cours 8 - opiacés Flashcards
historique
les opioides font partie de quelle classe
des analgésiques nacortiques
la classe des Analgésiques Narcotiques ont quels effets ?(2)
- Produisent un sentiment de relaxation et le sommeil
- Meilleur antidouleur connu
Leçon de botanique
de quoi provient l’opium
provient du Pavot (poppy) de la famille des Papavéracées
* Plusieurs espèces allant du Coquelicot au Pavot à Opium
* Aussi appelé Pavot somnifère (Papaver somniferum)
historique
quand les opiacés arrivent
Aussi tôt que 1500 Av. J-C
- Préparation médicinale chez les Égyptiens
- Galien – Prescription d’opium pour maux de têtes, surdité, asthme, toux, coliques, etc.
- Homère – Présent dans l’Odyssée comme une plante produisant une sensation de chaleur et de bien-être menant au sommeil
Historique
en 1680, comment l’opium est utilisé
Laudanum -» Sirop médicinal à base d’opium.
- Utilisé pour les maux de dents, l’hyperactivité chez les enfants, les douleurs musculaires et l’alcoolisme.
historique
en 1803, quelle decouverte concernant l’opium
Identification du principe actif : Morphine
- Permet de prescrire des doses connues d’antidouleur.
Structure moléculaire
morphine vs codeine vs heroine vs nalaxone
- heroine :
- 2-4x plus fort IV
- Action plus rapide
- + liposoluble (se rend cerveau + rapidement) - codeine :
- Analgésique moins puissant
- Moins d’effets secondaires
- Antitussif - nalaxone : antagoniste (pas si grande diff au niveau mol, mais est antidote contre surdose opiacé
Les différents opiacés
decrit les narcotiques naturels, puis semisynthetique. puis complement synthetics et les opioides endogènes
- semisynthétique : manipulé en lab
- complement synthétique : seulement concu en lab -» aller chercher la mol puissante pour la posologie au long terme, permet de donner petite dose de subs concentré au lieu de grande dose de morphine
Pharmacocinétique
comment est l’absortion
Seulement une petite fraction traverse la BHE
- Par contre, traverse la barrière placentaire facilement (sevrage possible) (crée dépendance chez le bébé donc sevrage à sa naissance)
Pharmacocinétique
quelles sont les 2 types de voies
Voies médicales
* Injection intramusculaire, PO (oral, pilule)
Voies récréatives
- Pulmonaire, Intra-nasale(“Snorting”), Souscutanée (“Skin popping”) précède la plus dangereuse = IV (“Mainlining”)
pk injection IV d’opicé dangereuse (4)
- on connait pas la pureté de la subs
- pipette peut etre deg
- echanges seringes (maladies)
- dilution de la sub avec nimporte quoi
Pharmacocinétique
comment est le metabolisme
Métabolisé par le foie principalement
- Les métabolites sont excrétés dans l’urine en 24h.
Effets des Opiacés
ils dependent de quoi
Dépend de la dose et de la vitesse d’absorption
Effets des Opiacés
à faibles doses (5-10 mg), ca fait quoi (9)
- Soulagement de la douleur
- Dépression respiratoire
- Miosis (contraction des pupilles)
effets subjectifs principaux :
- Somnolence
- Réduction de la sensibilité à l’environnement
- Concentration réduite
Soulage la douleur psychologique
6. Réduction de l’anxiété
7. Réduction du sentiment de malaise « Douleur Psychologique »
8. Réduction de l’hostilité
certaines personnes soulager l’anxiété sera la raison pour commencer
attention, si tu devient tolérant aux effets principaux, tu devient pas tolérant aux effets secondaires, tu restes constipé)
si faible dose mais voie d’administration diff explique
petite dose mais IV = + intense
grande dose mais PO = - intense
explique le lien entre opiacés et environnement
cause cravings associés à des stimuli (cue induced cravings) -» cerveau s’activeraient full, donc tout ce que tu fais autour quand tu consommes est associé à la drogue
- juste le fait degtre dans lenvironnement, sympt de sevrage arrete pcq hypersensibilité du cerveau (conditionnement que ici tauras ta dose)
DONC la tolérance fonctionne aussi selon l’environnement
- env pareil + tolérance
- env nouveau : surdose (car tolérance moindre)
Effets des Opiacés
à faible dose de morphine, quels effets
- Suppression du réflexe de toux
- Action sur l’hypothalamus
- Diminution de l’appétit, diminution de la température corporelle, de la drive sexuelle et changements hormonaux.
