Cours 11: Douleur & anti-inflammatoire Flashcards
1
Q
Définition de la douleur
A
La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en terme d’une telle lésion.
2
Q
La notion de douleur implique 3 niveaux distincts, lesquels?
A
La composante sensori-discriminative
La composante affectivo-émotionnelle et comportementale
La composante cognitive
3
Q
Quelles sont les causes les plus fréquentes de douleurs?
A
1) arthrite/ostéoarthrite
2) hernie/deteriorating disc
3) blessure traumatique
4) arthrite rhumatoide
5) migraine
etc
4
Q
En médecine d’urgence et en médecine familiale, quelle est la proportion de consultation dont la principale cause est la douleur?
A
50% en médecine d’urgence
30% en médecine familiale
1/5 adulte souffre de douleur chronique
5/4 aînés souffrent de douleur
5
Q
Décrit les impacts de la douleur chronique.
A
impact sur la vie:
- personnelle
- familiale
- sociale
- professionnelle
impact socio-économique
la douleur peut évoluer dans le temps et devenir une maladie.
6
Q
Définition de seuil de douleur.
A
Le seuil de douleur est identique chez tous les êtres humains.
ex: la chaleur est perçue comme sensation douloureuse à partir de 44°C
7
Q
Définition de tolérance à la douleur.
A
La tolérance à la douleur varie d’un individu à l’autre. Elle augmente avec l’âge et est influencée par des facteurs culturels, psychologiques et les émotions fortes.
8
Q
Définition douleur aiguë.
A
Une douleur aiguë est une installation récente et transitoire.
la douleur dans ce cas est un symptôme et peut être assimiliée à un signal d’alarme ou associée à des manifestations d’anxiété.
9
Q
Définition douleur chronique
A
Après 3-6 mois de douleur.
C’est une douleur MALADIE
la douleur n’a aucune fonction
Elle est associée à des manifestations dépressives
10
Q
Décrit la classification de la douleur.
A
3 types de douleurs:
1) Nociceptive: divisé en 2 classes:
a) Somatique (peau, muscle, os, articulation):
- généralement assez bien localisée
- peut être modifier par la mise en charge et la mobilisation
b) Viscrale: divisé en 2 sous-classes:
1_ Viscère creux –> douleur crampiforme (des crampes)
2_ Viscère plein –> douleur sourde, vague, mal localisée
2) Neuropathique: périphérique et/ou centrale –> brûlure, chocs électriques, constante ou en crise
3) Psychogénique –> source de controverses. La plupart des spécialistes en douleur s’entendent pour dire que la douleur psychogénique est un diagnostic d’exclusion. Sa prévalence est probablement très rare. A ne pas confondre avec l’impact psychologique qui peut résulter d’une douleur chronique.
11
Q
Décrit la douleur nociceptive.
A
C’est une douleur qui résulte d’une stimulation excessive des voies nociceptives.
Elle est rencontrée dans des situations de douleur aiguë (traumatismes, brûlures) et de douleurs chroniques (rhumatismes, cancer).
Le stimulus douloureux est généré par la stimulation des nocicepteurs.
12
Q
Décrit la douleur neuropathique.
A
La douleur neuropathique résulte d’une lésion et/ou d’une irritation de l’un des éléments constitutifs, périphérique et/ou central, des voies nociceptives.
Elle est associée à des troubles de la sensibilité tactile (anesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, allodynie et hyperalgésie).
Elle est généralement causée par des troubles métaboliques, infections ou compressions nerveuses.
Presque toujours des douleurs chroniques.
13
Q
Décrit la douleur psychogène.
A
c’est une douleur sans substrat anatomique survenant généralement lors de névroses (pas de cause somatique).
C’est une douleur difficile à évaluer.
14
Q
Quelles sont les 3 échelles pour évaluer la douleur?
A
1) l’échelle verbale: de 0 à 4
0: aucune douleur
1: faible
2: modérée
3: forte
4: insupportable
2) échelle numérique: de 0 à 10
où 0 est aucune douleur et 10 est une douleur insupportable
3) échelle visuelle analogique: c’est une ligne pas de chiffre et tu places ton point sur la ligne de aucune douleur (à gauche) à douleur insupportable (à droite).
15
Q
La transmission douloureuse implique des phénomènes électrophysiologiques et neurochimiques, lesquels?
A
1) la transduction: du stimulus à la voie afférente nociceptive primaire.
2) la transmission: du périphérique au centrale
3) la modulation: au interneurone (dans la moelle épinière)
4) la perception: par le centre de perception de la douleur (projection thalamocortical - du thalamus au cortex cérébrale)
16
Q
Définition hyperalgésie primaire
A
Douleur localisée au niveau du récepteur nociceptif, dans en périphérie du nerf. Donc douleur au niveau de la lésion, en zone inflammatoire.
17
Q
Définition hyperalgésie secondaire.
