Cours 10 - Cancer et métastases 2 Flashcards
Pourquoi a t il ete plus facile de demontrer le rôle des oncogenes dans le cancer que celui des gens supresseurs de tumeurs ? (3)
- Mode d’action : Les oncogènes ont un effet dominant, une seule mutation suffit pour activer leur rôle dans le cancer, tandis que les gènes suppresseurs de tumeurs nécessitent l’inactivation des deux copies pour avoir un effet, ce qui complique leur étude.
- Approches expérimentales : Les techniques initiales, comme l’étude des virus oncogènes, étaient bien adaptées pour identifier les oncogènes activés, mais les gènes suppresseurs de tumeurs demandaient des approches plus complexes comme l’analyse de la perte d’hétérozygotie ou des mutations récessives.
- Impact direct : L’activation des oncogènes entraîne des transformations cellulaires rapides et observables, tandis que l’inactivation des gènes suppresseurs nécessite souvent des mutations secondaires pour produire des effets visibles.
Quelle expérience a permis de déterminer si les traits du cancer etaient recessifs ou dominant ?
Hétérokaryon par la fusion de deux cellules
Les deux formes du rétinoblastome ?
Forme familiale bi-latérale : les 2 yeux sont touchés = antécédents familiaux
Forme sporadique uni-latérale : 1 seul touché = pas d’antécédent familiaux
La particulqrité des rétinoblastome bilatéraux ?
Bcp de chances de dvlp un autre cancer au cours de leur vie
C’est quoi la théorie du two-hit oncogenesis ? Dans le rétinoblastome ?
Besoin deux mutations au moins pour déclencher la maladie
Dans la forme unilatérale : ya une mutation sur chqcun des allèles apres la naisssance
Dans la forme bilatérale :
Y’a un allele mute des la naissance puis une autre mutation au cours de la vie
Est ce que le role direct d’un gene supresseur de tumeur est de proteger contre la creqtion de lq tumeur ?
Non sa fonction physiologique est de réguler lq croissance des tumeurs en pertqnt cette fonction on rend les cellules insensibles aux signaux anti-proliférqtif
Ex :rb
Que se pqsse t il si Rb est muté ?
SurActivation de E2F et de cycline D donc du cycle cellulaire et prolifération incontrolé mm en presence de sigqnaux anti prolif ou de facteurs de croissqnce
C’est quoi le rôle de P53 ?
Gardien du génome surveille le stress et dirige la cellule vers la réponse appropriée (genre apoptose ou arret du cycle cellulaire)
Les 4 types de gènes qu’active P53 ? (Voire 5)
Gene arret de lq croissance cellulaire (p21 inhibiteur de cdk…)
Gene de reparation ADN
Gene anti angiogenese
Gene apoptotique
(Gene antagonistes de P53 pour retro controle neg)
Est ce que les cellules cancereuses doivent bloquer P53 ?
Ouiiii
Les 6 types de mutations possibles ? Laquelle est responsable dans 75% des mutants P53 ?
Decalage de lecture
Faux sens (chqnge AA)
Insertion/deletion
Codon stop
Silencieuse
Site epissage
==>75% de FAUX SENS
Est ce que P53 est un gene supresseur de tumeur ? Est ce qu’il macth avec la théorie des two-hits oncogenesis ?
Oui
Non
Explique le concept qui justifie que P53 ne suive pqs la two hit hypothesis of oncogenesis
Théorie domnant-négatif
P53 est un tétramère il suffit que une seule de ses sous-unités soient mutées et tt la protéine ne fonctionne plus
Donc si 1 copie mutée = 1/16 des P53 fonctionne
Est ce que les cellules tumorales expriment un haut taux de p53 mute ? Quelle partie de P53 est mutee ?
Ouiii
Le motif de liaison a l’ADN
Qu’est ce qui se passe dans le syndrome de Li-Fraumeni ? Rapport avec le cancer ?
Dans 70% des cas le gene TP53 est mute ce qui augmente de 50% jusqua 90% les risques de cancer
Combien vaut la demie vie de P53 dans des cellules non stressées ? C’est rapide ?
Inférieure à 25min c’est très rapide
C’est quoi Mdm2 ? Elle fait quoi ?
Une E3 ubiquitine ligase qui se lie a P53, l’ubiquitine ce qui l’amene a etre degrade par le proteasome pour garder un niveau correct de P53
Est ce que Mdm2 est un oncogène ?
Oui il est surexprimé dqns de nombreux cancers
Y’a t il un retrocontrole neg de P53 via Mdm2 ?
Ouiii
Comment peut on activer Mdm2 ?
Avec des facteurs de croissance via la voie MAPK et RAS donc AP1
En cqs de stress cellulaire lq ou la cellule a besoin de TP53 que se passe t il ? (2)
Phosphorylation de P53 et de Mdm2 qui inhibe leur liaison donc pas de dégradation de P53
Arf inhibe Mdm2 et le séquestre dans le nucléole donc pas de degradation de P53
Est ce que c’est frequent que Arf soit muté dans les cancers ?
Oui dans 50% des cancers il est inactivé ce qui favorise la degradation continue de P53 et empeche les mécanismes de protection de la cellule (cellule cancereuse)
Quand est induit la trasncription de Arf ?
