Cours 11 - Cancer & Métastases 3 Flashcards
En quoi le cancer du colon est un bon exemple d’une tumorigénèse = processus en plusieurs étapes
D’abord étape d’un polype bénin = adénome précoce puis transformation en adénocarcinome capable d’envahir les tissus
Quel acte chirurgique peut éviter l’apparition du cancer du colon invasif ?
Polypectomie
Qu’est ce qui guide l’apparition du cancer colorectal ? Peut on avoir une thérapie ciblée ?
Des mutations
Oui si on identifie précisément chacune des mutations on peut faire des thérapies ciblées et adaptées a chaque patient
Quelle mutation est généralement à l’origine du cancer du colon ? Quel syndrome donne elle ?
Mutation dans le gène APC un gène suppresseur de tumeur = Polypose adénomateuse familiale
C’est quoi Wnt ? Frizzled ? B-caténine ? APC ? TCF/Lef ?
Wnt : glycoprot sécrétée qui joue un rôle clé dans embryogénèse
Frizzled : recepteur Wnt
B-caténine: prot des jonctions adhérentes
APC : dirige la B-cat cytoplasmique vers la degradation
TCF/Lef : Facteur de transcription qui lié a B-cat active cycle cellulaire cycline D et spécificité des cellules souches de la crypte (colon)
Que se passe t il si on mute APC ?
Absence de dégradation de B-cat qui se lie donc tjrs a TCF/Lef = activation constance du cycle cellulaire et production de cellules souches (cest lo début du cancer)
Comment varie la prolifération et la différenciation des cellules des cryptes du colon en fonction de Wnt/b-cat ?
Au fond de la crypte ou ya bcp de cellules souches bah le Gradien Wnt est tres fort donc bcp de proliferation cellulaire et peu de diff
En revanche plus haut on retrouve des cellules différenciées avec faible prolif et un gradient de wnt faible
A quelle fréquence est mutée APC dans le cancer du colon ? Quelles sont les deux autres mutations ou épigénétiques possibles ?
90% des cas
B-cat muté
Promoteur hyperméthylé
Est ce que la mutation de APC est tjrs la 1ere dans le cas d’un cancer du colon ? L’ordre des autres mutations est il variable ?
Ouiii
Ouiii
C’est quoi la théorie darwinienne de la tumorigénèse ?
Variation, selection et adaptation des cellules tumorales a leur environnement.
Succession de mutations qui confèrent au clone des avantages sélectifs.
Dans les tissus épithéliaux que se passe t il au niveau des cellules souches ?
Une petite population de cellules souches au potentiel de réplication dit illimité peut donner naissance a un grand nombre de cellules au potentiel de réplication limité
Dans l’expérience de FACS sur une tumeur du sein on a pu observer et conclure quoi ?
Seules 2% des cellules néoplasiques étaient capables de créer une new tumeur dans souris nude
On en conclu que c’est la mm organisation que dans les tissus épithéliaux = petite pop cell souche avec replication illimitée donne naissance a grand pop cell avec potentiel replication limité
QU’est ce qui est à l’origine de la diversité clonale des tumeurs ?
Le haut taux de mutation au sein des génomes des cellules souches tumorales
Cancer de la peau peut etre produit a la fois a cause d’agent genotoxique ou non ?
Ouiii
Des exemples de d’agents pouvant causer le cancer ?
Benzopyrène
Intercallant ADN
Quel est le promoteur de tumeur phare pour étudier le cancer de la peau ?
TPA
Que fait TPA ?
Il active les voies de signalisation de la prolif inflammation differenciation en activant PKC qui va activer
AP1
MAPK
NFKB
Quels sont les points clés que nous a appris le modele expérimental classique de la carcinogénèse chimique ? (4)
L’initiateur (celui qui créé la mutation) en suffit pas a lui tt seul a declencher le cancer
Le promoteur mm si appliqué bien plus tard est activateur et declencheur de cancer
Phase initiation = irreversible
Phase de promotion = reversible
En quoi l’alcool agit comme un agent promoteur dans le cancer de la tete et du cou ?
