Cours 2 - Epigenetique Et Empreinte Parentale Flashcards
C’est quoi l’empreinte parental ?
C’est un phénomène génétique dans lequel l’expression de certains gènes dépend de leur origine parentale. Dans ces cas, un seul des deux allèles maternel ou paternel est activé l’autre et silencé. Ce phénomène est contrôlé par des modifications épigénétiques.
Si le gene est silencieux pour l’allele maternel alors empreinte maternel
Vice versa pour paternel
Qu’est ce qui se passe pendant les 4j apres la fecondation avant le stade de blastocyte chez l’embryon precoce ?
Demethylation globale de l’ADN de la morule
Toute marque epigenetique effacee
C’est comme un reset
SAUF gene avec empreinte parentale
Comment sont les blastomeres vue qu’ils n’ont plus de marque epigenetique ?
Totipotent : comme cellule souche qui vont faire tout l’organisme
Dans un contexte sain est ce que la différenciation est réversible ?
Nonnn c’est irréversible
A part si cancer
Quelles sont les quatre principes fondamentaux des modifications épigénétiques ?
1.Une marque épigénétique doit altérer la chromatine sans modifier la séquence de nucléotides de l’ADN
2.doit être transmise par la cellule à toute sa descendance
3.doivent être effacé dans les cellules de l’embryon précoce sauf empreinte parental
- après le stade de blastocytes, les cellules de l’embryon recommence à marquer leur chromatides selon leur voie de différenciation
Quels sont les 4 niveaux de marque epigenetique ?
- Méthylation
- Alteration des histones
- Proteines polycomb (Pc) / Thrithorax (TTX)
- Structure nucleosome
Explique le processus de methylation des cytosines (ilot CpG)
Deja ça permet d’inhiber la transcription
- Dénaturation double brin
- Synthese nouveau brin (seul le brin originel est méthylé)
- DNMT ajoute le ch3 sur les cytosines du nouveau brin (seulement les C suivi direct d’un G)
- Ce sont les Facteurs de transcription inhibiteurs qui recrutent les DNMT
- Recrutement d’un MeCP par les C-Ch3 pour bloquer la liaison avec facteur de transcription et bloquer la transcription
- Le MeCP est essentiel il recrute ensuite le HDAC qui s’occupe des histones
Qu’est ce qui contrôle l’acetylation des histones par HDAC ?
La metylation de l’ADN via MeCP
Sur quel Kr est situe le MeCP ?
Kr X avec transmission dominante
Quels sont les histones qui forment le nucleosome ? Et le H1 ?
H2A, H2B, H3 et H4
H1 controle la configuration 3D de la Krmatine en se liant a l’ADN a l’endroit ou elle est pas enroulée
Euchromatine ? Heterochromatine ?
Forme decondensee active
Forme condensée inactive
Que fait l’acetylation aux histones ?
Il les rend bcp plus ouvert et decondense donc favorise la transcription
Favorise la forme euchromatine
Quand est ce qu’on considère qu’un histone est hypo ou hyper acetyle
Donne exemple avec H4
H4 a 4 lysines qui peuvent etre acetylees
0 ou 1 lysine acetylee = hypoacetyle
3 ou 4 lysines acetylees = hyperacetyle
Que contrôle l’acetylation des histones ?
La formation de nucleosome
La compaction de l’ADN en chromatine
Comment est le X inactive chez la femme ? (Lyonisation)
Hypo acetyle
Hypermetyle
BLOQUE LA TRANSCRIPTION ASF
C’est quoi le code des histones ?
Modification des histones qui contrôlent la transcription
Encore tres flou et pas compris
C’est quoi et quels roles ont Polycomb Pcs et Thrithorax TTX ?
2 Grandes familles de prot recrute par les histones spécifiquement modifiés
TTX ACTIVE la transcription
PC inhibe la transcription
Ils peuvent modifier le code des histones
Une autre fonction de TTX ?
