Cours 10: Endocrinologie - Diabète & Obésité

Question 1

L’obésité est l’un des principaux facteurs de risque pour .. (3 maladies) + Quelle est la définition médicale d’obésité?

Answer 1

obésité = principale facteur de risque pour:
- les maladies du coeur
- les accidents cérébrovasculaires
- le diabète de type II

L’obésité médicale est déterminé par un IMC > ou = à 30 et la mesure du tour de taille (cm):
homme > ou = à 102 cm
femme > ou = à 88 cm

Question 2

Comment est calculé l’indice de masse corporelle (IMC), à quoi sert-il?

Answer 2

L’indice de masse corporelle (IMC) en kg/m2 = poids corporel/taille^2

Il sert à évaluer le risque de maladies liées à un excès ou une insuffisance de poids:

IMC > ou = à 25 et < 30 –> surpoids
IMC > ou = 30 –> obésité

Question 3

Qu’est-ce que l’insuline, qu’est-ce qui la sécrète, quelles sont ses actions?

Answer 3

L’insuline est une hormone hypoglycémiante, anabolisante.

elle est sécrétée par les cellules beta du pancréas

actions de l’insuline:
- diminution de la production hépatique de glucose
- augmentation de la captation de glucose par les cellules musculaire et les tissus périphériques
- augmentation du stockage de glucose sous forme de glycogène
- augmentation de la lipogenèse par les tissus adipeux
- diminution de la lipolyse par les tissus adipeux.

Question 4

Décrit la régulation de l’homéostasie normale du glucose par l’insuline et le glucagon.

Answer 4

l’insuline et le glucagon sont des hormones contraire.

Le glucagon stimule la glucogenèse hépatique et la lipolyse (augmente la présence de glucose sanguin - hyperglycémiante) tandis que l’insuline inhibe la glucogenèse hépatique et la lipolyse des tissus adipeux en plus d’augmenter la captation de glucose dans les tissus périphérique (hypoglycémiante).

l’homéostasie = équilibre entre les deux hormones:
après un repas –> augmentation de glucose dont insuline > glucagon
après jeûne –> insuline < glucagon

Question 5

Quel est le mode d’action de l’insuline?

Answer 5

après un repas/l’absorption intestinale
1) il y a augmentation de glucose dans le sang
2) détecté par le pancréas qui
3) sécrète de l’insuline agit sur:
- le foie: inhibe la néoglucogenèse et la glycogénolyse
- le muscle: augmente la captation du glucose
- les tissus adipeux: inhibe la lipolyse et active la lipogenèse.

Question 6

Définition de résistance à l’insuline

Answer 6

La résistance à l’insuline est la diminution de la sensibilité à l’insuline au niveau des tissus cibles :
- foie
- muscles
- tissus adipeux

Une concentration supérieur d’insuline dans le sang est nécessaire pour atteindre le même effet.

Question 7

Comment se développe généralement une résistance à l’insuline?

Answer 7

Un excès de nutriments et l’inactivité induisent une hyperinsulinémie qui se traduit en obésité et une résistance à l’insuline causant l’apparition d’un diabète de type II.

La résistance à l’insuline origine de la diminution de l’expression du récepteur de l’insuline ou d’une inhibition dans ses voies de signalisations en aval.

Question 8

Les diabétiques de types II peuvent-ils retrouver une réponse à l’insuline normale?

Answer 8

Oui, pas nécessairement normale, mais ils peuvent retrouver une réponse à l’insuline suite à une diète et de l’exercice suite à une diminution de la sécrétion d’insuline et surtout une augmentation de la quantité de récepteurs membranaires et/ou de leur activité.

Question 9

Décrit les deux formes principales de diabète.

Answer 9

Diabète de type I:
- diabète juvénile (souvent avant 20 ans)
- maladie auto-immune
- destruction des îlots beta de Langerhans sécrétant l’insuline

Diabète de type II:
- diabète adulte
- résistance à l’insuline dans certains tissus cibles tels que le foie, le muscle et les tissus adipeux
- hyperinsulinémie, mais insuffisance pour contrecarrer la résistance.

Question 10

Décrit le diagnostic et les critères cliniques du diabète.

