversible chez foetus)
- Toxicité reliée à l’utilisation d’AINS (à éviter durant grossesse +++)
- Toxicité différée ou retardée (effets nuisibles n’apparaissent que + tard chez l’enfant)
Médicaments et grossesse - actions tératogènes
Une seule et unique exposition utérienne peut être suffisant pour affecter la structure du foetus surtout si en phase de développement rapide
1ère cause de déficience mentale non génétique chez l’enfant…
L’alcoolisme prénatal est la première cause de déficience mentale non génétique en Occident
Enfant - aspect pharmacocinétiques
Patients péd souvent + sensibles aux Rx → les vitesses d’absorption, distribution, biotransformation et excrétion changent bcp au cours de la 1ère année de vie
Enfant - absorption orale
-Absorption orale → variable et peu prévisible p/r à l’adulte
Variabilité attribuée aux chg physiologiques et biochimiques se produisant au niveau du tractus GI après la naissance
Enfant - absorption: pH gastrique
pH gastrique: neutralité à la naissance, augmentation de la sécrétion d’acide en qqs heures et diminution du pH (normalisation vers 2 ans)
Conséquences: absorption des acides faibles défavorisée et début d’action retardé / absorption des bases faibles favorisés et début d’action + rapide
Enfant - absorption: vitesse de vidange gastrique
Très lente les jours suivants la naissance; normalisation vers 6-8 mois
Conséquence: début d’action retardé pour les Rx absorbés au niveau intestinale
Effet - absorption: motilité intestinale
Lente et irrégulière chez le nouveau-né
Conséquence: Qté de Rx absorbée est imprévisible
Effet- absorption: immaturité de la fonction biliaire
Conséquence: diminution de l’absorption des Rx liposolubles
Effet - absorption: immaturité des enzymes CYP 1A1 et CYP3A4
Conséquence: Diminution du métabolisme intestinale (diminution de l’élimination présystémique intestinale)
Enfant - absorption percutanée
+ élevée que chez l’adulte, car:
couche cornée + mince, peu kératinisée
perfusion et hydratation cutanés + élevées
surface corporelle/masse corporelle + que chez adulte
-Conséquence: absorption systémique d’un Rx peut être supérieure à celle de l’adulte → Augmentation risque de toxicité systémique des agents topiques
-Facteurs favorisant la pénétration: occlusion, application dans les plis cutanés et la zone périnéale, haute concentration du produit
Enfant - absorption rectale
Variable selon les Rx
- Contractions pulsatiles rectales accrues et de haute amplitude chez nourrisson vs adultes
- Augmentation pour Rx avec effet de premier passage hépatique (immaturité du métabolisme hépatique)
- UNIQUEMENT la portion distale du côlon évite partiellement le 1er passage hépatique
- Voie pour status epilepticus
Enfant - absorption intramusculaire et sous-cutanée
Irrégulière, imprévisible et douloureuse
Diminution de l’absorption chez n-né car:
-Varie, comme chez l’adulte, en fct du débit sanguin local
-Masse muscu et débit sanguin réduits chez enfant
-Inneficacité des contractions muscu
Enfant - absorption pulmonaire
Augmentée p/r à l’adulte
-Immaturité fonctionnelle et architecturale des poumons
Enfant - distribution
Substantiellement différente p/r à l’adulte → influence la concentration de Rx plasmatique et au niveau des sites d’action
-La taille des compartiments hydriques et lipidiques diffèrent avec l’âge (pts péd ont + d’eau corporelle totale que adulte)
-Conséquences:
Diminution de la conc de Rx hydrosoluble dans le plasma
Nécessité d’augmenter la dose de charge pour Rx hydrosolubles
Compartiment adipeux réduit et évolutif
Donc, la dose des Rx liposolubles devra être diminuée
Enfant - distribution: liaison aux protéines plasmatiques
Diminution des liaisons aux prot plasmatiques chez n-nés et nourrissons: Il y a - de protéines plasmatiques
Conséquence: augmentation de la fraction libre de certain Rx risque d’amplifier la rép pharmacologique et d’induire des effets indésirables (ou toxiques)
Enfant - métabolisme/biotransformation
- Plus lent p/r à l’adulte → maturation lente de plusieurs systèmes enzymatiques après la naissance
