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Bases Moléculaires Des Maladies > Cours 12 - Développement du Médicament > Flashcards

Cours 12 - Développement du Médicament Flashcards

1
Q

Combien de temps a peu près pour dvlp un médoc ? Le coût ?

A

12ans
2.5 milliards dollars

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Q

Cest quoi les 5 étapes dans la découverte d’un médicament

A

Identification de la cible biologique

Validation de celle-ci

Identification des positifs

Optimisation = tête de série

Optimisation ++ = candidats pré cliniques

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3
Q

Quelles sont les 4 qualités d’une bonne cible biologique ?

A

effet efficace apres modulation

Pas effet secondaire

Répond a un besoin clinique et commercial

Druggable

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4
Q

Donne 2 moyens d’identification d’une cible biologique

A

Exploration des données biomédicales

Criblage phénotypique

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5
Q

Le criblage phénotypique est caractérisé par quoi ? (3)

A

Basé sur une activité biologique

Transposable aux conditions cliniques

Cible et mécanismes d’actions inconnus

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6
Q

C’est quoi le but de l’étape validation de la cible ?

A

Confirmer que la cible séléctionnée est pertinente et joue un rôle clé dans la maladie va du in vitro au in vivo

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7
Q

Donne 6 méthodes de validation de la cible

A

Technologie anti-sens

Animaux transgéniques

siRNA

AB monoclonaux

Génomique chimique

Crispr Cas9

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8
Q

Les 3 types de molécules de médicaments ? Celui privilégié ? Pk ?

A

Petites molécules
Protéines
Oligonucléotides

On préfère les petites molécules pck cest plus stable ; voie orale ; simple ; moins cher ;

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9
Q

C’est quoi un positif primaire ? Confirmé ? Validé ?

A

Résultat positif dans un test de criblage

Reproductible et spécifique

Structure confirmée par synthèse de Novo avec effet DÉPENDANT de la concentration

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10
Q

C’est quoi les grosses différences entre un criblage phénotypique et un criblage basé sur une cible ?

A

Dans un criblage basé sur une cible on connaît déjà la cible protéique et son mécanisme d’action contraitrement au criblage phénotypique

Aussi, dans un criblage base sur une cible la translation in vitro/in vivo peut etre compliquée pck on prend pas en compte toutes les interactions biodisponibilité… dans une cellule

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11
Q

C’est quoi le criblage par fragment ?

A

En gros on utilise des petites molécules simples qui sont légères, faible en hydrophobicité… mais qui pourraient intéragir avec notre cible biologique pour ensuite les fusionner avec d’autres mol plus complexes et en faire des candidats-médicaments

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12
Q

Est ce que les intéractions détéctées dans le criblage par fragments sont fortes ? Comment sont elles détectées ? Doivent elles être optimisées ?

A

nonnn faibles

RMN
Cristallo X
SPR
Spectro de masse
Titration calorimétrique

Ouii

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13
Q

En théorie quel est l’avantage d’une libraire de fragments VS conventionnelles ? Mais pratique ?

A

Y’a une diversité
structurale bcp plus élevée donc bcp plus de chance de Hit 3-5%

En pratique c’est plus compliqué que ça

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14
Q

C’est quoi le criblage par DNA-encoded Libraries et ses flexs ?

A

En gros on synthétise des petits fragments qui sont reliés chacun a des séquences d’ADN unique comme des codes barres ce qu’il fait qu’ils sont uniques.
On les fait intéragir avec la cible biologique et s’ils sont actifs on amplifie par PCR et boum on retrouve notre composé

C’est insane pck on peut cribler des milliards de composés en même temps avec une bonne affinité sans trop d’artéfacts et le séquençage est rapide

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15
Q

C’est quoi le principe et avantage du criblage virtuel ?

A

Grace a la puissance computationnelle on simule les intéractions entre notre hit et la cible comme ca on réduit le nombre de tests expérimentaux

gain de temps et d’argent

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16
Q

Dans un arbre décisionnel de criblage virtuel (recherche in silico) quelle technique on utilise si on connaît la structure de la cible ? Si on la connaît pas ?

A

Création d’une bibliothèque virtuelle avec structure de la cible docking

Création d’un pharmacophore avec des recherches de similarités

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17
Q

Une autre stratégie pour identifier un positif que le criblage ?

