Cours 9 - Cancer et Métastases Flashcards
Part 1
Est ce que le cancer est une maladie lié à l’âge ?
Oui plus de chance de developper si on est vieux
Est ce qu’une mutation suffit pour déclencher un cancer ?
Non au minimum 2 (ex des reins)
Les 6 caractéristiques d’un cellules cancéreuses en 2000 ?
-Indépendance aux signaux de prolifération
-Résistance apoptose
-Insensibilité aux signaux anti-proliférattfs
-Invasion et dissémination
-potentiel illimité de réplication
-Stimulation angiogénèse
Les 4 caractéristiques d’un cellules cancéreuses ajoutées en 2011 ?
-Stratégie anti-immunitaire
-Inflammation
-Instabilité génomique
-Dérégulation des voies énergétiques
Les 4 caractéristiques d’un cellules cancéreuses ajoutées en 2022 ?
-Plasticité phénotypique
-Sénescence
-Microbiomes polymorphes
-Épigénétique
De quoi meurt la majorité des victimes du cancer ?
des conséquences des métastases
Explique la cascade métastatiques en 7 étapes
1 - Carcinome in situ : Les cellules cancéreuses restent localisées dans la tumeur primaire, se détachant les unes des autres en perdant des molécules d’adhésion comme la E-cadhérine et en subissant une transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) pour devenir plus mobiles.
2 - Invasion tumorale : Les cellules envahissent les tissus voisins en détruisant la lame basale avec des métalloprotéases matricielles (MMP) et en migrant activement grâce aux Rho GTPases.
3 - Intravasation : Les cellules cancéreuses pénètrent dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques, voyageant vers d’autres parties du corps soit individuellement, soit en amas.
4 - Extravasation : Les cellules tumorales sortent des vaisseaux pour pénétrer dans un nouveau tissu, un processus similaire à l’intravasation.
5 - Cellules dormantes : Dans le nouveau tissu, certaines cellules entrent en phase de dormance (phase G0), restant inactives et ne proliférant pas immédiatement pour échapper au système immunitaire.
6 - Micrométastases pré-angiogéniques : Les cellules forment de petites colonies (micrométastases) où la prolifération est équilibrée par l’apoptose, limitant leur croissance.
7 - Colonisation et macrométastases angiogéniques : Les cellules cancéreuses stimulent l’angiogenèse, permettant la formation de métastases plus grandes où la prolifération dépasse l’apoptose, favorisant leur développement.
Est ce que toutes les cellules d’un cancer sont au même niveau génotypique et phénotypique ? Vont elles toutes aboutir à une métastase ?
Nonn instabilité génotypique/phénotypique
elles vont pas nécessairement toutes métastaser
C’est quoi qui nous a permis de savoir que toutes les cellules n’étaient pas égales dans un cancer ?
Hypothèse de la sélection clonage : modèle murin
Avec la dilution clonage et transplantation animale répétée en 70 par IJ Fidler
Quelles sont les deux classes de gènes impliqués dans le cancer ? Donne leurs spécificités
oncogène : Favorise l’apparition d’une tumeur = GAIN DE FONCTION et 1 seul allèle suffit !!!!
Gène suppresseur de tumeur : Inactivation va favoriser la tumeur = PERTE DE FONCTION et les DEUX allèles doivent être touchés (en général par exemple P53 exception)
Donne un peu les pourcentages des gènes qui sont touchés dans les cancer et pk ?
Gènes neutres : 97-98% (normal c’est des mutations hasardeuses)
Oncogènes : 1-4% (pck une seule mutation suffit)
Gène suppresseur de tumeur : 0.02-0.5% (pck il faut les deux allèles mutés statistiquement plus rare)
D’ou viennent les Sarcomes ? les carcinomes ?
Mésodermes (muscles, os, vaisseaux…)
Cellules épithéliales (Sein, colon, poumon…)
Qu’a démontrer le Sarcome de Rous ?
Le sarcome de Rous est l’un des premiers exemples de cancer viral, montrant que certains cancers peuvent être causés par des virus et que ces caractéristiques peuvent être “transmissibles” dans certaines conditions, notamment par l’infection virale.
Est ce que les caractéristiques néoplasiques (caractéristiques des cellules cancéreuses) peuvent être étudiées ex vivo ? Si oui donne 3 caractéristiques
Oui
perte inhibition de contact
croissance clonale
Multiplication cellulaire en absence de matrice extracellulaire
Est ce que tous les cancers sont provoqués par des infections virales ? Est ce que tous les oncogènes sont donc dus à des virus ?
Non y’en a peu (VPH)
non bcp d’oncogènes n’ont pas d’équivalents viraux
A quoi servent les domaines SH3, SH2 et Kinase dans la protéine c-Src ?
Structure de c-Src : Le proto-oncogène c-Src est une protéine kinase qui possède plusieurs domaines importants :
Domaine SH3 : Responsable des interactions protéine-protéine (cible les prolines).
Domaine SH2 : Se lie aux tyrosines phosphorylées.
Domaine kinase (N-lobe et C-lobe) : Responsable de l’activité enzymatique (ajout de groupes phosphate aux tyrosines sur des protéines cibles).
