cours 4 - principaux neurotransmetteurs 1 Flashcards
Techniques de recherche en Pharmacologie
une caract
Intégration d’une grande variété de techniques : psychologie, biochimie, neuropharmacologie, neuropsychologie,
biologie moléculaire, etc.
cets quoi la pharmacologie comportementale + 3 objectifs
Permet de comprendre les changements comportementaux lié à la pharmacologie
- Comprendre les bases neurochimiques du comportement : quelles régions dans le cerveau, et aussi changement dans le cerveau au long terme
- Développer des modèles animaux de troubles psychiatriques (pour certains symps, pcq on sait pas si souris a hallucinations, mais pour certains mécanismes on peut)
- Essais pharmaceutiques pré- cliniques
recherche animale
les avantages (3)
- Contrôle rigoureux : controle tout (lumiere, temp)
- Histoire génétique (elles sont des clones, et aussi yen a plusieurs, ++ puissance stat)
- Impossible chez l’humain (ex : effet toxique d’un medic, non chez humain, mais oui chez souris)
recherche humaine vs animale
recherche humaine : relation corrélationnelles seulement
recherche animale : relations causales
ex : alcool et Syndrome d’alcoolisme fœtal, cest seulement une grande corrélation
recherche animale
trois considérations
- Nécessaire à l’avancement des connaissances et approprié à la santé des humains ou des animaux
- Présence de méthodes alternatives?
- Les procédures doivent minimiser l’inconfort, la détresse ou la douleur
Les Catécholamines
font partie de quel groupe de NT et incluent(3)
Font partie du groupe de NT nommé Monoamines et incluent :
1. Dopamine (DA)
2. Noradrenaline (NA) ou Norepinéphrine (NE)
3. Adrénaline ou Épinéphrine (EPI)
** NE & EPI sécrétées par la médullaire surrénale puis envoyées dans le sang où elles joueront un rôle d’hormone **
Synthèse
explique les étapes de la synthèse
pourquoi la synthèse en étape est utile (2)
- Aide à la régulation
- Permet d’interférer à différentes étapes (pls étaps peut affecter le taux de dopamine ex)
quest ce que la tyrosine fait
Tyrosine (acide aminé)
- Provient de la nourriture
- TH limite la vitesse de synthèse
combien d’enzyme pour les neurones DA et NA
Enzymes
- Neurones DA – seulement TH et AADC (2)
- Neurones NA – TH, AADC, DBH (3)
explique la régulation
- Taux de DA et NA : si taux trop élevé, vient inhiber 1ere enzyme(TH) pour ralentir synthèse
- Taux de décharge : si stress, bcp influx nerveux, la TH sera stimulé et vitesse de synthèse va augmenter
DA - Stockage et Exocytose
explique comment est fait le stockage et l’exocytose de la dopamine
- nécessite un transporteur spécifique : Vesicular Monoamine Transporter (VMAT)
- Généralement par exocytose au signal de l’influx nerveux (canaux calcium)
est ce possible de faire exocytose de DA sans influx nerveux
oui, ex
Amphétamine & Méthamphétamine
comment inactiver la dopamine (DA) (2)
- Recapture : Recapté par des transporteurs DA et NA (et retrouner
- Par contre, ces transporteurs ne sont pas sélectifs! : pas bcp de transporteur DA donc transporteur NA va recapturer la DA - Dégradation enzymatique intracellulaire ; Monoamine Oxydase (MAO)
inactivation DA
donne exemple de recapture avec des medics pour le TDAH
Méthylphénidate (Ritalin) + Amphétamine (Adderall) : Bloquent transporteurs NA et DA
- cela cause des effets psychostimulants, pcq en empechant la recapture de DA et NA, cela fait qu’il y a + de DA et NA dans la fente synaptique, cest a dire dans le cerveau et ++ d’effet
Atomoxetine (Strattera) : Bloque + transporteurs NA
- cela ne cause PAS d’effets psychostimulants, car ne bloque pas le DA, donc le DA est recapturer normalement, donc pas de ++ concentration de DA, seulement NA, mais NA a moins d’effet psychostimulant
donne exemple de dégradation enzymatique intracellulaire
Phenelzine (Nardil) : Inhibiteur non-sélectif MAO
- Traitement contre la dépression dorénavant moins populaire à cause des effets secondaires dangereux. (Résistants Tx?)