Si y’a trop de E2F actif donc non lié a pRB soit trop de prolif bah Arf inhibe Md2m pour augmenter niveau de P53 et arreter le cycle cellulaire
Comment pourrait on rehausser les niveaux de P53 et «battre le cancer»? Attention…
On pourrait inhiber la liaison Mdm2-P53 pour que P53 ne soit plus dégradé
MAISSSS
Cela marche seulement si P53 WT pck s’il est muté bah on veut pas garder du P53 inactif et inutile
Comment inhiber Mdm2 ? Hors Arf ou phospho
Des facteurs de transcription comme Nutlin qui peuvent bloquer les interqctions avec le protéasome (mais tjrs P53 WT)
Est ce que P53 peut mettre en pause le cycle cellulaire pour le redemarrer plus tard ?
ouii via P21 et si ca marche pas on fout en apoptose
Les 3 caractéristiques de l’Apoptose ?
Blebbing mb
Condesation des noyaux = pyknosis
Fragmentation de l’ADN
C’est quelle famille de gène qui induit l’apoptose ? Quel type de gène ?
Bax
Supresseur de tumeur
C’est quoi le rôle de Bax ?
Ouvrir les canaux des mb des mitochondries pour permettre au cytochrome C d’aller dans le cytoplasme
Quels sont les gènes qui ferment les canaux a cytochorme C ? Quel type de gène ?
Bcl
Pro-oncogène
Sous quelle forme sont synthétisées les capsases ? Les deux classes de capsases ? Qui sont elles ?
SOus formes de procapsases non actives
Initiatrice : Procapsase 9 et Apaf1 + cytokr C = Apoptosome
Exécutrices : capsases 3 6 7 qui clivent les substrats de la mort
Quels sont les 3 substrats de la mort clivés lors de l’apoptose ?
Lamin : pour la mb nucléaire = pyknosis
ICAD : Dnase pour degradation ADN
Protéines du cytosquelette : Actin et vimentin
Quelle est la voie simultanée d’activation des capsases qui permet d’inhiber les inhibiteurs de capsases ?
SMAC/DIABLO
Est ce que la voie AKT peut protéger de l’apoptose ?
Ouii
C’est quoi une phosphoinositide ? Combien de type différent ?
Phospholipides amphiphatiques
7 possibilités (phospho en 3 4 5)
Qu’est ce qui permet de passer d’un phosphoinositide à un autre ?
Des kinases et phosphatases spécifiques
Qu’est ce qui permet de passer de PIP2 a PIP3 et Vice versa ?
PI3K
PTEN
Que fait PIP3 ?
Il va activer AKt qui va augmenter la prolif et diminuer l’apoptose
Est ce que PI3K et PTEN sont des oncogènes ?
PI3K est très oncogène
PTEN est un supresseur de tumeur
Théoriquement si on estime la limitation de réplication à 60 divisions alors 40 divisions suffiraient à tuer un patient. En réalité ce n’est pas le cas pk ?
Pck en réalité ce ne sont pas toutes les cellules cancéreuses qui arrivent a échapper à l’apoptose du coup il faut plus de 60 division cellulaire pour arriver à leurs fins et donc les cellules doivent devenir kinda immortelles
Quels sont les deux mécanismes qui assurent la limitation réplicative des cellules ?
La sénescence ou les cellules ne se divisent plus et leur génome est stable
L’étape de crise induite par le raccourcissement des télomères ou y’a instabilité génomique et mort cellulaire
Comment on caractérise les mécansimes limitant le potentiel de divisions d’une cellule ?
Cellulaire-autonome
Quel est le marqueur pour reconnaître des cellules sénescentes ?
Beta-galactosidase (bleue)
Qu’est ce qui induit la sénescence ?
Stress physiologiques comme trop de O2 par exemple car ROS et dommage a l’ADN
C’est quoi les deux proteines qui induisent la sénescence ? Quel est l’antigène qui va les bloquer et permettre aux cellules de dépasser la sénesence ?
P53
pRB
Antigène T
Que se passe t il lorsqu’on dépasse la sénescence ?
On se divise 20 fois de plus et on arrive a l’etape de crise ou la on a plus de télomère alors les cellules meurent
Que se passe t il lorsque les télomères sont entièrement dégradés ?
Les bouts des Kr soeurs finissent par fusionner puis lors de la mitose y’a des cassures aberrantes puis des refusions fin bref nptk
Comment sont constitués les télomères ?
2 brins :
TTAGGG riche en G qui est plus long de 100 N
CCCTAA riche en C plus court
Quelle est la forme de l’extrémité du télomère ? Quels sont les deux complexes qui les protègent ?
T loop
TRF1 : Telomere lenght control
TRF2 : Telomere protection
In vitro 1 cell/10 millions echappe a la crise et se remet a proliferer et devient immortelle, vrai ?
Yep
C’est quoi une télomérase ? Comment elle est structurée ?
Enzyme qui régénère les télomères
Holoenzyme avec 2 sous unités :
TERT qui est catalytique
TR qui est l’ARN servant de matrice
Cest laquelle sous unité des télomérases qui est bcp exprimé dans les cancers ?
TERT
Est ce que l’expression de TERT suffit à elle seule à faire surmonter le stade de crise des cellules en cultures ?
OUiii