A
Une douleur situé en dehors de la zone inflammatoire.
18
Q
Définition inflammation neurogène
A
Ces une inflammation locale causé par la libération de médiateurs inflammatoires par des neurones afférents.
19
Q
Définition de douleur centrale.
A
Causé par les neurones centraux?
20
Q
Quels sont les médiateurs de la nociception de type hyperalgésie primaire?
A
- H+, K+
- Sérotonine
- Bradykinine
- Histamine
- NGF (nerve growth factor)
- ATP
- Protéases
- opioïdes endogènes
21
Q
Quels sont les médiateurs de la nociception de type hyperalgésie secondaire?
A
Prostaglandines et leucotriènes
22
Q
Quels sont les médiateurs de la nociception causé par l’inflammation neurogène?
A
Substance P, CGRP
23
Q
Quels sont les médiateurs de la douleur centrale?
A
NO, prostaglandines, glutamate, aspartate
24
Q
Définition de l’inflammation et quatres signes cardinaux qui caractérisent l’inflammation.
A
L’inflammation est une réaction naturelle de l’organisme contre un élément reconnu comme étranger (agression).
Elle peut être initiée par un agent pathogène, toxine, lésion tissulaire, etc.
La réaction inflammatoire peut être aiguë, chronique, locale ou générale.
Elles est généralement protectrice, mais peut être agressive si elle est inadaptée ou mal contrôlée.
Les quatres signes cardinaux de l’inflammation sont:
- La chaleur
- La rougeur
- L’oedème
- La douleur
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Quelle est la principale fonction de la réaction inflammatoire?
De recruter les cellules inflammatoires:
- neutrophiles
- Macrophages
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Décrit les neutrophiles et leur rôle dans l'inflammation.
Les neutrophiles sont les cellules prédominantes dans la phase précoce de l'inflammation.
Elles ont 3 principales fonctions:
- la phagocytose
- la chimiotaxie
- la libération de médiateurs inflammatoire (protéine, lipide et RONS).
Ils sont caractérisés par un noyau multilobé et un cytoplasme riche en granules.
Les neutrophiles meurent dans les tissus et sont phagocytés par les macrophages.
27
Qu'est-ce qui peut activer les neutrophiles?
- Les IgG
- Les produits microbiens
- Les fragments du complément
- Les peptides et les lipides chimiotactiques
28
Décrit les macrophages et leurs rôles dans l'inflammation.
Les macrophages sont des cellules phagocytaires professionnelles qui se développent à partir des monocytes circulants.
Les monocytes se différencient en macrophages en présence de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance.
Les macrophages activés produisent des cytokines, chemokines, facteurs de croissance, eicosanoïdes, radicaux libres oxygénés, protéases, etc.
Les monocytes isolés d'individus RA produisent plus de médiateurs inflammatoires que des monocytes isolés à partir d'individus sains.
29
Quels sont les médiateurs inflammatoires principaux?
- Cytokines: IL-1 et TNF-a
- Radicaux libres oxygénés
- Eicosanoïdes
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Décrit l'IL-1, son activation et ses effets.
Ils existent deux isoformes d'IL-1 identifiées: IL-1 alpha et IL-1 beta.
Elles activent les mêmes récepteurs et induisent généralement les mêmes effets.
Elles sont sécrétées essentiellement par les monocytes/macrophages, les chondrocytes, les synoviocytes, l'endothélium, les neutrophiles, etc.
Effets systémiques:
- sécrétion des protéines de l'inflammation --> cause la fièvre
Effets locaux:
- Prolifération des lymphocytes T
- Chimiotactisme
- Expression des molécules d'adhésion
- Production de médiateurs pro-inflammatoires: TNF-a, IL-6, prostaglandines, radicaux libres oxygénés, protéases, etc.
31
Décrit la TNF-a et ces effets dans l'inflammation.
deux isoformes ont été identifiées:
TNF-a et TNF-beta
Les effets du TNF-a sur l'inflammation sont similaires à ceux de l'IL-1:
- pyrogène endogène (induire la fièvre)
- synthèse des protéines de l'inflammation
- cachexie (amaigrissement et fatigue)
- induction de l'expression de gènes pro-inflammatoires.
- etc.
32
Quels sont les mécanismes anti-inflammatoires?
- Les antagonistes de récepteurs: IL-1-Ra
- Les récepteurs solubles: récepteur du TNF-a
- Les anticorps anti-cytokines: Anti-IL-1alpha, anti-TNF-a anti-IL-6
- Les cytokines anti-inflammatoires: IL-4, IL-10, TGF-B1, etc.
33
Définition des cytokines pro-inflammatoires vs anti-inflammatoires.
Les cytokines pro-inflammatoires vont déclencher, entretenir ou amplifier la réaction inflammatoire tandis que les cytokines anti-inflammatoires cont antagoniser les effets des cytokines pro-inflammatoires.