Answer 10

Le screening doit être fait tout les 3 ans chez les individus de 40 ans ou plus ou chez les individu avec risque élevé (selon le calculateur de risque)

Le screening doit être plus tôt et/ou plus souvent (6 à 12 mois) chez les individus avec facteurs de risque additionnel pour le diabète ou chez les individus à risque très élevé (selon le calculateur de risque)é

test:
- FPG (glycémie à jeun)
- A1C (hémoglobine glyquée)
- test d’hyperglycémie provoquée par voir orale (HGPO): ingestion d’une solution de 75 g de glucose, si pic de glycémie > ou = 11 mM = DT2

Question 11

Quelles sont les complications fréquente du diabète?

Answer 11

Surtout vasculaires:
- rétinopathie = cécité
- néphropathie = insuffisance rénale
- maladie vasculaire cardiaque = maladie coronarienne
- maladie vasculaire périphérique = claudication (insuffisance artérielle des membres)
- maladie vasculaire cérébrale = accidents vasculaires cérébraux
- neuropathie = perte de sensation / amputations

Question 12

Définition d’un syndrome métabolique.

Answer 12

Un syndrome métabolique est un ensemble de facteurs (3 ou plus) qui met la personne à risque élevé de développer le diabète de type II et les maladies cardiovasculaires.

facteurs:
- augmentation du glucose à jeûn (5.6 mmol/L ou plus)
- augmentation de la PA (130/85 mm de Hg ou plus)
- augmentation des Tg (1.7 mmol/L ou plus)
- diminution des HDL (homme: moins que 1.0 mmol/L; femme: moins que 1.3 mmol/L)
- obésité abdominale (tour de taille : homme > 102 cm, femme > 88 cm)

L’incidence du diabète augmente plus il y a de facteurs de risque du syndrome métabolique.

Question 13

Qu’est-ce qui stimule la production d’insuline par le pancréas?

Answer 13

La présence de :
- glucose
- acides gras (lipides) et corps cétoniques
- acides aminés: lysine et arginine
- autres hormones

dans le tractus intestinal.

modulateurs important de la sécrétion d’insuline: les incrétines (GLP-1, GIP)

Question 14

En quelle année est découvert l’insuline?

Answer 14

1921-1922

Question 15

Décrit la voie de signalisation pour la sécrétion d’insuline.

Answer 15

Évènements métaboliques
1) Les molécules de glucose sont captés par leur récepteur GLUT2 présent à la surface des cellules beta du pancréas.
2) Le glucose entrée est phosphorylé par une glucokinase = produit du Glu-6-P
3) Le glucose-6-P est métabolisé dans le cycle de Krebs avec synthèse d’ATP

Évènements membranaires
4) l’ATP cause la fermeture des canaux potassiques (arrêt de la sortie de K) causant la dépolarisation de la membrane de la cellule beta.
5) la dépolarisation de la membrane engendre l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants = entrée de calcium
6) L’augmentation de Ca intracellulaire stimule l’exocytose des granules d’insuline = sécrétion de l’insuline

Question 16

Quelles sont les 2 voies essentielles de la régulation métabolique impliqué dans le diabète?

Answer 16

La voie insulinodépendante:
- sécrétion d’insuline suite à l’augmentation de la glycémie = inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse du foie, activation de la captation de glucose par les muscles, inhibition de la lipolyse et activation de la lipogenèse par les tissus adipeux.

La voie non-insulinodépendante (AMPK):
1) Hypoxie/exercice engendre une diminution d’ATP et une augmentation d’ADP et d’AMP
2) cause la stimulation de l’AMP kinase (AMPK)
3) L’AMP kinase va:
- augmenter la production énergétique en augmentant l’entré de substrat, l’oxydation des acides gras et la glycolyse
- diminuer la dépense énergétique en diminuant la synthède des acides gras (cholestérol), la néoglucogenèse et la libération de glucose
4) tout cela engendre une diminution de la glycémie (parce qu’on stimule l’utilisation du glucose et sa localisation dans les tissus)

Question 17

Quelles sont les actions de l’AMP kinase sur les différents tissus cibles?