Récepteurs Dopaminergiques
ce sont des récepteurs
métabotropes (Couplage aux protéines Gs (excitateur) et Gi (inhibiteur)
Récepteurs Dopaminergiques
quels sont les 5 sous-types de récepteurs (D1 à D5)
D1-like = D1 et D5 (excitateurs)
* Stimule la production d’Adénosine monophosphate cyclique (AMPc), un second messager qui augmente l’excitabilité du neurone.
D2-like=D2,D3etD4 (inhibiteurs)
* Inhibe la production d’AMPc, ce qui diminue l’excitabilité du neurone
* ET stimule l’ouverture des canaux ioniques K+ qui hyperpolarisent la membrane.
- Les récepteurs D2 et D3 ont aussi la fonction d’autorécepteurs (quand ils sont sur boutons pré-synaptiques)
- Les récepteurs D2 ont plus d’affinité pour la DA que les récepteurs D1 (prend moins de dopamine pour que 50% des récepteurs D2 soit lié à DA)
DA – Régulation
montre régulation différentielle dépendament de la présence de certains récepteurs
- cortex préfrontal
- pas ou peu d’autorécepteurs (pas inhibtion)
- pas de transporteurs (pas de recapture)
- D1 affinité moins grande, donc mm si bcp DA, ça va pas faire un gros influx (seul processus de régulation ici) - systeme limbique
- autorécepteur : donc inhibition de la libération
- transporteur : recapture
DA - Organisation
quelle ssont les 3 voies
a) Voie Nigrostriatale
b) Voie Mésolimbique
c) Voie Mésocorticale
Voie Ascendante Nigrostriatale
explique
Voie entre la Substance noire et le Striatum
* Impliquée dans la facilitation du mouvement volontaire
* Trop peu de DA= tremblements (MP),rigidité,akinésie/bradykinésie
* Excès de DA =mouvements hyperkinétiques (tics ou dyskinésies)
Voie Mésolimbique
explique
- Origine de l’Aire Tegmentale Ventrale et se rend aux noyaux accumbens, tubercule olfactif, l’hippocampe et l’amygdale
- (Système Limbique)
si overactivation (drug induced or schizo) vs si sous-activation (sympt négatifs de la schizo)
Voie Mésocorticale
cest quoi
Origine de l’Aire Tegmentale Ventrale et se rend au cortex cérébral, principalement le lobe frontal
DLPFC : controle inhibiteur : si sous-activation, sympt negatifs et cognitifs
VMPFC : saillance au niveau attentionnel : si sous-activation, sympt negatifs + symptomes affectifs
NA - Organisation
implications du SNC et SNP
- SNC : Neurones du tronc cérébral, fibres ascendantes vers
prosencéphale - SNP : Important dans système nerveux sympathique
NA - Organisation
quest ce que le Locus Coeruleus (LC)
noyau de la NA
- Dans le Pons du tronc cérébral. (Groupe A6)
- Projette vers le prosencéphale (cortex, système limbique, thalamus, hypothalamus, mais aussi cervelet et moelle épinière)
Récepteurs Noradrénergiques
ce sont lesquels?
Adrénorécepteurs
* Récepteurs métabotropes : servent pour l’effet de NT et d’hormone de la NA.