Explique le fonctionnement de l’oncogène v-Src et de son mécanisme de mutation ?
Le proto-oncogène c-Src est une protéine kinase impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire. Dans sa forme normale, c-Src est contrôlé par un site de phosphorylation spécifique (la tyrosine 527). Quand cette tyrosine est phosphorylée, c-Src est maintenu dans un état inactif, empêchant ainsi une activité kinase incontrôlée.
Dans l’oncogène v-Src, une mutation a éliminé cette tyrosine régulatrice. En conséquence, v-Src perd son mécanisme d’inhibition et devient constamment actif. Cela signifie que v-Src phosphoryle de manière continue les protéines impliquées dans les signaux de croissance, même sans signal de régulation.
Cette activation constitutive de v-Src stimule la prolifération cellulaire de façon incontrôlée, conduisant à une transformation des cellules normales en cellules cancéreuses et à la formation de tumeurs.
Qui sont les familles oncogènes possibles ? (5) donne les avec 1 exemple pour chaque
Facteurs de croissance : FGF dans cancer estomac
Récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance : Tyr-Kinase genre erb B (récepteur EGF) dans cancerologies poumon
Protéines impliquées dans la transduction du signal : Ras
Les facteurs de transcription : AP1 c-Fos/c-Jun
Régulateurs du cycle cellulaire: cycline D
donne genre des possibles mutations qui feraient qu’un récepteur soit oncogénique (3)
Une phosporylation constitutive qui ferait activation constitutive
Une dimérisation constitutive qui ferait activation constitutive
Du signalement autocrine qui mènerait a une activation constitutive
C’est quoi les protéines de la famille Ras ? les 4 protéines de cette famille et leur rôle
Petite protéine G - GTPase
Ras : Signal en aval des facteurs de croissance
Rho : Signal cytosquelette actine
Arf et RAb : Trafic intracellulaire
Ran : Import/Export noyau et mise en phase du fuseau mitotique
C’est quoi RAS GEF ? il fait quoi ? au niveau enzymatique ? au niveau biologique ?
Guanine nucleotide exchange factor qui active les petites GTPases (Ras) en ajoutant une mol de P pour passer de GDP a GTP
Donc ACTIVE au niveau biologique
INACTIF au niveau enzymatique
C’est quoi RAS GAP ? il fait quoi ? au niveau enzymatique ? au niveau biologique ?
GTPase activating protein qui inactive les petites GTPases (Ras) en activant la fonction enzymatique donc hydrolyse du GTP en GDP
Donc INACTIVE au niveau biologique
ACTIF au niveau enzymatique
C’est quelle forme de Ras qui est oncogénique ?
Ras-GTP c’est la mutation de l’activité GTPase qui est oncogénique
Les 3 gènes de Ras ?
K-Ras : N-Ras : H-Ras
Voie de signalisation Ras-MAPK en 7 étapes
1-Liaison du facteur de croissance (FC) au récepteur : Le facteur de croissance (par exemple, l’EGF) se lie au récepteur de facteur de croissance (FCR), ce qui induit la dimérisation des récepteurs.
2-Transphosphorylation des récepteurs: Les deux récepteurs FCR dimérisés se phosphorylent mutuellement sur des résidus tyrosine, activant ainsi leurs domaines kinases.
3-Recrutement du complexe Grb2/SOS : Les résidus tyrosine phosphorylés des FCR servent de sites de liaison pour des protéines adaptatrices comme Grb2, qui recrutent la protéine SOS, une facteur d’échange de nucléotides (GEF) pour Ras.
4-Activation de Ras par le GTP : SOS active Ras en facilitant l’échange de GDP pour du GTP, ce qui active Ras. Ras est ancré dans la membrane grâce à des modifications lipidiques (farnésylation et palmitoylation).
5-Activation de Raf (MAPKKK) : Ras-GTP active la kinase Raf (aussi appelée MAPKKK), une kinase spécifique des sérines/thréonines, qui lance la cascade de signalisation.
6-Cascade de phosphorylation Raf-MEK-ERK : Raf active MEK (MAPKK), qui à son tour active ERK (MAPK) par phosphorylation. Cette cascade amplifie le signal à chaque étape.
7-Translocation et activation des facteurs de transcription : ERK phosphorylé (ERK-P) entre dans le noyau, où il active des facteurs de transcription, entraînant des changements dans l’expression des gènes responsables de la prolifération, de la différenciation cellulaire et d’autres réponses cellulaires.
Qui phosphoryle AP-1 ?
ERK
Y’a combien de gènes pour Jun et pour Fos ? peuvent ils être tous homodimérisés ou hétérodimérisés ?
3 gènes Jun
4 gènes Fos
seul Jun peut faire homo/hetero dimere
Fos c’est que heterodimere avec jun pas homo Fos
Que vont activer AP1 (Fos/Jun) ?
Gène des cyclines D donc l’activation du cycle cellulaire
est ce que les cdk sont toujours présentes ?
cdk : cycline dépendente kinase (ser/thr kinase) qui sont toujours la mais actives que associées aux cyclines qui elles ne sont là qu’à certaines moments du cycle cellulaire