34
Nomme les 3 types d'inhibiteurs de l'IL-1 et le nom du médicament.
- Recombinant IL-1-Ra: Anakinra
- Protéine de fusion (domaine extracellulaire de l'IL-1 + Fc de IgG1): Rilonacept
- Anticorps anti-IL-1: Canakinumab, Gevokizyumab
35
Les inhibiteurs de l'IL-1 sont utilisés pour le traitement de quelle maladie?
- La goutte
- L'arthrite juvénile
- L'arthrite rhumatoïde
- La maladie de Behcet
- La fièvre méditérranéenne
- Le diabète
- Les maladies cardiovasculaires.
36
Nommes les 4 types d'inhibiteurs du TNF-alpha et le nom du médicament.
- IgG chimérique: infliximab
- IgG humanisé: Adalimumab, Golimumab
- IgG humanisé-PEG: Certolizimab Pegol
- Protéine de fusion (domaine extracellulaire du récepteur TNF-a + Fc d'IgG1 humain): Etanercept
37
Les inhibiteurs du TNF-a sont utilisés pour le traitement de quelles maladies?
- Arthrite rhumatoïde
- Psoriasis
- maladie inflammatoire de l'intestin (IBD)
- Spondylarthrite ankylosante (AS)
38
Décrit les médiateurs de l'inflammation: les radicaux libres.
- Molécules chimiques instables produites en faible quantité
- Cette instabilité chimique leur confère une grande réactivité pouvant causer des dommages.
- Elles sont impliquées dans le vieillissement, et de nombreuses pathologies comme le cancer, des maladies cardiaques, et neurodégénératives.
39
Nommes 5 espèces de radicaux libres et 5 espèces de non-radicalaires dérivés des réactifs de l'oxygène (ROS).
Radicaux libres:
- Superoxide (O2-)
- Hydroxyl (OH-)
- Peroxyl (RO2-)
- Alkoxyl (RO-)
- Hydroperoxyl (HO2-)
Non-radicalaires:
- Peroxyde d'hydrogène (H2O2)
- Acide hypochloreux (HOCl-)
- Ozone (O3)
- Oxygène singulet (1O2)
- Peroxynitrite (ONOO-)
40
Nommes 2 espèces de radicaux libres et 2 espèces non-radicalaires de dérivés réactifs de l'azote (RNS).
Radicaux libres:
- Oxyde nitrique (NO-)
- Dioxide de nitrogène (NO2-)
Non-radicalaires:
- Peroxynitrite (ONOO-)
- Peroxynitrites alkyl (ROONO)
- etc.
41
Quelles sont les principales voies impliquées dans la génération des ROS (reactive oxygen species)?
- Le métabolisme physiologique de l'O2 +++
- Inflammation
- Médicaments
- Haute pression O2
- Radiation
- Vieillissement
- Produits chimiques
- Pollution de l'air
42
Quels sont les 3 actions possiblent des ROS?
- signalisation +++
- toxicité cellulaire
- lésion tissulaire
43
L'exposition chronique à des faibles doses de stress oxydatif peut conduire à ? (5)
- Dommage/Mutations de l'ADN (expression stochastique)
- Formation de groupe carbonyles au niveau des protéines (changement de la structure et activité)
- Peroxydation des lipides membranaires
- L'activation de certaines voies de signalisation
- Promouvoir la prolifération cellulaire
44
Que peut causer l'exposition à des doses élevées de stress oxydatif?
L'exposition à des doses élevées est toxique et conduit directement à la mort cellulaire.
45
Comment est produit l'ion superoxide (O2-)?
L'ion superoxyde est un produit inévitable de la chaîne respiratoire mitochondriale.
Les niveaux de O2- augmentent considérablement pendant l'inflammation.
Les ions superoxides (O2-) sont libérés par les macrophages et les neutrophiles.
La biosynthèse des ions superoxide est catalysée par les NADPH oxydases (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate).
46
Quelles sont les noms pour NO?
Oxyde nitrique, monoxyde d'azote, EDRF (endothelium-Derived Relaxing factor)
47
Qu'est-ce qui produit le NO, quel est son mécanisme d'action et ses effets?
Le monoxyde d'azote est le principal facteur vasodilatateur libéré par l'endothélium.
C'est un gaz qui peut facilement franchir les membranes biologiques.
Il participe à de nombreux processus biologiques, et une production excessive peut avoir des effets néfastes.
Le NO est synthétisé à partir d'un aminoacide précurseur: la L-arginine.
La réaction est catalysée par le NO synthase (NOS).
48
Quels sont les 3 types de NOS?
NOS type 1 (nNOS):
- la NOS constitutive
- présent dans les neurones et les cellules épithéliales
- libération brève de petites quantités de NO.
NOS type II (iNOS):
- ***Inductible (souvent associée à l'inflammation)
- Chondrocytes, macrophages, neutrophiles... etc
- Libération prolongée de quantités importante de NO
NOS type III (eNOS):
- Constitutive
- Présentes dans les cellules endothéliales
- libération brève de petites quantités de NO
49
Quel est le lien entre les ROS et la douleur?