Récepteurs Noradrénergiques
ils y a deux sous-types d’adrénorécepteurs + ex :
- Alpha (α1 et α2) et Beta (β1 et β2)
- Autorécepteurs = α2
Clonidine (Catapres)
- Agoniste α2
- Utilisé dans le sevrage des opiacés
àStimule les autorécepteurs, diminue l’activité NA (diminue effet du sevrage)
quels sont les principaux effets des adrénorécepteurs (3)
- β1 et β2 : ↑ AMPc (second messager) comme récepteur D1
- α2 : ↓ AMPc et ouvre canaux K+ (hyperpolarisation)
- α1 :↑taux de Ca2+
Les récepteurs α2 ont une plus grande affinité pour la NA que les récepteurs α1
NA – Fonctions
NA impliquée dans : (3)
- Système d’éveil (Locus Coeruleus) : α2 et β récepteurs
- Cognition
- Stress
NA – Fonctions
explique la fonction : Système d’éveil (Locus Coeruleus) : α2 et β récepteurs
- Éveil : ↑ neurones NA
- Sommeil lent : ↓ neurones NA
- Sommeil Paradoxal : pas d’activité
NA – Fonctions
explique la fonction : Cognition
Lien entre LC et PFC ; attention et mémoire de travail
* Médication pour le TDAH (Clonidine et Guanfacine)
Ramos et Arnsten, 2007
* NA à moins d’affinité pour α1 que pour α2, qui sont très présents dans PFC
* NA facilite fonctions du PFC par activation des adrénorécepteurs α2
* ↑ de NA avec stress amène une activation de α1 à problèmes cognitifs
NA – Fonctions
explique la fonction : stress
- Le stress ↑ activité des neurones NA du LC à augmente
entre autres la vigilance - Trop de NA = Anxiété et attaque de panique (Voir Yohimbine) (antagoniste a2, augmente Na, donc peut causer attaque de panique)
5-HT – Synthèse
sérotonine fait partie de quel gorupe de NT
Monoamines
5-HT – Synthèse
explique synthèse
- Tryptophane Hydroxylase :
- limite la vitesse de synthèse
- Marqueur spécifique 5-HT (exactement où sont les neurones sérotonigergiques, on peut les identifier avec un ligand)
- AADC : même que DA et NA
5-HT – Stockage, Exocytose, Inactivation
stockage
Même transporteur spécifique que DA : * VMAT2
5-HT – Stockage, Exocytose, Inactivation
exocytose
Même principe d’autorécepteurs
- Sur la terminaison nerveuse:
Inhibent libération 5-HT
Récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D - Sur les dendrites et Soma:
Contrôlent le taux de décharge (si hyperpolartisation diminue neurotransmission)
Récepteurs 5-HT1A
5-HT – Stockage, Exocytose, Inactivation
inactivation
- (1) Recapture
- Recapté par des transporteurs 5-HT (SERT)
- (2) Dégradation enzymatique
- Monoamine Oxydase (MAO)
5-HT - Organisation
cets où
- Tronc Cérébral
- 9 différents noyaux (B1 à B9)
- Noyau Raphé dorsal et Noyau Raphé médian principalement
- Axones sérotoninergiques projettent vers l’entièreté du cortex
5-HT - Récepteurs
yen a combien et ceux qui nous intéressent
14 récepteurs : 5-HT1A et 5-HT2A
ce sont des récepteurs métabotropes : Excepté pour 5-HT3 qui est un récepteur ionotrope excitateur.
Autorécepteur : 5-HT1A
5-HT – Récepteurs 5-HT1A
où ? quel est le mécanismes (2), et comment il diminue neurotransmission 5-HT et comment on le stimule
- où : Noyau Raphé Dorsal
* Mais aussi hippocampe, Septum et partie de l’amygdale - Deux mécanismes (tous les deux inhibiteurs)
* Couplage à la protéine Gi (↓ AMPc)
* Ouverture des canaux K+ = hyperpolarisation - Diminution de la neurotransmission 5-HT
* Par les récepteurs post-synaptiques (lorsque 5-HT1A est sur les récepteurs post, ouverture k+ = hyperpolarisation)
* Par les autorécepteurs (sur pré) - Stimulation des récepteurs 5-HT1A :
Hyperphagie, hypothermie, réduction de l’anxiété (diminue activité NA)
5-HT – Récepteurs 5-HT2A
où ? quel est le mécanisme, et comment on le stimule
- où : Présent en grande quantité dans le cortex : Mais aussi dans striatum, noyaux accumbens
- Mécanisme excitateur
* Active un système de second-messager
* Augmente Ca2+ dans le neurone post-synaptique
* Active la protéine kinase C - Stimulation
Agoniste (DOI) : (++ activité sérotonergique)
Hochement de la tête stéréotypé chez le rat (bonne mesure de l’activité de ces récepteurs)
Hallucinations chez l’humain (principe du LSD)
Antagonistes : (diminue activité sérotonergique)
Ex : Ketenserin, ritanserin
Nouvelle génération d’Antipsychotiques (atypiques) (pour réduire effets secondaires)
Ex : Clozapine (Clozaril) & Risperidone (Risperdal)
Augmentent le Tx des Sx de la schizophrénie en réduisant les effets
secondaires moteurs (Action D2 et 5-HT2A)