Effets des Opiacés
à hautes doses (> 10mg), il se passe quoi
- Euphorie, extase, bien-être intense (kick, bang ou rush) (surtout si fumé ou IV)
- Comparé à un « Whole-body orgasm » (chaleur localisée dans l’estomac)
MAISS Pas toujours associés à du plaisir
- Dysphorie
- Agitation
- Anxiété
- Nausée et vomissements (Area Postrema -» centre de vomissement car toxicité) -» Devient un “Good sick” » réponse conditionnée (en gros le fait detre malade devient un bon signe, car le high sera présent après)
Effets des Opiacés
si tu prends encore de plus grandes doses, ce passe quoi
- Effet sédatif -» Perte de conscience
- Chute de la température et de la pression artérielle
- Dépression respiratoire grave (cause mort)
- Miosis
Effets des Opiacés
quels sont les effets périphériques
Constipation est l’effet principal
ex ; Lopéramide (semi-synthétique) donné pour créée de la constipation, donné dans les pays en dev, pour contrer la perte de fluide causé par bactérie
pas d’effet de tolérance sur les effets périphériques
Récepteurs Opiacés
pk on a des récepteurs opiacés
pcq on a endorphines (opioides endogènes)
Récepteurs Opiacés
quels sont les 4 sous-types de récepteurs métabotropes
Mu, Delta, Kappa et nociceptin/orphanin FQ (NOP-R)
Récepteurs Opiacés
cest quoi les récepteurs Mu, et ils sont où. et cest quoi leur roles et où (4)
- montrent une grande affinité pour la Morphine et ses dérivés
- ++ Distribution dans le cerveau et la moelle épinière
rôles :
* Analgésie associée à la morphine (thalamus médian, substance grise périaqueducale, noyau raphé médian, moelle épinière)
- Nutrition et renforcement positif (noyaux accumbens) (syst de recompense)
- Dépression cardiovasculaire et respiratoire, toux, nausée et vomissements (Tronc cérébral)
- Intégration sensorimotrice (thalamus et striatum)
Récepteurs Opiacés
où sont les récepteurs delta et leurs rôles (4)
Présents majoritairement dans le Prosencéphale
* Cortex, striatum, aires olfactives, substance noire, noyaux accumbens.
rôles :
- Olfaction
- Intégration motrice
- Renforcement
- Fonctions cognitives
Aires communes avec les récepteurs Mu suggèrent la modulation de la réponse analgésique spinale
Récepteurs Opiacés
où sont les récepteurs kappa et rôles
Retrouvés dans le striatum et l’amygdale
* En plus que l’hypothalamus et la glande pituitaire
rôles :
- Régulation de la perception de la douleur, les mouvements gastriques, dysphorie
- Balance de l’eau, la nutrition, le contrôle de la température et des fonctions neuroendocrines
Récepteurs Opiacés
où sont les récepteurs NOP-R et leurs rôles
Grande présence dans cortex et système limbique
* Amygdale, hippocampe, hypothalamus, thalamus, tronc cérébral et moelle épinière
rôles :
- Analgésie, nutrition, apprentissage, fonction motrice, régulation neuroendocrine
recap des récepteurs opiacés
Opiacés endogènes
lorsque on stimule de facon electrique le SNC, ca produit quoi
analgésie (reduit douleur), donc on a des opioides endogènes.
en plus que si on donne antagoniste d’opiacés, on reduit l’effet de reduction de douleur
Opiacés endogènes
histotique de comment on decouvre opiacés endogènes
- 1974 : Identification de peptides endogènes qui imitent la morphine
* On les appellera alors Enképhaline - Par la suite, on découvre des peptides avec des propriétés similaires
* On les appellera alors Endorphines - puis on trouve que il existe 4 Propeptides (peptides précurseurs)
* Brisées par des enzymes (protéases) dans l’appareil de Golgi.
* Transport axonique dans des vésicules
Opiacés - Neurotransmission
comment est l’action inhibitrice des opioïdes endogènes (3)
- Inhibition postsynaptique
- Inhibition axoaxonique
- Autorécepteurs présynaptiques
Opiacés - Neurotransmission
les 4 types de récepteurs sont liés à
la protéine Gi, donc Inhibe l’adenylyl cyclase, ce qui diminue le AMPc, donc réduit vitesse de decharge de neurone
la douleur est
subjective et est modifiée par plusieurs facteurs
Nociception
2 types de douleurs
Première douleur
- Composante immédiate signalant un stimulus nocif et la localisation
- Fibres Alpha-Delta (Myélinisées) jusqu’au cortex somatosensoriel (envoi info douleur jusquau cortex)
Deuxième douleur
- Sensation émotionnelle prolongée. Liée à des réponses autonomiques (lié à systeme limbique)
- Fibres C (non-myélinisées) jusqu’au cortex cingulaire antérieur (douleur prolongée diffusée)
Nociception (Ploner et al. 2002)
explique en schéma la prmeiere et deuxieme douleur (et quelle region ca active)
Opiacés et Analgésie
Les opiacés réduisent la douleur de 3 manières :
- Dans la moelle épinière par des interneurones inhibiteurs
- Par deux voies descendantes du cerveau provenant de la substance grise périaqueducale
- À des sites de haut niveau dans le cerveau (aspect émotionnel et hormonal)
dans la moelle epiniere, comment est l’alnagésie
A. signal de douleur donné à des sites de haut niveau (thalmus puis cortex somatosensoriel)
B. signal de douleur passe de interneurones excitateurs à des neurones de projection
C. interneurones libere des endorphines qui inhibe lactivation des neurones de projections de la moelle epiniere
epxlique les voies descendantes de la douleur
neurones de la substance grise periaqueduquale descend au loecus correlus et aux noyaux de raphe, puis vont dans la ME pour moduler la transmission de la du signal de douleur à ce niveau
Tolérance et dépendance
comment est fait le renforcement
Contribution de la voie méso-limbique dopaminergique dans le renforcement
- Morphine systémique ou Intra-VTA augmente le taux de décharge et la libération de DA dans les noyaux accumbens.