Answer 17

foie:
- diminution de la production de glucose
- diminution de la synthèse de lipide
- augmentation de l’oxydation des lipides

muscles squelettiques:
- augmentation de la captation du glucose
- augmentation de l’oxydation des lipides
- augmentation de la biogenèse mitochondriale

Tissus adipeux:
- diminution de la lipolyse
- diminution de la lipogenèse

Les actions au foie, aux muscles squelettiques et aux tissus adipeux causent:
- une diminution de la glycémie
- une diminution du dépôt de graisse ectopic (abdominale)
- une augmentation de la sensibilité à l’insuline

Pancréas:
- diminution de la sécrétion d’insuline
causant:
- une diminution des niveaux d’insuline sanguin.

Question 18

Décrit la pathophysiologie du diabète de type I.

Answer 18

1) Des facteurs génétiques (HLA DR3, DR4 …) et des facteurs environnementaux (infection virale: rubéole, coxsackie B4 …) engendre sécrétion d’anticorps auto-immun.
2) Les anticorps auto-immun causent la destruction des cellules beta des îlots de Langerhans.

La destruction des îlots est graduelle, normalement, la destruction des îlots est asymptomatique (phase pré-diabète) pendant 5-10 ans. Une fois symptomatique, on parle de diabète de type I.

Question 19

Décrit le modèle traditionnel décrivant la pathophysiologie du diabète de type II.

Answer 19

1) des facteurs génétiques et environnementaux (sédentarité, alimentation riche en glucides rapides et en lipides) engendre une surcharge pondérale.
2) la surcharge pondérale cause:
- un syndrome métabolique
- une résistance à l’insuline
3) La résistance à l’insuline engendre une hyperinsulinémie (phénomène de compensation) en stimulant fortement la sécrétion d’insuline par les cellules beta du pancréas.
4) Phénomène de décompensation: les cellules beta des îlots de Langerhans ne sont plus capable de compenser la résistance à l’insuline = perte de fonction et diminution de la sécrétion d’insuline.

La phase de pré-diabète est décrite par une hyper-insulinémie asymptomatique, dure généralement 10-20 ans

Le diabète de type II: la sécrétion d’insuline est diminué et il y a des symptômes.

Question 20

Décrit le modèle alternatif décrivant la pathophysiologie du diabète de type II.

Answer 20

Le modèle alternatif stipule que l’hyperinsulinémie engendre une résistance à l’insuline qui cause épuisement des cellules beta puis le diabète de type II.

–> comparativement au modèle alternatif qui stipule que la résistance à l’insuline engendre une hyperinsulinémie.

Question 21

Dans le modèle alternatif décrivant la pathophysiologie du diabète de type II, la cause initiale est l’hyperinsulinémie. Qu’est-ce qui peut causer une hyperinsulinémie?

Answer 21

• La diète moderne occidentale (“modern” Western Diet)
• La suralimentation (overnutrition)
• Gènes
• Diminution de la clairance hépatique de l’insuline
• Défauts des cellules beta du pancréas
• Perte de la sécrétion pulsatile de l’insuline
• Programmation foetal/métabolique

Question 22

Quels sont les organes impliqués dans le diabète?

Answer 22

• intestin
• foie
• muscle
• tissus adipeux

Question 23

Décrit le rôle de l’intestin dans la régulation physiologique de la glycémie. Démonstration scientifique du concept des incrétines.

Answer 23

Après un repas, lorsque les taux de glucose sont élevés, les entérocytes sécrètent des incrétines (GIP et GIP-1) qui vont stimuler la sécrétion d’insuline par les cellules beta du pancréas et diminuer la sécrétion de glycogène permettant d’augmenter la captation de glucose et de diminuer la sortie de glucose = améliore le controle de la glycémie.

Démonstration du concept:
L’ajout de glucose intrajéjunal (GI tract) augmente significativement plus les taux d’insuline dans le plasma que l’injection intraveineuse de glucose.

Question 24

Définition et description de la sécrétion des incrétines.

Answer 24

Les incrétines sont des hormones libérées dans le sang suite à l’ingestion d’un repas.

2 principales incrétines:
1) GLP-1 (glucagon-like peptide-1):
- sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon
- sécrétion stimulée par le glucose

2) GIP (Glucose-dependant Insulinotropic Polypeptide):
- Sécrété par les cellules K du duodénum
- Sécrétion stimulée par le glucose et les acides gras

GLP-1 et GIP vont:
- stimuler la sécrétion d’insuline
- limiter la sécrétion de glucagon

Question 25

Quels sont les effets des incrétines?

