cours-5 principaux neurotransmetteurs 2 Flashcards
l’acéthylcholine -synthèse
l’ACh est synthétisé en combien d’étapes
1 seule étape (comparé à la dopamine ou la sérotonine, qui permettait plus de flexibilité)
l’acéthylcholine -synthèse
quelle est l’enzyme principale synthétisant l’ACh et sa localisation
la Choline acétyltransférase (ChAT).
- ChAT est seulement présente dans les neurones cholinergiques. donc ça permet d’identifier ces neurones par la colorations de ChAT.
l’acéthylcholine -synthèse
le taux de synthèse dépend de quoi ?
- la disponibilité des précurseurs (est -ce qu’on a assez de matériaux pour créer le NT)
- le taux de décharge : (donc en gros les ions diminuent ou augmente les chances de décharger) -» si ++ ions négatifs dans neurone = hyperpolarisation (moins de chance de décharger), si ++ ions positifs dans neurone augmente chance de décharge (dépolarisation)
Stimulation neuronale et dépolarisation : Lorsque les neurones cholinergiques sont activés, ils produisent des potentiels d’action qui stimulent l’entrée des ions calcium (Ca²⁺) dans les terminaisons nerveuses présynaptiques.
**Mobilisation des précurseurs **: L’arrivée des ions calcium augmente la disponibilité de la choline (un précurseur clé dans la synthèse de l’ACh) en activant des transporteurs qui récupèrent la choline dans l’espace synaptique. Plus la fréquence des décharges est élevée, plus la choline est captée rapidement.
Synthèse de l’ACh : L’enzyme choline acétyltransférase (ChAT) catalyse la réaction entre la choline et l’acétyl-CoA pour produire l’ACh. La disponibilité en choline, et donc la synthèse d’ACh, augmente proportionnellement au taux de décharge du neurone.
Libération dans la synapse : Plus les potentiels d’action sont fréquents, plus l’ACh synthétisée est libérée dans la fente synaptique, renforçant la transmission cholinergique.
ACh – Inactivation
l’inactivation de l’ACh est contrôlé par quoi ?
par l’acétylcholinestérase (enzyme responsable de la dégradation de l’ACh)
ACh – Inactivation
où se trouve l’Acétylcholinestérase
dans plusieurs endroits
* Dans le neurone présynaptique : réguler les niveaux d’ACh à l’intérieur de la cellule avant même qu’elle ne soit libérée. Cela permet d’éviter une accumulation excessive d’ACh dans le neurone présynaptique
* Sur la membrane post-synaptique : positionnée de manière à rapidement inactiver l’ACh après qu’elle a interagi avec ses récepteurs. Cela permet d’assurer que le signal transmis à la cellule post-synaptique soit bref et bien régulé
* Sur les jonctions neuromusculaires : Après que l’ACh a été libérée pour provoquer la contraction musculaire, l’AChE dégrade rapidement l’ACh pour interrompre le signal, ce qui permet aux muscles de se détendre entre les contractions. (Sans une dégradation rapide de l’ACh, les muscles resteraient contractés de manière continue, ce qui pourrait entraîner des spasmes ou une paralysie.)
ACh – Inactivation
que font les transporteurs cholinergiques
- Recapture de la Choline
- Bloqueur diminue le rythme de production d’ACh
ACh – Inactivation
qu’est ce que la maladie Myasténie et comment on la traite
maladie auto-immune qui bloque les récepteurs d’ACh au niveau des jonctions neuromusculaires (donc moins d’ACh se rendre au neurone post-synaptique = réduction de la contraction musculaire)
traitement : médicament Neostigmine qui va inhiber l’AChE (Acétylcholinestérase) -» donc moins de dégradation d’ACh, donc ++ ACh et + de contraction musculaire
ACh – Stockage et Exocytose
par quoi le stockage et l’exocytose de l’ACh est fait +donne ex de médic qui joue un rôle sur les VAChT
Nécessite un transporteur spécifique :
* Vesicular ACh Transporter (VAChT)
le transporteur transporte l’ACh dans les vésicules pré-synaptique
Ex : Vesamicol – Bloque VACht
ACh – Stockage et Exocytose
donne autre exemple de modulation de la libération d’ACh
Venin de Veuve Noire (araignée) cause libération massive d’ACh dans SNP
- Douleur musculaire abdomen
- Tremblements
- Nausée et vomissements
- Salivation
- Sueur abondante
ACh – Stockage et Exocytose
quel autre medic bloque la libération d’ACh dans la jonction neuromusculaire
le botox, donc si pu d’ACh, pu de contraction de des muscles, donc paralysie (ex : dans le front)
ACh – Organisation
quel est le système cholinergique de base
- innerve beaucoup le cortex et l’hippocampe (et autres régions
limbiques) - Très important dans la cognition (mémoire et apprentissage, déficits reliés à l’âge, MA)
ACh – Organisation
dans la maladfie d’Alzheimer, on donne quel médicament au début de la maladie, + comment on a su que ca jouait un rôle
des inhibiteurs de l’AChE,
AChE inactive l’ACh, en sachant que dans la MA, il y a des problemes de memoires et d’apprentissage et que le systeme cholinergique joue un rôle dans la memoire et l’apprentissage. on va vouloir inhiber l’AChE pour que l’ACh ne soit plus inactiver et qu’on augmente l’activit. de l’ACh pour augmenter la memoire et l’apprentissage
- si on donne des anagoniste récepteurs métabotropes de l’ACh, ca reduit l’apprentissage chez le rat, donc on sait que l’ACh joue un role dans l’apprentissage, car son absence la diminue.