Topoïsomerase il peut faire glisser l’ADN sur les histones afin d’exposer ou cacher les promoteurs
Équivalent des histones chez les spermatozoides ?
Protamines
Explique le principe du contrôle pre transcriptionnel de l’ARN double brin
Il sert a inhiber la transcription
L’arn double brin va se lier a la sequence complementaire d’arn ce qui va recruter l’enzyme Met1 methyl CG et inhibition de transcription
C’est quoi le principe de double assurance ?
Lorsqu’on decide d’inactiver un gene c’est sur qu’il sera désactiver car c’est un cercle vicieux si un processus est activé tous les autres s’enchaînent peut importe par ou on a commencé
Comment se passe le contrôle post transcriptionnel avec la formation des siRNa et miRNA ? Explique le processus
- Entree d’un double brin ARN dans cytoplasme
- Dicer reconnait RNAds et clive les brins en petit SiRNA de 22n double brin
3.Dicer degrade 1 brin et l’autre habfans le complexe RISC - Le complexe RISC associe au SiRNA se lie parfaitement a l’ARNm et clive l’ARNm empêchant la TRADUCTION
2 rôles des IncRNA ?
Pre transcription :
Moduler le code des histones et la chromatine
Post transcription :
Augmenter ou baisser la demi vie des mRNA (forme d’inhibition POST Transcription)
Role des incRNA dans le dvlp embryon et organe ?
Role primordial
Plus l’organe est complexe plus le nb et la variabilité des incRNA est grande
Quel est la particularité des miRNA ?
Les miRNA sont capables de moduler l’etat de cellules on peut passer d’une cellule differencie a une cellule souche
Activer ou inhiber la differenciation
Ex: myostatine qui est clivee et rend les gens super musclés
Est ce que l’empreinte parentale suit la loi de mendel ?
Nonnn
Quelle est l’empreinte de H19 et celle de IGF2 ? Ca signifie quoi ?
H19 : empreinte paternelle pck il est silence chez l’homme et vient de la mere
IGF2 : empreinte maternelle pck il est silence chez la mere mais vient du pere
Est ce que les empreinte parentales sont effacees dans les cellules germinales ?
Oui
Qu’est ce qui est le marqueur de l’empreinte parentale ?
Methylation differentielle au centre du domaine d’empreinte car la majorité de ces genes sont regroupées sur une petite région chromosomique
Est ce que l’empreinte parentale est forcément totale ?
Non elle peut être partiellement plus ou moins active pour un allele
Comment varie l’empreinte parentale ?
Selon le tissu l’organe et le moment dans l’embryogenese
3 expériences qui ont prouve l’empreinte parentale ?
Transplantation de pro nucléaires dans des ovules de souris :
Zygotes androgenetiques : 2 noyaux H 0 F
Zygotes gynogenetique : 2 noyaux F 0 H
Mole hydratiforme complete : 2 noyaux H pck ovule vide et spematozoide qui se dedouble ou alors fecondation 2 spermato
AUCUN CAS VIABLE
En quoi risque d’evoluer la mole hydatiforme complete ?
En choriocarcinome
C’est quoi la triploïdie paternelle (mole partielle) ou encore molaire ?
69 kr dont 46 paternels avec GROS PLACENTA grosse vilosite embryon absent ou petit
C’est quoi la triploïdie maternelle ? Ou non molaire
69 kr dont 46 maternels avec un mini placenta et un tout petit embryon
Quel est l’empreinte parentale de p57 ?
Empreinte paternelle
Uniquement exprime sur l’allele maternel
C’est quoi les Disomies uniparentale plus précisément l’hétérodisomie et l’isodisomie ?