Les ROS sont produit dans plusieurs conditions pathologiques comme l'inflammation en périphérie. Les ROS sensibilise les nocicepteurs pour qu'ils répondent plus intensément aux stimuli de douleur, mais aussi à des stimuli qui n'engendre pas normalement de douleur. La sensibilisation périphérique induit directement la douleur périphérique ET induit une centralisation de la douleur.
Les ROS produient dans la colonne vertébrale (au niveau central) induisent une sensibilisation centrale à la douleur.
Donc la sensibilisation centrale peut causer de la douleur avec ou sans sensibilisation périphérique.
50
Comment les eicosanoides ont été découvert?
1930: Contraction de l'utérus par le liquide séminal
1935: Isolement de prostaglandines à partir du liquide séminal
1963: Caractérisation des prostaglandines
1968: Synthèse des prostaglandines
1971: Caractérisation du mode d'action de l'aspirine
1982: Prix nobel
1975: Découverte du TXA2 & Facteur d'agrégation plaquettaire et vasoconstricteur
1976: Découverte de la PGI2 & Effets opposés du TXA2
1999: Développement d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2
51
Décrit les eicosanoides et leur action.
Une famille complexe de molécules à 20 atomes de carbone.
Comporte:
- les prostaglandines
- la prostacyclline
- les thromboxanes
- les leucotriènes
- les hepoxillines
- les lipoxines
Ils interviennent dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, notamment l'inflammation et la douleur.
Ils agissent à faible concentration de manière autocrine ou paracrine.
52
Comment se fait la biosynthèse des eicosanoides?
1) La phospholipase A2 produit l'acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires.
2) À partir de l'acide arachidonique:
--> la cyclooxygénase (COX) produit: les prostaglandines (PGE2, PGD2, TXA2, PGI2)
--> la lipoxygénase produit: les lipoxines, les leucotriènes (LTB4, LTC4, etc)
--> Cytochrome P450: les époxides
53
Décrit les deux isoformes cyclooxygénases (COX).
COX1:
- Expression constitutive
- Impliquée dans le maintien de l'homéostasie tissulaire: protection de la muqueuse gastrique et maintien de l'hémodynamique rénale
COX2:
- Expression inductible
- Associée aux phénomènes inflammatoires
- Sur-exprimée dans de nombreuses situations pathologiques telles que l'arthrite, l'athérosclérose, le cancer, etc...
54
Décrit le rôle des cyclooxygénases dans le SNC.
Contrairement aux tissus périphériques, la COX-1 et la COX-2 sont constitutivement exprimées dans le SNC.
L'expression de la COX-2 peut être modulée par de nombreux stimuli, alors que l'expression de la COX-1 n'est pas modulable.
L'expression de la COX-2 au niveau du SNC est augmentée pendant l'inflammation périphérique.
55
À partir de la PGH2, résultant de la transformation de l'acide arachidonique par les cyclooxygénases, plusieurs enzymes sont utilisée pour produire différents types d'eicosanoides, lesquels.
La Tx synthase produit la thromboxane A2.
La PGF synthase produit la PGF2alpha.
La PGE synthase produit la PGE2.
La PGI synthase produit la PGI2.
La PGD synthase produit la PGD2.
56
Que fait la PGE synthase et décrit les 3 isoformes connus?
Cette une enzyme qui catalyse la conversion de PGH2 en PGE2.
3 isoformes:
mPGES-1:
- Exprimé dans plusieurs tissus et types cellulaires.
- Membre de la famille des protéines MAPEG (membrane-associated proteins involved in eicosanoid and gluthatione metabolism)
- L'expression est induite par le LPS (lipopolysaccharide), IL-1, TNF-a.
- L'expression est diminuée par les corticoïdes et PPARy.
cPGES: Expression ubiquitaire et constitutive
mPGES-2: Expression ubiquitaire et constitutive.
57
Décrit les couplages entre les PGES et COX.
mPGES-1/COX-2 (donc mPGES-1 couplés fonctionnellement à COX-2), ce qui permet de catalyser la biosynthèse immédiate de la PGE2.
- Impliquée dans l'inflammation, la fièvre, la douleur et le cancer.
cPGES-1/COX-1: catalyse la biosynth;se retardée (continue) de la PGE2.
- Impliquée dans l'homéostasie
mPGES-2 peut être couplée à la COX-1 ou COX-2.
58
Quel est le mode d'action des prostaglandines?
Agissent de manière autocrine et paracrine.
Via des récepteurs membranaires (7 segments transmembranaires).
Les récepteurs des PGs sont couplés aux protéines G qui:
- augmente l'AMPc
- augmente le Ca
- augmente PLC
L'effet dépend de la densité du récepteur et du type cellulaire.