Answer 25

GLP-1 et GIP vont: - Stimuler la sécrétion d'insuline - Limiter la sécrétion de glucagon GLP-1: - Ralentit la vidange gastrique - Stimule la satiété --> perte de poids progressive - Régule le taux de sucre dans le sang lorsque celui-ci est trop élevé

Question 26

Décrit les incrétines chez les patients diabétiques de type II?

Answer 26

Chez les diabétiques de type II: - la sécrétion de GLP-1 est diminuée - les effets du GIP sont limités

Question 27

Quels sont les actions de GLP-1 sur ses différents tissus cibles?

Answer 27

GLP-1 agit sur: 1) le cerveau: - augmente la neuroprotection - diminue l'appetit 2) l'estomac: - diminue la vidange gastrique 3) le pancréas: - augmente la biosynthèse de l'insuline - augmente la prolifération des cellules B - diminue l'apoptose des cellules B 4) le coeur - augmente la cardioprotection - augmente le débit cardiaque *** La GLP-1 ne va pas agir directement sur les muscles et sur le foie, par contre la diminution de la sécrétion de glucagon et l'augmentation de la sécrétion d'insuline engendre: - une amélioration de la sensibilité des muscles à l'insuline - une diminution de la production de glucose par le foie.

Question 28

Décrit l'implication du foie dans l'homéostasie du glucose et des lipides.

Answer 28

glucose: - équilibre entre Néoglucogenèse et glycolyse - équilibre entre glycogénogenèse et glycogénolyse lipides: - équilibre entre lipogenèse et lipolyse

Question 29

Décrit la voie métabolique du foie induite par l'insuline.

Answer 29

L'insuline stimule l'activation de la voie Akt/PI3K qui fait 3 actions principales: 1) Augmentation de la glycolyse par: a- l'activation de la voie Akt/PI3K causent l'inhibition de facteurs de transcription (FOXO) b- qui diminue l'expression d'enzymes donc G-6Pase et PEPCK c- ce qui diminue la Néoglucogenèse = d- augmente la glycolyse **la diminution de la néoglucogenèse augmente la glycolyse et l'augmentation de la glycolyse continue à diminuer la Néoglucogenèse (effet bidirectionnel) 2) Diminution de la glycogénolyse a- l'activation de la voie Akt/PI3K cause l'inhibition de kinase (GSK-3) b- qui cause l'activation d'enzymes (GS) c- qui augmente la glycogénogenèse (parce que utilise le glucose pour stocker en glycogène) d- l'augmentation de la glyconéogenèse engendre une diminution de la glycogénolyse et inversement parce que ces deux réactions sont en équilibre dans le foie. 3) Diminution de la lipolyse a- l'activation de la voie Akt/PI3K cause l'expression de facteurs de transcription (SREBP-1c) b- qui cause l'activation d'enzymes c- qui augmente la lipogenèse (synthèse d'acide gras) d- ce qui diminue la lipolyse (la diminution de la lipolyse favorise aussi l'augmentation de la lipogenèse, c'est bidirectionnelle parce que ces deux réactions sont en équilibres dans le foie).

Question 30

Décrit l'implication du muscle squelettique dans la régulation normale de la glycémie.

Answer 30

- Près de 80% du glucose circulant dans le sang est capté par les muscles - Les muscles squelettiques possèdent des transporteurs de glucose spécifiques (Glut4) - Le glucose capté est: --> oxydé pour fournir de l'énergie --> stocké sous forme de glycogène

Question 31

Décrit le transporteur de glucose Glut4

Answer 31

- transporteurs spécifiques - prédominance au niveau du muscle - translocation à la membrane sous l'action de : a) l'insuline b) l'AMP kinase c) la contraction musculaire

Question 32

Comment l'insuline agit sur les muscles squelettiques?

Answer 32

L'insuline active la voie Akt/PI3K qui active la translocation de GLUT4 vers la membrane. 1- Akt phosphoryle et inhibe la protéine AS160 (Akt substrate og 160 kDa) 2- AS160 est une protéine à activité GAP contre une GTPase nommée nommée Rab 3- L'activation de Rab favorise la translocation des vésicules riches en GLUT4 vers la membrane plasmique et le transport de glucose. Donc: l'activation de Akt inhibe AS160 ce qui diminue l'inhibition de Rab. Rab va favoriser la translocation de GLUT4 à la membrane ce qui augmente la captation et l'entrée de glucose dans le muscle. Le glucose va dont être oxydé pour faire de l'énergie et/ou est stocké sous forme de glycogène (glycogenèse).