Tue les cellules épithéliales de la bouche/gorge et les expose.
Elles peuvent ensuite être mutées par des agents initiateurs de mutations comme benzopyrène
Les 3 catégories d’agents d’agents promoteurs ?
Cytotoxiques : avantage selectif aux cellules neoplasiques
Mitogènes : Stimulation hormonale
Mécanismes inflammatoires
Est ce que dans la plupart des cancers les cellules néoplasiques peuvent recruter des cellules du stroma ?
Oui et elles sont en communication continuelle avec celles-ci
Donne un exemple de communication hétérotypique entre les cellules néoplasiques d’un carcinome et les cellules du stroma d’un fibroblaste ?
Cellule du cancer secrete PDGF qui active les fibroblastes qui secrete du IGF1 qui active cancer
Tout ca favorise microenvironnement
Comment on appelle un cancer des tissus épithéliaux ?
Carcinomes
Comment ça fonctionne la métastase ? Etape limitante ?
Tumeur 1 va degrader la MEC avec de MMPs et acquérir des capacités invasives
Ensuite intravasasion via voie sanguine avec adhérence a lame basale
Extravasation par migration trans-endothéliale
Puis formation d’une métastase ailleurs.
Etape limitante : Une fois la metastase formée elle peut rester dormante ou proliférer
C’est quoi Intravasation ? Extravasation ? Point commun ?
Entre dans le vaisseau sanguin
Sort du vaisseau sanguin par migration trans-endothéliale
Les deux nécessitent l’adhésion à la lame basale
Que se passe t il si les cellules cancéreuses n’arrivent pas à adhérer a l’EMC ?
Mort par anoikis
Que se passe t il si une fois sorties du vaisseau sanguin la tumeur de retrouve pas un environnement favorable ? (2)
Elle meurt
Elle forme des micrométastases
Que font les cellules cancéreuses pour vaincre la pression du sang ?
Elles s’entourent de plaquettes
Lors de la transition epithelio-mesenchymateuse cest quoi les 3 etapes pour que la tumeur puisse migrer ?
Casser contact cell-cell
Redefinir attachement MEC
Degrader MEC
La TEM est seulement pathogène ?
Non processus naturel comme dans embryogenese par exemple
Est ce que la TEM est reversible ?
Bah en gros ya son processus contraire la MET ou elles vont perdre leur fonction invasive pour redevenir des cellules epitheliales
Quel est le facteur qui permet l’induction de la TEM ? Que se passe t il si on arrete la production ?
TGF-beta
Si on arrete on peut avoir une MET donc un retour vers les cellules épithéliales
Marqueur moleculaire des cellules épithéliales ? Du mésenchyme ?
E-cadhérine
Vimentin
C’est quoi le double rôle de TGF-beta dans le cancer ?
Dans un cancer précoce il est antiprolifératif donc bloque le cancer
Dans un stade avancé il promeut l’EMT donc l’invasion et le cancer
Est ce que cest vrai que le phénomène de EMT nécessite l’acquisition et la perte de fonctions ?
Oui par exemple perte de polarité ou d’E-cadherin
Mais forme de fibroblaste abev vimentin
L’EMT nécessite des signaux complexes avec des dialogues hétérotypiques ?
Ouii
l’EMT nécessite la reprogrammationn de l’expression de gènes via la réedxpression de facteurs de transcriptio, spécifique a l’embryon ?
Ouiiii
C’est quoi slug ?
Facteur de transcription inversement corrélé a E-cadherin dans le cancer du sein qui enft inhibe sa transcription
Cest quoi les enzymes qui dégradent la MEC ?
Les MMPS
C’est quoi les invapodia ? Qu’est ce qui initie leur formation ?
Des structures spécialisées et spécifiques au cellules cancéreuses pour faciliter l’invasion dans les tissus environnant en dégradant la MEC
Composées de MMPs et d’actine
Tyr Kinase Src
Combien de mm de diamètre pour considérer une macrométastase ?