59
Quels sont les types de récepteurs des eicosanoides?
- Les récepteurs couplés aux protéines G.
- Les récepteurs nucléaires tels que les PPARs.
60
Qu'est-ce que l'inflammaging?
C'est une inflammation non causée par les inducteurs classiques, infection et lésion tissulaires.
Elle est due au stress ou à un dysfonctionnement tissulaire.
Cest une contraction entre inflammation et aging.
C'est le principal facteur de vieillissement prématurée
C'est un faible niveau d'inflammation, chronique et systémique.
61
Décrit la physiopathologie de l'inflammaging.
L'immunosenescence, le stress oxydatif, l'exposition aux médiateurs inflammatoires, l'obésité et le dommage à l'ADN sont impliqués dans le développement de l'inflamm-aging.
L'inflammaging peut mener à des maladies chroniques associées au vieillissement et à l'accélération du processus du vieillissement.
** Les maladies chroniques associées au vieillissement peuvent aussi causer l'inflamm-aging (c'est une relation bidirectionnelle)**
62
Qu'est-ce que la meta-inflammation?
L'obésité est associée à une perturbation de l'homéostasie immuno-inflammatoire et implique la production de cytokines pro-inflammatoires qui interfèrent avec la signalisation de l'insuline ce qui peut conduire à la résistance à l'insuline et au développement de la maladies cardio-métaboliques.
Il y a modification de la réponse à l'insuline et à la leptine au niveau du cerveau et du tissu adipeux.
Il y accumulation du gras dans le muscle, le foie, et les vaisseaux.
L'inflammation au niveau des îlots pancréatiques accélère la progression vers le diabète.
63
Décrit la douleur inflammatoire.
Elle est caractérisée essentiellement par la sensibilisation.
La sensibilisation implique une diminution du seuil d'activation.
Cliniquement, elle se manifeste par l'hyperalgésie ou l'allodynie (douleur déclenchée par un stimulus normalement non douloureux).
Elle peut avoir lieu au niveau périphérique ou central.
**Les prostaglandines sont des plus puissants agents sensibilisants.**
64
Quel est le lien entre COX-2 et la douleur inflammatoire?
De nombreuses études utilisant des modèles animaux de la douleur inflammatoire indiquent que:
- l'expression de la COX-2 est élevée au niveau local et central
- la délétion de la COX-2 diminue l'intensité de la douleur
- les inhibiteurs de la COX-2 diminuent la sévérité de la douleur
- l'augmentation de l'expression de la COX-2 est associée à une augmentation de la PGE2.
65
Quelle est la relation entre PGE2 et la sensibilisation périphérique de la douleur?
Au niveau périphérique, l'injection intradermique de la PGE2 ne génère pas de douleur, mais elle est essentielle à l'induction de la douleur par la bradykinine.
Les anticorps monoclonaux anti-PGE2 inhibent l'hyperalgésie in vivo.
66
Quelle est la relation entre PGE2 et la sensibilisation central de la douleur?
Au niveau central, l'administration intrathécale (entre les méninges) de PGE2 induit l'hyperalgésie.
La stimulation nociceptive au niveau périphérique est associée à une libération de PGE2 au niveau de la moelle épinière.
67
Quel est le principal agent médiateur de la sensibilisation?
Le PGE2 est le principal agent sensibilisant.
68
Décrit les mécanismes sensibilisants de la PGE2 en périphérique.
Les effetes sensibilisants de la PGE2 peuvent être directs ou indirects.
Au niveau des terminaisons synaptiques des neurones sensorielles primaires, le PGE2 produit par COX1/2 lie ces récepteurs au niveau du bouton synaptique, les EP/IP.
EP/IP sont des récepteurs couplés aux protéines G qui active la PKA et la PKC.
--> PKA inhibe les canaux d'entrée potassique et active l'ouverture des canaux sodiques voltage dépendant (entrée de Na).
--> PKC active TRPV1 (récepteur de nocicepteur) qui cause l'entrée de Ca et Na. PKC active aussi le récepteur de la bradykinine (B2).
69
Décrit les mécanismes sensibilisants de la PGE2 au niveau central.
La sensibilisation centrale par PGE2 résulte d'actions sur les membranes pré- et post- synaptique.
Au niveau de la jonction entre la terminaison centrale du neurone sensoriel primaire et les neurones de la cornes dorsal de la moelle épinière (présence aussi d'interneurones inhibiteurs):
- PGE2 se lie à son récepteur EP sur le bouton synaptique du neurone sensorielle primaire, l'activation du récepteur EP engendre une augmentation de Ca intracellulaire qui cause la libération de GLU (Glutamate) et de SP (substance P).
--> La substance P va lier son récepteur NK-1 au niveau du neurone de la corne dorsale = signal de nociception.