ACh - Mémoire
MA : explique ce qui se passe dans le cerveau normal vs début MA (connexions)
A : cerveau normal et connexions bonnes entre prosencéphale basal - hippocampe, et neo-cortex
B : plaques amyloides + dégénérescence neurofibrillaire diminue projection cholinergique (et donc perte de memoire)
ACh - Mémoire
explique le medicament pour la MA avec schéma
- Inhibiteur de l’AChE réduit les Sx de la maladie
- Ne les renverse pas.
C : mm si les connexions cholinergiques sont moins fortes dans ces regions, l’activité sera amélioré, car ++ ACh libre (non dégradé, car on inhiber l’AChE) = boost les capacités cognitives
D : si maladie avancée, mm si medic, c’est pas assez pour compenser, car les plaques et dégérescence neurofibrillaire s’est propagé
ACh – Récepteurs nicotiniques
ce sont quels types de récepteurs
des récepteurs ionotropes : donc ouverture rapide des canaux Na+ et Ca2+ -» cause dépolarisation
ACh – Récepteurs nicotiniques
ils sont concentrés où
Très concentrés dans les jonctions neuromusculaires, les neurones ganglionnaires du système nerveux sympathique et parasympathique ainsi que dans certains neurones
ACh – Récepteurs nicotiniques
explique ses composantes
Cinq Sous-unités
* Deux sont pareils (Alpha).
* ACh doit se lier aux deux.
ACh – Récepteurs nicotiniques
quest ce que le blocage par dépolarisation
si le neurone a eu bcp de stimulation, donc a bcp dépolarisé, les récepteurs nicotiniques vont se désensibiliser à l’ACh.
Si l’ACh reste liée aux récepteurs nicotiniques pendant une période prolongée (c’est-à-dire, si la stimulation par l’ACh est continue), les récepteurs subissent un changement de conformation qui ferme le canal ionique, malgré la présence persistante de l’ACh. Ce phénomène est appelé “désensibilisation”. = désensibilisation rapide
ACh – Récepteurs muscariniques
quels types de récepteurs sont-ils
des récepteurs métabotropes (second- messagers)
* Cinq sous-types (M1 à M5)
ACh – Récepteurs muscariniques
ils se retrouvent où
Hautes densités dans:
* Néocortex, hippocampe, thalamus, striatum et diencéphale.
* Hippocampe et néocortex : effets cognitifs de l’ACh
* Striatum : fonctions motrices de l’ACh
ACh – Récepteurs muscariniques
explique le sous-type M5
- Possible contribution à l’action addictive de la morphine
- Souris knockout ne semblent pas ressentir l’effet de récompense
- Leurs Sx de sevrage sont réduits
- Le récepteur muscarinique M5 est impliqué dans les mécanismes de récompense et d’addiction en facilitant la libération de dopamine dans les circuits cérébraux dopaminergiques.
- Il contribue à l’effet addictif de la morphine en amplifiant les sensations de récompense associées à l’exposition aux opioïdes.
- Les souris KO dépourvues de récepteurs M5 ne ressentent pas les mêmes effets de récompense à la morphine, ce qui montre le rôle crucial de ce récepteur dans l’addiction.
- De plus, chez ces souris, les symptômes de sevrage sont réduits, ce qui suggère que le récepteur M5 pourrait aussi jouer un rôle dans les processus physiologiques qui contribuent à l’apparition des symptômes de manque.