- Conséquence: Diminution de la vitesse d’élimination des Rx et aug de la durée d’action
Enfant - pro-médicaments
Vitesse d’élimination + rapide chez enfant que adulte
- Profil ontogénique pour chq isoenzyme des phases 1 et 2 → systèmes matures vers 1 à 10 ans (maturation se fait lentement et de manière hétérogène)
- Immaturité des enzymes = diminution de la clairance des Rx et augmentation de la durée d’action
- Risque d’accumulation ou intoxication si dose non diminuée
Enfant - excrétion rénale
Plus lente que chez l’adulte:
-Débit sanguin rénal réduit
-Vitesse de filtration glomérulaire réduite
-Sécrétion tubulaire réduite (- de transporteurs)
Donc, en bas d’un an:
Rx avec excrétion rénale importante → dim de la clairance rénale et augmentation de la durée d’action et augmentation du risque de toxicité
Enfant - Rx injecté intraveineux vs sous-cutané à doses équiv
- Durée d’action + longue car demeure plus longtemps à doses + élevées
- Pic de concentration + élevé en sous-cutané comparativement à l’adulte
Enfant - Posologie
Posologie péd doit tenir compte de toutes les différences pharmacocinétiques, sinon on expose le pt à des risques d’intoxication par surdosage ou accumulation
- Risques + marqués pour Rx avec fenêtre thérapeutiques étroite
- Idéalement, on se base sur les recommandations du fabricant
- Alternativement, des formules basées sur l’âge, poids et surface corporelle sont utilisées
- Une dose basée sur le poids corporel peut conduire à des niveaux élevés de Rx non conjugué, pour une durée prolongée
Utilisation de Rx pendant l’allaitement
La plupart des Rx peuvent se retrouver dans le lait, généralement à des concentrations faibles
Recommandations:
-Abstention si possible
-Éviter Rx reconnus comme étant nocifs et ceux dont on ignore le niveau de sécurité, sinon interrompre l’allaitement
-Prendre Rx environ 30-60 minutes après allaitement et 3-4h avant le prochain
-Renoncer à l’allaitement si traitement implique anticancéreux ou autres agents reconnus pour leur grande toxicité
Enfant - formes pharmaceutiques (2)
- Elixir (solution alcoolisée): dissolution et redistribution homogène du Rx dans sol. Aucune agitation n’est requise. La 1ère dose et la dernière sont égales
- Suspension: contient des particules non dissoutes de Rx et requiert une agitation adéquate pour distribuer le Rx de façon homogène dans sol. 1ère et dernière dose peuvent ne pas être équiv si brassage inadéquat
* Pas de forme orale solide avant 6 ans*
Enfant - compliance du patient
Problème potentiel chez le n-né et jeune enfant en raison de facteurs:
- Reliés au patient/parents
- Elixir
- Suspension
- Erreur de mesure
- Pertes lors de l’admin
- Prise de Rx pendant sommeil
- Interruption inappropriée du traitement - Reliés au thérapeute
- Instructions incomplètes/imprécises
- Erreurs d’ajustement de la posologie
- Méconnaissance des interactions médicamenteuses
- Oubli de vérifier l’observance
Enfant - compliance du patient: correctifs possibles
- Utilisation d’une cuillère ou seringue graduée
- Posologie + facile, + adaptée (durée, fréquence)
- Fournir instructions précises aux parents sur: nécessité de réveiller enfant ou non pour admin Rx, importance de ne pas interrompre traitement, nécessité de compenser pour les pertes dues à la régurgitation
- Fournir info sur les effets secondaires et possibilités d’interactions
- Si Rx peu actif → vérifier la possibilité de non-observance avant d’augmenter la dose
Médication pédiatrique - conclusions
- Utilisation Rx pendant grossesse = fréquent
- Plupart Rx sécuritaires pendant grossesse, mais certains toxiques
- Majorité des Rx traverse la barrière foeto-placentaire par diffusion passive
- Outre des différences notables au niveau de la masse et de la composition corporelles p/r à l’adulte, pt pédi exhibe une immaturité fonctionnelle importante au niveau des organes d’élimination et des processus de biotransformation
- Ces différences doivent être prises en considération dans le choix des doses et de la fréquence d’admin des Rx, pour maximiser les effets bénéfiques d’un traitement pharmaco et minimiser les effets indésirables ou toxiques