--> Le glutamate va lier ses récepteurs: AMPA et NMDA = signal de nociception.
en même temps:
- PGE2 lie son récepteur EP2 au niveau du neurone de la corne dorsale = signal de nociception
en même temps:
- PGE2 va se lier à son récepteur EP2 sur la terminaison de l'interneurone inhibiteur ce qui va causer l'inhibition de la libération de GLY (Glycine) par le neurone inhibiteur.
--> Le neurone inhibiteur sans stimulus libère de la glycine qui lie le récepteur GlyR sur le neurone de la corne dorsale et inhibe les signaux de nociception.
- En inhibant la libération de GLY, le PGE2 cause une inhibition de l'inhibition des signaux de douleur, donc +++ signaux de douleur.
70
Quels sont les paliers analgésiques de l'OMS?
1. Douleur faible à modérée: antalgiques périphériques
2. Douleur modérée à sévère: antalgiques centraux faibles
3. Douleur très sévère, rebelle: antalgiques centraux forts
71
Quels sont les 4 types d'analgésiques les plus fréquents?
- Paracétamol (Acétaminophène)
- AINSs
- Corticostéroïdes
- Opioïdes
72
Quel est le produit analgésique le plus largement utilisé?
L'acétaminophène (Paracétamol)
73
Quand est-il indiqué d'utiliser l'acétaminophène (Paracétamol)?
Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la fièvre et des douleurs d'intensité faible à modérés.
74
Décrit la pharmacocinétique et le principe de l'acétaminophène (Paracétamol).
Le Paracétamol est dépourvu d'effets anti-inflammatoires et n'agit pas sur l'aggrégation plaquettaire.
- Très bien absorbé par voie orale.
- Formes intraveineuses disponibles comme pro-drogue (Propacétamol)
- Peu de contre-indication
- Problème: toxicité hépatique.
75
Quels sont les effets de l'acétaminophène? (4 effets expliqués)
1) l'action centrale de l'acétaminophène (Paracétamol):
- Les données physicochimiques sont compatibles avec une action centrale
- L'action analgésique après administration centrale
- Absence d'action périphérique.
2) L'inhibition des COXs
- Inhibition de la COX1, COX2?
- Effet différent selon le tissu et les conditions
- Possible inhibition de COX3 ou 1b
3) Activation de la voie sérotoninergique
- Diminution de l'effet de l'Acétaminophène après lésion de la voie serto.
- La réduction de la synthèse de sérotonine diminue l'effet du paracétamol.
- L'acétaminophène augmente la concentration tissulaire de sérotonine.
4) Activation des récepteurs cannabinoïdes CB2 et TRPV1
- Acetaminophène est transformée au niveau central en AM404 via FAAH.
- AM404 a des effets analgésiques en activant CB1 et TRPV1
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Quelle est la séquence/mécanisme d'action qui amène l'effet anti-nociceptif de l'acétaminophène?
1) L'Acétaminophène est absorbé par la paroi intestinale et subit l'effet de premier passage où le foie transforme l'Acétaminophène en métabolite: p-aminophenol
2) Le p-aminophenol est transformé dans le cerveau en AM404 par la FAAH.
3) AM404 se lie au récepteur cannabinoïdes CB1 au niveau du tronc cérébrale ce qui active les voies sérotoninergiques descendantes.
4) La sécrétion spinal de sérotonine (5-HT) stimule les récepeurs de la sérotonine qui inhibe la transmission de stimulus nocif vers les voies centrale, produisant ainsi un effet anti-nociceptif.
77
Quels sont les médicaments les plus prescrits au monde?
AINS
78
Décrit la classe de médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS).
Ce sont d'excellents:
- analgésiques
- anti-inflammatoires
- antipyrétiques (anti-fièvre)
Les effetd anti-nociceptifs ont lieu au niveau périphérique et central.
79
Quand est-il indiqué de prendre des AINS?
Indiqués dans le traitements des douleurs faibles à modérées ou en association pour les douleurs sévères:
- Arthrose avec douleur inflammatoire
- Polyarthrite rhumatoïde
- Dysménorrhées (douleurs durant les manstruations)
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Comment agissent les AINS?
- Ils induisent leur effets anti-nociceptifs en inhibant la production des PGs.
- Ils agissent en inhibant l'activité des cyclooxygénases (COX)
- Les effets bénéfiques sont dus à l'inhibition de la COX2, tandis que les effets indésirables sont attribués à l'inhibition de la COX-1.
81
Quelles sont les 4 catégories de AINS? (exemple de meds)
- Inhibiteurs préférentiels de COX-1: Aspirine, Indométhacine
- Inhibiteurs non sélectifs des COX: Diclofenac, Ibuprofène, Naproxène
- Inhibiteurs préférentiels de COX-2: Méloxicam, Nimesulide
- Inhibiteurs spécifiques de COX-2
82
Quels sont les effets secondaires des AINS?
- 25-30% des effets indésirables des médicaments sont dus aux AINS.