ACh – Récepteurs muscariniques
sont-ils présent en périphérie?
oui!
* Cœur, estomac, intestins, vessie,etc.
donc en gros ces récepteurs lorsqu’ils sont activés joue un role parasympathique sur ces organes (fonction normale et de repos) ex: coeur (bat moins rapidement), digestion bien faite
MAIS certains medic vont etre des antagonistes (vont bloquer), donc
* Lien avec effets secondaires de certains médicaments crée symptomes qui vont faire le contraire (ex ; coeur bat vite, digestion bloquée)
Glut – Synthèse
explique la synthèse
glutamine synthétisée par glutaminase (et ATP) qui donne glutamate
Glut – Inactivation
explique l’inactivation complète possible (par les transporteurs glutamatergiques et les astrocytes)
- glutamate libéré dans fente
- repcature du glutamate par EAAT3 (bouton présynaptique) et mise dans vésicule par transporteur VGLUT
- recapture glutamate par EAAT! et EAAT2 des cellules gliales (astrocytes) qui le dégrade en glutamine, puis transporte glutamine à la cellule présynaptique (bouton synaptique) (qui le reconvertira en glutamate)
Glut – Récepteurs
quels sont les récepteurs ionotropes (3)
- AMPA (NA+)
- Kainate (NA+)
- NMDA (CA2+ et NA+) : Nécessite Glut et glycine
Glut – Récepteurs NMDA
explique le fonctionnement du récepteurs NMDA
Complexes
* 1- ça prend les 2 pour l’activier : Glutamate ET glycine (co-agoniste)
* 2-La membrane doit être dépolarisée pour déloger l’ion Mg2+ qui bloque le canal
Glut – Récepteurs NMDA
quest ce que la prise de kétamine fait aux récepteurs NMDA
la kétamine (PCP) est un antagoniste non compétitif
- Se lient au site dans le canal et le bloquent
- N’interfèrent pas avec la liaison du glutamate, mais interfèrent avec l’effet
en gros bloque le canal, mais ne prend pas la place du récepteur de glutamate donc pas d’effet mm si glutamate se lie (c’est pour ça que c’est non-compétitif, il va pas compétitionner avec le glutamate, il se place ailleurs)
Glut – Récepteurs NMDA
quest ce que la potentialisation à long terme
Libération de glutamate couplé à une activation des récepteurs NMDA peut mener à un renforcement de la synapse
- si un seul stimulus = libération de glutamate (contrôlé) vs stimulation répétée au neurone présynaptique cause libération continue de glutamate
- le glutamate se lie aux récepteurs AMPA, kainate et NMDA, mais pas assez pour causer dépolarisation vs le glutamate se lie aux récepteurs AMPA, kainate et NMDA, bcp de glutamate se lie, fait entrer bcp d’ions NA+ dans cellule postsynaptique, cause dépolarisation -» Mg+ est expulsé du récepteur NMDA, et là des ions CA2+ entre dans cellule postsynaptique
- à l’intérieur de la cellule postsynaptique, il y a phosphorylation et création de nouveau récepteurs AMPA + une plus grande exctitabilité des récepteurs AMPA
- cela renforce la force de la neurotransmission
Glutamate – Toxicité
il y a 2 types de morts des récepteurs
- Nécrose (AMPA, NMDA et Kainate) = rapide
- Apoptose (NMDA) = plus lent
comment se fait le chemin (synthèse, recapture) du GABA
astrocytes
1. libération GABA dans fente synaptique
2. recapture par GAT-1, GAT-2, GAT-3 des astrocytes
3. dans astrocytes GABA devient glutamate, puis glutamine
4. glutamine va de astrocytes aux boutons terminaux présynaptiques
5. redevient du glutamate puis du GABA
cellule présynaptique
1. libération GABA dans fente présynaptique
2. recapture par GAT-1 (neurones présynaptiques)
3. soit GABA mis dans vésicule par VGAT (transporteur vésiculaire spécifique au GABA)
4. soit GABA redevient glutamate par l’enzyme GABA aminotransférase (GABA-T)
GABA – Récepteurs GABAA
les benzodiazepines module l’effet du GABA comment
- ils vont augmenter (potentialiser) l’effet du GABA, mais nécessite la présence du GABA, DONC benzo = agoniste
- benzo se lie sur un site distinct du GABA
- mais pas tous les récepeurs GABAA sont sensibles à benzo