Question 33

Décrit le dérèglement de la régulation du glucose par le muscle squelettique en cas du diabète de type II.

Answer 33

L'hyperinsulinémie & la perte de la sensibilité à l'insuline causent une altération de la voie Akt/PI3K ce qui: - diminue l'expression de GLUT4 - diminue la translocation basale - diminue l'oxydation du glucose - diminue la synthèse de glycogène

Question 34

Décrit la voie métabolique des tissus adipeux activé par l'insuline.

Answer 34

1) L'insuline et le facteur de transcription SREBP-1c cause l'activation de la voie métabolique PPARgamma 2) L'activation de PPARy induit la formation des hétérodimères avec les récepteurs rétinoïques RXR (hétérodimères nucléiques = 1 rcpt PPARy intracell + un rcpt rétinoïques intracell (RXR)) causant: - La différenciation adipocitaire - Le stockage des AG et TG dans les tissus adipeux +++ - Des effets anti-inflammatoire

Question 35

Qu'est-ce que des adipokines? Nomme 2.

Answer 35

Ce sont des cytokines produitent par les tissus adipeux. - La leptine - L'adiponectine

Question 36

Décrit l'action et les effets de la leptine.

Answer 36

La leptine est une adipokine sécrétée par le tissu adipeux qui va avoir une action dans l'hypothalamus pour favoriser la satiété. La leptine stimule l'AMP kinase (dans le foie - voie non-insulinodépendante) ce qui va: - augmenter l'oxydation des acides gras - diminuer la lipogenèse

Question 37

Décrit l'expression de la leptine chez les diabétiques.

Answer 37

L'expression de la leptine est augmenté chez les diabétiques à cause de la résistance à la leptine dans le cerveau (hypothalamus). Donc diabétique = résistance à la leptine dans le cerveau = augmente la sécrétion de leptine pour contrer la résistance = augmente l'expression de la leptine et augmente l'oxydation des AG et diminue la lipogenèse.

Question 38

Décrit l'action et les effets de l'adiponectine.

Answer 38

L'adiponectine est une adipokine sécrété par le tissu adipeux. - Elle améliore la sensibilité à l'insuline. - Diminue l'inflammation - Augmente la captation périphérique des AG - Augmente l'oxydation des AG par les muscles

Question 39

Décrit l'expression de l'adiponectine et le rapport leptine/adiponectine chez les diabétiques.

Answer 39

L'expression de l'adiponectine est diminué chez les diabétiques. Le rapport leptine/adiponectine est donc augmenté chez les diabétiques (augmentation de leptine et diminution d'adiponectine) et ces une mesure d'insullinorésistance.

Question 40

Résumé du dérèglement de l'insuline, du glucose et des lipides en cas de diabète de type II.

Answer 40

1) L'hyperinsulinémie engendre 2) une résistance à l'insuline qui favorise l'hyperinsulinémie et cause 3) une augmentation de la lipolyse 4) causant une augmentation des AG libre en circulant ce qui favorise la résistance à l'insuline et - augmente la néoglucogenèse dans le foie - diminue la captation de glucose par les muscles *** cercle vicieux

Question 41

Quelles sont les classes de réactifs anti-diabétique?

Answer 41

L'insuline exogène: - principal traitement par voie s.c. - Dans les stades avancés du DT2 ou en DT1 - Pour compenser la déficience ou l'absence de la sécrétion endogène d'insuline 6 classes d'hypoglycémiants anti-diabétiques: - les insulinosécretagogues (les sulfonylurés et les glitinides) - Biguanides - Glitazones/Thiazolidinediones - Les incrétines (analogues de la GLP-1) - Les inhibiteurs du co-transporteur SGLT-2 pour favoriser l'élimination de glucose - Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase

Question 42

Quels sont les 4 types d'insulines thérapeutiques et décrit?

Answer 42

1) très rapide (Humalog - insuline lispro): - action débute après 0.25h - dure 3 à 5 heures avec un pic à 1h 2) rapide (régulière - Humulin): - action débute après 0.5 h - dure 3-6 heures avec un pic à 2-3h 3) intermédiaire (NPH): - action débute à 1-3 h - dure de 12 à 18 heures avec un puc de 5-8 h 4) longue durée (Glargine et Degludec): - action débute à 1.5 h - dure 24 (Glargine) à 42 (Degludec) h sans pic

Question 43

Décrit la structure de l'insuline exogène Glargine (insuline de longue durée).