A

Basée sur la connaissance ex:

Via un peptidomimétique ou le pharmacophore va imiter un peptide naturel en gardant les interactions 3D et sa fonction mais il sera amélioré

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18
Q

Les 5 facteurs à considérer dans le dvlp des essais biologiques ?

A

Pertinence pharmacologique

Reproductibilité

Coûts

Qualité et robustesse

Effets des composés

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19
Q

A quoi sert le facteur Z ? Quand est il bon ?

A

Outil qui permet de garantir la qualité des criblages a haut debit que les données soient fiables entre la separation des signaux positifs et négatifs

Bon quand Z>0,4

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20
Q

A quoi servent les essais biochimiques ? Cellulaires ?

A

Biochimique :
Juste pour mesurer l’affinité des composés on connaît par leur fonction

Cellulaire :
Mesure fonctionnelle dans des systèmes cellulaires

21
Q

C’est quoi un essai de liaison ? Quels sont les 3 types ?

A

ça mesure l’interaction entre un ligand marqué et une cible on a aucune idée de la fonction de celle-ci on sait pas si antagoniste ou agoniste mais juste si y’a affinité ou pas

Cinétique du ligand = kon Koff

Saturation

Compétition

22
Q

A quoi servent les essais fonctionnels ? (2) C’est quoi ?

A

validation des positifs et on peut faire des criblage des modulateurs allostériques

Mesure des paramètres fonctionnels cellulaires typiques à un phénotype donné

23
Q

Donne 3 méthodes pour étudier les interactions moléculaires ou activité enzymatique dans le cadre du criblage et explique

A

ATP radiomarquée :
Mesurer l’activité des kinases

FRET:
2flurophores qui sont excités par lumière si assez proche = signal

BRET:
Luciférase et fluorophore si assez proche = signal
(Bioluminescence et pratique pour regarder en temps réel dans les cellules vivantes)

24
Q

C’est quoi une tête de série ? Un drug candidate ? Et un dvlp compound ?

A

positifs validés avec activité améliorée avec profil ADME acceptable pas toxique ect

Production industrielle possible avec PK PD favorable en pré clinique

Profil favorable commercial, médical, stratégique

25
Q

Quelle est l’étape limitante dans la fabrication d’un médicament ?

A

Passer d’une tête de série fonctionnelle in vitro à aussi fonctionnelle In vivo

Il faut trouver des candidats pour démontrer de l’activité dans un modèle in vivo

26
Q

Comment on fait le dvlp de SAR (Relation structure-activité) ?

A

On fait des analogues structuraux en modifiant des groupes fonctionnels…

On prend en fonction la taille charge hydro/lipophicilité…

27
Q

Pour faire des analogues de structure est ce que l’ordi peut nous aider ? Cite les 2 cas

A

ouiiii

  1. Si on connaît le site actif on peut se baser sur la structure avec DOcking
  2. Si on connaît les ligands mais pas la structure avec QSAR
28
Q

C’est quoi le QSAR ?

A

Modele mathématique établie par l’ordi qui permet de prédire l’activité biologique d’un positif/tete de série dans ce cas la on n’a pas besoin de connaître la structure de la cible biologique.

29
Q

C’est quoi le docking ?

A

Nécessite la structure de la cible biologique pck c’est basé sur celle-ci + celle du positif pour rechercher les intéractions les plus favorables et déterminer la position optimale d’interaction entre les deux

30
Q

Donne les 3 méthodes de synthèse avec petite description ? Laquelle on privilégie ?

A

Synthèse conventionnelle : un composé a la fois (on privilégie tjrs celle-là)

Synthèse parallèle :
Plusieurs composés en mm temps avec intermédiaire commun

Chimie combinatoire :
Mélange complexe avec bille de résine un peu comme DEL risque de synergie

31
Q

Pharmacocinétique ? (ADME)
Pharmacodynamiques ?

A

Etudier les effets du corps sur le médicament
Absorption, distribution, métabolisme, excrétion

Étudier les effets du médicament sur le corps

32
Q

Quelle est la voie favorisée pour la prise de médicament ?

A

PO
Voie orale

33
Q

C’est quoi la phase d’absorption ? Les deux types de transport ? Celui préféré ? P-glycoprotéines ?