- 100 000 hospitalisation/an (EU)
- 16 500 décès / an de complications GI (EU)
83
Les AINS ont des effets indésirables sur quels systèmes?
- Reins
- Système cardiovasculaire
- Poumons
- Tracte gastro-intestinal
- Foie
- Sang
- Peau
- SNC
- Grossesse (phase initiale: fausse couche; phase tardive: hémorragies, faiblesse des contractions lors du travail, fermeture du canal artériel)
84
En quelle année est née la classe d'inhibiteurs spécifiques à la COX-2?
1998
85
Quelles sont les conclusions de l'étude CLASS de septembre 2000?
Étude qui évalue les effets gastro-intestinaux du Celebrex (Celecoxib - inhibiteur sélectif de COX-2 - COXIB).
Celebrex vs Ibuprofène et Diclofenac sur 9 mois =
- Le Celebrex causait moins de problèmes gastro-intestinaux que les AINS et les effest secondaires cardiovasculaires étaient similaires à ceux des AINS.
86
Quelles sont les conclusions de l'étude VIGOR de Novembre 2000?
But: évaluation des effets gastro-intestinaux et cardiovasculaires du Vioxx (COXIB) vs Naproxene sur 3 ans.
résultats:
- le Vioxx causait moins de problèmes GI que certains NSAIDs.
- Augmentation du risque de maladies cardiovasculaires.
Pourquoi différent de CLASS?
possible effet protecteur cardio du Naproxen?
Inclusion de sujets à risque dans cette étude?
87
Quelles sont les conclusions de l'étude APPROVe de 2004?
But: L'étude visait à déterminer l'Efficacité du Vioxx pour ptévenir la récurrence de polypes intestinaux et d'évaluer l'innocuité cardiovasculaire sur 3 ans. vs Placebo.
L'interruption de manière précoce de l'étude devant le quasi doublement du nombre d'infarctus du myocarde dans le groupe traité.
Arrêt de la commercialisation de la molécule.
88
En quoi consiste la décision de la FDA en 2005 concernant les COXIBs (inhibiteurs sélectifs de la COX-2)?
Les inhibiteurs de la COX-2 sont d'importantes options thérapeutiques pour laprise en charge des patients arthritiques aux État-Unis.
Les risques associés au Celebrex sont similaires à ceux associés aux AINS classique.
89
Contre-indication importante pour le Celecoxib (Celebrex)?
Le Celecoxibl devrait être utilisé en dernier recours pour les patients qui ont une maladie du coeur ou un risque élevé d'en développer. Le Paracétamol (acétaminophène) devrait être utiliser en premier, ou même certains NSAIDs (AINS) comme le naproxen.
90
Décrit les effets biologiques normales de COX 1 et COX 2.
L'acide arachidonique est transformée par:
COX-1 en:
- Prostaglandines --> Protection du tractus GI
- Thromboxane --> Agrégation plaquettaire
COX-2 en:
- Prostacycline --> Inhibe l'agrégation plaquettaire
- Prostaglandine --> Inflammation, Douleur, Fièvre
91
Décrit où agissent les AINS sélectifs pour COX-2.
Ils inhibent spécifiquement COX2, ce qui diminue la production de
1) prostacycline --> enlève l'inhibition de l'agrégation plaquettaire = pro-thrombotique
2) prostaglandines --> donc inhibe l'inflammation, la douleur et la fièvre.
92
Décrit où agissent les AINS classiques.
Ils inhibent COX1 et COX 2 directement ce qui inhibe TOUTES leurs fonctions soit:
- inhibition de la protection du GI par les PGs produite par COX-1
- Inhibition de l'Agrégation plaquettaire par l'inhibition de la Thromboxane de COX1, MAIS inhibition de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par la prostacycline de COX2, donc ça se balance.
- Inhibition de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre par l'inhibition des prostaglandines produites par COX2.
93
Décrit où agit l'Aspirine.
L'Aspirine inhibe COX 1 uniquement (pas COX 2) ce qui diminue la production de:
1) Prostaglandines --> donc inhibe la protection du tractus GI
2) Thromboxane --> donc inhibe l'agrégation plaquettaire
94
Quels sont les effets des AINS sur la thrombose? Compare en conditions Normale vs les AINS traditionnels vs l'Aspirine vs les COXIBs.
PGI2 => anti-thrombotique
TXA2 => Pro-thrombotique
En conditions normales:
- il y a un équilibre entre la production de la prostacycline PGI2 et la thromboxane A2 (TXA2)
Aspirine:
- Diminution de la production de TXA2 => environnement anti-thrombotique
COXIBs:
- Diminution de la production de PGI2 => environnement pro-thrombotique
AINS traditionnels:
- Diminution de la production de PGI2 et de TXA2 donc équilibre entre les deux.
95
Quelle autre cible que les COX est utilisé comme cible anti-inflammatoire?
La PGE synthase: une enzyme qui permet de convertir le PGH2 (substrat de COX1/2) en PGE2.
