Cours 8: Diurétique & Traitement De L'IRC Flashcards
Quelles sont les 6 classes de diurétique?
- Diurétique osmotique
- Inhibiteur de l’anhydrase carbonique
- Diurétique de l’anse (inhibiteurs du cotransporteur Na-2Cl-K)
- Diurétique de type thiazidique (inhibiteurs du cotransporteur Na-Cl)
- Diurétique épargnant le potassium (inhibiteurs des canaux sodiques du tubes collecteur)
- Inhibiteurs de l’aldostérone
Les inhibiteurs d’anhydrase carbonique: mécanisme d’action, avantages, effets secondaires, puissance.
Les inhibiteurs d’anhydrase carbonique agissent au niveau du tubule proximal en inhibant l’enzyme AC luminaire et intracellulaire.
Fonctionnement en condition physiologique normale:
1) À la membrane apicale, le Na est reabsorbé par échange d’un proton (donc excrétion d’un H+)
2) Le proton excrété est tamponné par un bicarbonate dans la lumière formant ainsi un acide carbonique (H2CO3).
3) Le bicarbonate doit être reabsorbé (recyclage des bicarbonate), donc l’anhydrase carbonique luminaire scinde l’acide carbonique en molécule d’eau et de CO2.
4) Le H2O et le CO2 sont reabsorbé, puis l’anhydrase carbonique intracellulaire réforme l’acide carbonique (H2CO3) qui se réduit lui même en bicarbonate et en proton.
5) Le bicarbonate est renvoyé dans la circulation sanguine et le proton est réutiliser par le cotransporteur pour la réabsorption de sodium.
Était très populaire avant parce que c’est au tube proximal que 65% du N’a est reabsorbé.
Mais ils ne sont pas très puissant parce que la réabsorption est aussi réalisé par d’autre mécanisme au niveau du tubule proximal. Aussi, peux causer une acidose par perte de bicarbonate dans les urines (bicarbonaturie).
Diurétique de l’anse de Henle ascendante: mécanisme d’action, puissance, effets secondaires.
Ce sont des inhibiteurs du cotransporteur Na-2Cl-K de l’anse de Henle ascendante. ** Uniquement ascendante puisque l’anse de Henle descendante est imperméable au sodium.
L’anse de Henle ascendante est responsable de 25% de la réabsorption du Na. Malgré sa plus petite contribution à la réabsorption du Na, les inhibiteurs de l’anse de Henle sont LES PLUS PUISSANTS.
En condition physiologique:
1) Le cotransporteur Na-2Cl-K à la membrane apicale permet de reabsorbé un sodium en concomitance avec 2 Cl et un potassium.
L’inhibition de ce cotransporteur cause l’excrétion de sodium, mais aussi de potassium, ce qui peut être néfaste pour le système cardiaque.
Les diurétique de type thiazidique: mécanisme d’action, puissance, effet néfaste.
Les thiazides vont inhiber le cotransporteur Na-Cl au tubule distal. Le tubule distal est responsable de 10% de la réabsorption du Na.
Les thiazidiques sont principalement utilisés pour traiter l’hypertension artérielle.
Condition physiologique:
1) Le cotransporteur permet la réabsorption de sodium et de chlore.
En inhibant le cotransporteur, on inhibe l’entrée de Na dans la cellule tubulaire. Pour garder des niveaux de Na intracellulaire adéquat, l’échangeur Na/Ca de la membrane basolatérale va augmente la réabsorption de Ca dans la circulation sanguine pour amener du Na au niveau intracellulaire. Cette échange favorise la réabsorption de Ca par des canaux calciques dépendanst des gradients de concentration. Aussi, stimule une réabsorption de calcium au tubule proximal.
La diminution de calcium dans l’urine diminue l’incidence de pierres aux reins.
Les diurétiques épargneurs du potassium: mécanisme d’action, puissance, effets.
Les diurétiques épargneurs du potassium inhibent les canaux sodiques apicales dans le tubule collecteur.
Au niveau du tubule collecteur, la réabsorption de Na a pour but la régulation fine. Elle permet d’équilibrer; si il y a un excès de Na dans l’urine, le canal collecteur va augmenter la réabsorption, etc.
Le tubule collecteur est responsable d’environ 2% de la réabsorption de sodium.
Condition physiologique:
La réabsorption de Na engendre une perte d’ion positif dans la lumière, attirant ainsi le potassium par l’ouverture des canaux potassique dépendant du gradient électrochimique.
En inhibant les canaux sodiques, on diminue la réabsorption de Na, et donc on diminue l’excrétion de potassium.
Ces diurétiques ont peu d’effet sur le sodium, mais un impact ÉNORME sur le potassium.
Les inhibiteurs de l’aldostérone: mécanisme d’action, puissance, différent génération/effet néfaste.
Les inhibiteurs l’aldostérone agissent au niveau du tubule collecteur puisque les récepteurs des minéralocorticoides se situent au niveau peritubulaire du tubule distal.
En condition physiologique:
L’aldostérone stimule la réabsorption de Na par insertion membranaire de pompe Na/K ATPase aux membranes des cellules peritubulaires du tubule distale (et tubule collecteur).
Important sur le marché.
Première génération: Spironolactone - Inhibiteurs de plusieurs récepteurs au MR. effets secondaire = chez les hommes, gynecomastie (augmentation du volume de la poitrine). Joue sur les récepteurs à la progestérone.