- β-endorphine dans VTA ↑ la décharge (inhibe les neurones inhibitrices GABA)
MAISS il y a aurait dautres regions impliquées dans le renforcement, car animaux continuent de s’auto-administrer opiacé, mm apres lesions VTA, donc pas juste DA, mais on connait pas
mais des agonistes de kappa ont quels effets sur le renforcement
Des agonistes Kappa ont l’effet opposé.
- Ex. peptide endogène Dynorphin.
reduit leffet de renforcement
Tolérance et dépendance
quel type de tolérance pour les opiacés
Pour tous les opioïdes, même les endorphines
- Métabolique (induction enzymatique, augmentation du metabolisme, donc reduit effet sub)
- Pharmacodynamique (sous regulation recepteurs)
Apparaît rapidement
* N’apparaît pas au même niveau pour tous les effets pharmacologiques
Tolérance et dépendance
comment est la tolérance croisée
Tolérance croisée
* Sensible aux sous-types de récepteurs
Tolérance et dépendance
cest quoi la sensibilisation
Selon Robinson & Berridge, 2001, le sentiment de craving se sensibilise alors que l’effet (et le « liking ») demeure inchangé ou même diminue avec la tolérance
Tolérance et dépendance
comment est la dépendance physique
Suite à l’occupation chronique des récepteurs opiacés, l’arrêt de la substance produit un effet de rebond (produit effets opposés, perte de l’action inhibitrice des opiacés donc rebond d’hyperactivité) (Syndrome de sevrage / d’abstinence)
le sevrage induit par antagoniste = Plus sévère, plus rapide, car reécepteur sont privés rapidement (naxolone)
Tolérance et dépendance
comment est le sevrage
Non létal mais Extrêmement déplaisant
* Douleur, dysphorie, agitation, peur, symptômes grippaux extrême
Dépend de plusieurs facteurs
* Dose, fréquence, durée d’utilisation, santé générale, personnalité, etc.
Tolérance et dépendance
quen est-il du sevrage pour des opiacés de plus longue durée
Les opiacés de plus longue durée prennent plus de temps, mais présentent des Sx de sevrage plus faibles.
* Après le sevrage, on dit que la personne est « détoxifiée »
* Les Sx de sevrage seront arrêtés si on administre de nouveau la substance
Localisation du syndrome de sevrage aux opiacés
- Les régions impliquées dans la réponse de sevrage sont la substance grise périaqueducale et le Locus coeruleus.
- Les noyaux accumbens sont impliqués dans la réponse aversive du sevrage ET à une partie de la valeur renforcatrice des opiacés
Traitements – Méthadone
cest quoi les etapes de traitements
Étape 1 – Détox = Éliminer la substance de l’organisme de manière assistée ou non-assistée
* Assistée avec de la Méthadone par ex.et Souvent complété de Clonidine (NA autorécepteur)
ou
* Non-Assistée (À froid, “Cold Turkey”)
puis après la detox, soit maintien à la méthadone, soir à la buprénorphine
explique le maintien a la methadone et pourquoi
++ commun
les cravings sont soulagés, donc peut continué à vivre leur vie
- vu que ya de la tolerance croisée, cela previent des sympt de sevrage intense
- la tolérance croisée chez la methadone, fait que en sorte que ya pas deffets d’euphorie
- administration par voie orale pcq pas de euphorie ou rush avec voie orale
- methadone a des effets spendant longtemos, donc concentration constante dans le sang, et seulement pris 1 fois par jour
- medically safe mm pendant longtemps, pas interfereance AVQ
explique le maintien à la buprénorphine
similaire que methadone, mais durée plus longue (administre 1-3 semaine) et donc plus deffets stable physiquement et vrm peu et leger sympt de sevrage
aussi donné plusieurs pilules (au lieu de un a la fois), en subaxone (brupré + naxolone), pris en dessous de la langue (brupré activé pas naxolone), mais si utilisé en IV, la naxoloone sactive, et bloque effet bupré