96
Qu'est-ce qu'un corticostéroïde?
C'est une hormone sécrétée par la cortico-Surrénale (hormone du stress).
Leur synthèse est contrôlée par l'axe Hypothalamus-hypophyse-surrénale.
Ce sont des anti-inflammatoires et analgésiques très puissants.
Ils agissent à plusieurs niveaux de la douleurs.
97
Quels sont les effets génomiques des corticostéroïdes?
1) La trans-repression des voies pro-inflammatoires:
- inhibition de l'expression de nombreux gènes dont COX2, TNF, iNOS, etc.
- Implique l'interaction direct ou indirect avec NF-kB et AP-1.
2) Transactivation des voies anti-inflammatoires:
- Activation de la lipocortin (Annexin 1A)
- IL-1 Ra (IL-1 receptor antagonist): un antagoniste du récepteur de IL-1
- p11/calpactin-binding protein
- secretory leukocyte protease inhibitor.
98
Quels sont les effets non-génomiques des corticostéroïdes?
Ils sont indépendants de la transcription.
Ils sont subdivisés en 3 classes:
1- Effets qui n'impliquent pas de récepteur: ils sont associés à des modifications des propriétés physicochimiques de la membrane cytoplasmique
2- Effets qui impliquent des récepteurs membranaires:
- GPR30, GABA-A receptor
3- Effets qui impliquent des GR cytosoliques:
- MAPK, SRC kinases
99
Quels sont les effets secondaires les plus fréquents des corticostéroïdes?
- Augmentation de l'appétit ou du poids
- Faiblesse des muscles proximaux
- Insomnie
- Effets secondaires GI
- Effets secondaires psychiatriques, tels que délirium, dépression, anxiété et psychose
- Ostéoporose
100
Quels sont les effets secondaires moins fréquents des corticostéroïdes?
- Infections
- Hyperglycémie
- Sundrome de Cushing
101
Quels sont les effets secondaires dangereux pour la vie des corticostéroïdes?
- Hémorragie GI
- Thrombo-embolie
102
Quels sont les médicaments les plus efficaces contre les douleurs modérées/sévères?
Les opioïdes.
103
Décrit la classification des opioïdes.
Naturels:
- morphine
- codéine
- thébaïne
- papavérine
Semi-synthétique:
- héroïne (morphine acétylée)
- buprénorphine
Synthétique:
- fentanyl
- méthadone
104
Décrit la classification des opioïdes selon leur action pharmacologique.
Les agonistes purs:
- morphine
- fentanyl
- mépéridin
Les agonistes faibles:
- codéine
- méthadone
- extropropoxyphène
Les agonistes partiels:
- nalorphine
- pentazocine
- buprénorphine
- nalbuphine
Les antagonistes:
- naloxone
- naltrexone
105
Quels sont les 4 types de récepteurs opioïdes?
- mu: u
- delta: d
- Kappa: k
- ORL
La majorité des opioïdes vont avoir une affinité pour mu principalement, mais seulement la méthadone est sélective pour mu (n'a pas d'affinité pour les autres types de récepteurs).
106
Quels sont les opioïdes endogènes?
Les précurseurs des opioïdes endogènes sont codés par une famille de 4 gènes.
Opioïdes endogènes:
- b-endorphine (proopiomélanocortine)
- Enképhaline (pré-proenképhaline)
- Dynorphines (pré-prodynorphines)
- Nociceptine/Orphanine (préproNociceptine/Orphanine)
107
Décrit l'affinité des opioïdes endogènes pour leurs récepteurs.
Uniquement l'Orphanine FG/Nociceptine ont une affinité pour le récepteur ORL1.
b-endorphine & Dynorphine ont une affinité pour les 3 autres récepteurs
Les enképhalines (leu-enképhaline & Met-enképhaline) ont une affinité pour les récepteurs Mu et delta.
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En quoi consiste les médicaments anti-facteur de croissance des nerfs (NGF)? Quels sont les effets indésirables rapportés?
Ce sont des anticorps monoclonaux anti-NGF (Tanezumab, Fulranumab & Fasinumab) qui sont efficaces dans le traitement de la douleur associée à l'arthrose.
*** Effets indésirables rapporté ont causé la suspension des essais par la FDA.
- Accélération de l'ostéoarthrite
- Interférence avec le SNS
- Neurotoxicité chez l'animal
109
Nomme 3 inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Quel est leur rôle et comment ils agissent?
Médicament:
- Duloxetine
- Venlafaxine
- Milnacipran
Ils inhibent la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline au niveau du SNC.
Ils vont diminuer la douleur de type :
- diabète avec douleur neuropathique
- fibromyalgie
- arthrose
Ils agissent en potentialisant les voies descendantes d'inhibition de la douleur dans le SNC. (les voies descendantes inhibitrices libèrent la sérotonine et la noradrénaline.