Deuxième génération: Epelerone - effet plus sélectif, car n’agit pas sur les récepteurs androgènes et autres.
Troisième génération: Finerenone - Encore plus spécifique.
Qu’est-ce que les récepteurs V2? Qu’est-ce qui cause leur inhibition et quelles sont les conséquences?
Les récepteurs V2 lie l’ADH (hormone anti-diurétique) –> permet la translocation des aquaporines à la membrane apicale = cellule péritubulaire devient perméable à l’eau.
L’alcool inhibe les récepteurs V2 = beaucoup d’urine.
Les inhibiteurs des SGLT2: mécanisme d’action, effets, etc…
SGLT2 = récepteurs de glucose qui permettent la réabsorption du glucose.
Les inhibiteurs de SGLT2 sont considérés comme des diurétique parce que la présence de glucose dans les urines fait un gradient osmotique qui inhibe la réabsorption de Na.
Possible qu’il y ait aussi inhibition des échangeur Na/H+ (tubule proximal).
Permet de diminuer la réabsorption de glucose et de Na SANS stimulation sympathique et SANS activation du feedback tubuloglomérulaire.
Quelle mesure permet de déterminer l’efficacité des diurétiques?
La fraction d’excrétion du sodium / section tubulaire en fonction de la proportion de réabsorption normale du sodium.
Quelles sont les % de réabsorption de sodium de chaque segment du néphron?
- tubule proximal: 65%
- Anse large ascendante de Henlé: 25%
- Tubule distal et collecteur: 5-10% (2% au niveau du tubule collecteur).
Quelles sont les fractions d’excrétion du sodium des différents diurétiques?
- Diurétiques proximaux: 3-5%
- Diurétique de l’anse: 20-25%
- Diurétique distaux: < 5%
- Épargneurs de K < 2%
Quel diurétique est majoritairement utilisé pour traiter l’enflemment (rétention hydro-sodée)?
Les diurétiques de l’anse de Henle ascendante parce que meilleure fraction d’excrétion du sodium = meilleure excrétion d’eau.
Quel diurétique est majoritairement utilisé pour traiter l’hypertension artérielle? Mécanisme d’action.
Les diurétiques de type Thiazidiques sont un des traitement de choix et permet de réduire la mortalité cardiovasculaire.
À court terme, les thiazides permettent d’augmenter l’excrétion de sodium avec une fraction d’excrétion de 5%, ce qui diminue le volume plasmatique.
À long terme (+++HTA), les thiazides permettent de diminuer la résistance vasculaire préiphérique.
Quels sont les différentes pathologies causant la rétention hydro-sodée?
- Insuffisance Cardiaque (la plus fréquente)
- Insuffisance Rénale (aigu et chronique)
- Cirrhose
Quelle est la particularité du Furosemide (diurétique de l’anse) qui doit être pris en compte en clinique?
Le Furosemide à une biodisponibilité très variable d’un individu à l’autre, il est donc difficile à prévoir la quantité qui sera absorbé par les patients.
** En prend pour acquis que la dose orale à une biodisponibilité de 50% vs la dose IV. Donc dose orale de 40 mg = même chose que dose IV 20 mg.
Décrit la pharmacocinétique des diurétiques.
La majorité des diurétiques sont fortement liés aux protéines plasmatiques, empêchant leur passage au niveau de la filtration glomérulaire. Ainsi, ils doivent être sécrétés par des transporteurs/échangeurs/récepteurs pour se rendre au niveau de la LUMIÈRE et réaliser leur action (oui action dans la lumière, sauf les inhibiteurs de l’aldostérone).
Qui dit sécrétion en cinétique dit INTÉRACTION au niveau des transporteurs/échangeurs.
La sécrétion tubulaire:
- Un processus actif au niveau du tubule proximal
- Caractéristiques: Transport maximal et compétition.
Quels sont les principaux facteurs qui déterminent la réponse diurétique du furosémide (inhibiteur de l’anse)?
1) Les facteurs pharmacocinétiques: vont modifier les concentrations du médicaments au niveau du site actif (lumière tubulaire) - affecte la courbe dose-réponse mais NE change PAS la forme de la courbe.
1. Dose
2. Biodisponibilité
3. Pouvoir de sécrétion du rein
4. Vitesse d’absorption
5. Vitesse de sécrétion
2) Les facteurs pharmacodynamiques: cause une ALTÉRATION DE LA COURBE DOSE-RÉPONSE
1. Balance sodique
2. État d’hydratation
3. Phénomènes de résistance aiguë et chronique
** Les facteurs pharmacodynamiques vont modifier l’effet pour une MÊME CONCENTRATION PLASMATIQUE.
Qu’est-ce que le phénomène de tolérance aiguë?
L’activation de système de compensantion qui causent une diminution de la réponse au médicament.
ex:
Première dose de furosémide = très efficace - excrétion importante de sodium, mais va activé le système RAA qui va augmenter la réabsorption proximale et distale.
Deuxième dose de furosémide = moins efficace à cause de l’activation du système RAA qui compense pour l’augmentation de l’excrétion de Na par le furosemide.
Tolérance aiguë parce que le diurétique perd énormément d’efficacité.
Qu’est-ce que le phénomène de tolérance chronique?
Même principe que la tolérance aiguë, mais aussi développement d’une hypertrophie du néphron distale à cause des mécanismes de compensation activé à long terme = adaptation et changement de morphologie pour compenser la perte à long terme des mécanismes de réabsorption de sodium dans l’anse de Henle.