Disomies uniparentales : chromosomes, présent, en deux copies qui proviennent du même parent
heterodisomie : provient en M1 Deux chromosomes homologues différents d’un meme parent (frequent)
Isodisomie : provient en M2 deux copies identiques d’un kr d’un seul parent
Plus grave et rare car 2 fois possibilites d’avoir des genes récessifs létaux
Quelles sont les trois cas du syndrome de Beckwith-Wiedemann BWS ?
- disomie unipaternelle du chromosome 11 :
les deux chromosomes 11 sont d’origine paternelle. Donc les deux allèles IGF2 deux sont actifs et ne subissent pas le contrôle d’H 19 qui se trouve active sur le chromosome maternel mais qui est absent. La surpression explique les symptômes du syndrome, tel que la visceromegalie développement de cancer. - Mutation ou deletion d’H 19 maternelle :
Lorsque H 19 est delete ou muté sur le chromosome maternel, cela engendre une sur expression de IGF2 - Duplication de IGF2 de paternel :
IGF2 d’origine paternelle et dupliqué. L’expression du H. 19 maternelle reste constant occasionnant une sur expression IG2
C’est quoi un centre d’empreinte ?
Genes methyles différemment sur les allèles paternels et maternelles
Quelle est la particularité du domaine 11p15.5
Contient plusieurs gènes avec des empreintes parentales, certains avec une expression maternelle et d’autres paternels
Dans le domaine 11p15.5 comment agissent les genes d’expression paternelle et maternelle ?
Expression paternelle :
Agissent comme des proto oncogène
Expression maternelle :
Agissent comme des gènes suppresseurs de tumeurs
C’est quoi le syndrome de Silver - Russel ?
Contraire de Beckwith-Wiedman
Retard pré et postnatal sévère
Causé par une absence de mutation d’H 19 de l’allele paternelle ou une duplication de l’allele du H19 maternel
Trop de H19 qui diminue IGF2 et baisse la croissance
Comment fonctionne H19 dans le syndrome de silver russel
H19 est transcrit en ARNm mais pas traduit protéines. Cet ARN messager est dirigé en miARN et ce miARN inhibe l’action de IGF2
Gène égoïste ?? Hypothese de Haig
Gene avec expression paternelle qui active la croissance mais font mal a maman qui controle ces genes
Y’a t il bcp de gene a empreinte parentale implique dans le cancer ?
Ouii
Comment est regulee la DNMT dans le cancer ?
Elle est diminué car elle bloque de nb proto oncogene son absence favorise la re activation de ces proto oncogenes
Active telomerase / facteurs angiogenique / CAMs favorisant la metastase
Mais ca peut aussi l’activer pour bloquer des trucs anti cancer
Dans la réplication cellulaire cancereuse comment est la spécificité du DNMT ?
On perd la specificite du DNMT
Y’a t il des similitudes entre embryon et cancer ?
Ouii au niveau de la prolifération, l’invasion, la migration, la néo vascularisation
Ce sont des genes qui sont reactives dans les cancers
Quel est l’un des marqueur tres precoce du cancer ?
Hypermethylation
Hypothese des deux insultes ?
2 mutations successives sur un gene supresseur de tumeur = cancer
Qql therapies cliniques contre cancer ?
Inhibiteur de DLMT et HDAC qui reactivent des genes supresseurs de tumeurs ( ou p53 apoptose)
Particularité des miRNa dans le cancer ?
Agissent comme des supresseurs de tumeurs ou oncomirs car ils contrôlent plusieurs cascades de prolifération cellulaire et de differenciation
Que nous prouve le syndrome de turner ? Monosomie X ?
Il semblerait que plusieurs gènes du chromosome X son sujet, l’empreinte parental avec une expression paternelle requise pour déclencher un développement normal
Que permet de faire CRISPR-cas9 ? (3choses)
Inactiver 2 allez d’un gene ou 1 mute
Remplacer un gene mute par un gene normal
Inserer un nv gene
Problème avec CRISPR ?
Therapie genique de l’embryon humain
Perturbation majeur du genome
Enfant malade