+ 2mm de diamètre
C’est quoi osteoclastes ? Osteoblastes ? Metastases osseux du cancer du sein ? De la prostate ?
Osteoclaste : cellules qui bouffe les os en diminuant pH et enzymes
Osteoblaste : cellules qui synthétisent l’Os
Cancer sein : active les osteoclaste
Cancer de la prostate : synthéthise des os minéralisés
Comment les osteoblastes produisent les osteoclastes ? Regulation ?
Ils produisent RANKL qui va se lier au recepteur des precurseurs des osteoclastes
Si on veut bloquer RANKL bah les osteoblastes produisent OPG
Quelle hormone sécrétée dans le sang par les glandes mammaires va mobiliser la calcium afin de booster les ostéoblastes ?
PTHrP : Parathyroid hormone related peptid
C’est quoi l’equivalent de l’angiogénèse chez l’embryon ?
Vasculogénèse
2 exemples de cas d’angiogénèse chez l’adulte
Cicatrisation
Cycle menstruel
Comment sont les vaisseaux quiescents/angiogéniques ?
Quiescents : Lamin et autre prot = anti prolif
Angiogenique : degradation de la lame basale avec MMPs = proliferatif
Les 3 points qui définissent la phase d’induction de l’angiogénèse
Matrice provisoire
Contact avec la MEC (fibronectine vitronectine Col1)
Relargage de facteurs impliqués dans la prolif des cellules endo
3 points qui définissent la phase de résolution de l’angiogénèse ?
Prolifération au debut
Restructuration de la lame basale avec assemblage de Col4
Enfin inhibition de la polif
Quelle conclusion tirons nous des travaux des d’Algire par rapport a l’angiogénèse et les tumeurs ?
Les cellules tumorales = croissance des vaisseaux in vivo ++
Effet positif des tumeurs sur l’angiogénèse
Quelle conclusion tirons nous des travaux des de Greene par rapport a l’angiogénèse et les tumeurs ?
Effet positif de l’angiogénèse sur les tumeurs
Qu’a t on découvert en 1971 a propos d’un facteur difffusible par les tumeurs ?
TAF : Tumor angiogenesis factor qui augmente la prolif des vaisseaux
Qui sont les principaux TAFs ? (5) Leur contraire ? (2)
VEGF
FGF
PDGFB
EGF
LPA
Thrombospondin-1
Les Statines
L’angiogénèse demande de l’O2 comment les cellules cancéreuses se sont adaptées a des situations hypoxiques ?
Grâce au facteur HIF-1
Comment est structuré le facteur HIF-1 ? Et comment fonctionne t il en normoxie et hypoxie ?
C’est un hétérodimère sous unité alpha dependante de O2
Sous unité beta tjrs la
En Normoxie :
Sous unité alpha est hydroxylé par PHD et elle va être dégradée par VHL et protéasome
En Hypoxie :
PHD inhibé donc pas d’hydroxylation pas de dégradation et HIF-1alpha s’associe a beta pour former un complexe actif qui va se lier a HRE et booster angiogénèse
Quel type de gene est VHL ? Quel est la cible de HIF-1
Gene supresseur de tumeur
VEGF et son récepteur
4 raisons de pourquoi l’angiogénèse est une cible privilégié du cancer ?
Tumeur depend de sa pour dvlp
Cellule endo stable genetiquement
Cellule endo en angio est diff de la cellule endo de base
Peu d’angiogenese chez adulte donc peu d’effet seoncondaire
Quel effet ont les anti-VEGF in vitro ? In vivo ?
In vitro :
N’inhibe pas la croissance cellulaire
In vivo :
Inhibe la croissance des cellules tumorales
L’anti VEGF : Bevacizumab / Avastin permet quoi dans le cancer du colon ?
Augmente l’espérance de vie mais ne guerit pas les cellules ont tjrs un moyen de contourner les choses