A

Transfert d’un médicament de son site d’administration au flux sanguin

Diffusion passive (majoritaire) avec gradient de concentration

Transport actif a l’aide de protéines

Les P-gp sont des protéines de transport mb qui peuvent perturber l’absorption en faisant retraverser des médicaments déjà absorbés ou en accélérant leur excrétion

34
Q

C’est quoi le LogP ? CLogP ? PSA ?

A

Coefficient de partage entre solvant organique octanol et eau pour mesurer la lipophilicité d’une mol

CLogP c’est pareil sauf que basé sur des calculs par d’expérience

PSA : la surface polaire accessible exposé au solvant pour indiquer la capacité d’une molécule a traverser la mb

35
Q

C’est quoi un bon CLogP et PSA pour une bonne absorption par voie orale ? Dans le cerveau ?

A

CLogP entre 0 et 5
PSA entre 25 et 140

Dans le cerveau il faut un PSA plus bas mm que 90

36
Q

A quoi servent les outils Caco-2 et Pampa ?

A

Caco-2 :
monocouche de cellules qui forment une barrière épithéliale sur une mb perméable et produisent des P-gp (responsables d’efflux)
Sert a étudier le transport actif/passif et donc le potentiel d’absorption intestinale des médocs

PAMPA:
In vitro mb artificielle qui permet de mesurer le coefficient de perméabilité et donc le potentiel d’absorption mais uniquement PASSIF pas de transport actif here

37
Q

C’et quoi les 4 règles de Lipinski ? On les respecte encore auj ?

A

Poid mol < 500kd

Groupe donneur H < 5

Groupe accepteur H < 10

CLogP entre -1 et 5

Auj la majorité des médocs ne respectent que la moitié des critères

38
Q

C’est quoi la phase de Métabolisme ? Ces deux phases ?

A

Biotransformation des composés Xénobitiques

Phase 1 :
Foie avec les CYP450 qui va rajouter OH pour rendre les groupes plus polaires et fonctionnels

Phase 2:
Conjugaison par dif organes pour préparer excrétion

39
Q

Les enzymes responsables de la phase 1 du métabolisme dans le foie ?

A

CYP450 notamment CYP3A plus de 75% de l’élimination des médocs

40
Q

Donne un exemple de test de métabolisme in vitro ?

A

Préparation d’enzymes microsomiales avec centri diff pour récupérer les microsomes et voir la vitesse de métabolisme des CYP env 30min

41
Q

Comment identifier précisément les CYP450 impliqués dans le métabolisme du composé ?

A

On inhibe certains isoformes de CYP450 (avec pamplemousse par exemple)

42
Q

Quel est la fraction active du médicament ?

A

Celle qui est libre dans le plasma souvent seulement 1% le reste est blindé et inactif

Les molécules qui se bind sont souvent lipophile

43
Q

3 méthodes pour déterminer la forme libre d’un médoc ?

A

Dialyse équilibrée
Ultrafiltration
In vitro serum shift assay

44
Q

Que s’est il passé en 90 avec le Terfenadine ?

A

On a retiré une dizaine de médicaments dont le terfenadine car ils augmentaient le risque d’arythmies cardiaques en bloquant les canaux hERG

45
Q

Comment terfenadine bloque les canaux hERG ?

A

Enft s’il est pas métabolisé en fexofenadine bah il est toxique

46
Q

On a fait quoi suite a cette découverte sur le Terfenadine ? quels types d’essais ?

A

On a mis au point des tests de dépistage précoce in vitro pour détecter l’intéraction du composé et de ses métabolites

Liaisons
Patch-clamp

47
Q

Est ce qu’on a remarqué que y’avait des structures en particulier qui bloquaient ce canal hERG ? (3)

A

Oui 3
Amine +
Gros aromatiques
Hydrophobe

48
Q

C’est quoi le test Ames ? comment ca fonctionne

A

Test qui évalue le potentiel mutagène d’une substance chimique - potentiel génotoxique - carcinogène

On prend des bactéries mutantes qui peuvent pas produire d’histidine mais en ont besoin pour croître

Donc si on voit que la colonie croit âpre exposition ca veut dire que elle a mute pour contourner cet handicap

Bases Moléculaires Des Maladies (12 decks)

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