Answer 43

L'insuline Glargine possède - glycine au lieu d'une aspargine à l'acide aminé 21 de la chaine A de l'insuline ET - 2 arginines en C-terminale de la chaine B de l'insuline

Question 44

Décrit la structure de l'insuline exogène lispro (Humalog) (insuline très rapide).

Answer 44

C'est un analogue synthétique de l'insuline humaine qui comporte une légère modification de la séquence d'acides aminés de sa chaîne beta (B): - la proline est remplacée par la lysine, d'où le nom de lispro. Cette modification confère à l'insuline lispro des caractéristiques pharmacocinétiques particulières. Son début d'action est très rapide (moins de 15 minutes).

Question 45

Quels sont les effets secondaires de l'administration d'insuline exogène?

Answer 45

- Hypoglycémie - Allergie - Résistance - Prise de poids (type 2, moins type 1) - Lipoatrophie (au site d'injection) - Oedème

Question 46

Quels sont les Tx non pharmacologique du diabète de type II?

Answer 46

changement des habitudes de vie: - diète - activité physique

Question 47

Décrit les différents traitements pharmacologiques du diabàte de type deux et leur action principale.

Answer 47

Les sécrétagogues (Sulfonylureas et Glitinides) --> augmente la sécrétion de l'insuline Les Biguanides et les Thiazolidinediones* --> augmente la sensibilité à l'insuline Les Acarbose* et Miglitol* --> Inhibe l'absorption de glucose Les inhibiteurs de SGLT2 --> Inhibiteurs de la réabsorption rénale de glucose * Les Thiazolidinediones, les Acarbose et les Miglitol ne sont plus utilisés.

Question 48

Quel est le mécanisme d'action des sécrétagogues (Sulfonylurées et Glitinides ou Méglitinides)?

Answer 48

Les sécrétagogues vont agir sur le pancréas en - augmentant la relâche d'insuline (direct) par bloquage des canaux potassique ayant un effet sur les cellules beta du pancréas. L'entrée de calcium dans la cellule permet la relâche d'insuline. - inhibant la sécrétion du glucagon. Les sécrétagogues agissent sur la protéines membranaires SUR1 qui elle bloque les canaux potassique.

Question 49

Décrit le métabolisme et les effets secondaires des sécrétagogues.

Answer 49

Métabolisme: - T 1/2: varie (1 à 36h) - Dégradation hépatique - Excrétion fécale ou rénale - durée: varie (3 à 72h) Effets secondaires: - une hypoglycémie sévère dans 1-2% des cas, et légère dans 15% des cas. - des réactions dermatologiques et hématologiques - un gain de poids (pas recommandé chez les personnes obèses).

Question 50

Quel est le mécanisme d'action des biguanides et 1 exemple de médicament?

Answer 50

La metformin est un biguanide. Les mécanismes d'action ne sont pas encore claire, mais on pense que les biguanides activeraient l'AMP kinase. Effets: - favoriser la glycolyse anaérobique (diminue la gluconéogenèse dans le foie) - Augmente la sensibilité du foie à l'insuline - Augmente la lipolyse (oxydation des AG) - diminue l'absorption du glucose dans l'intestin - anorexique léger - augmente la captation tissulaire du glucose - l'insuline plasmatique est inchangé

Question 51

Décrit le métabolisme et les effets secondaires des biguanides (metformin - glucophage).

Answer 51

Métabolisme: - n'est pas métabolisée - excrétion rénale 90% en 12 h - t1/2: 6h Effets secondaires: - Irritation gastrointestinale (diarrhée, nausée, etc) - Acidose lactique (rare) - Hypoglycémie sévère 0%, légère 2-4% (en combinaison avec d'autres médicaments)

Question 52

Décrit le mécanisme d'action des glitazones ou thiazolidinediones.

Answer 52

- Ce sont des agents insulinosensibilisateurs puisqu'ils sont des agonistes de PPARy (comme l'insuline sur le tissu adipeux). - Ils vont améliorer la sensibilité à l'insuline. L'activation de PPARy par ces médicaments augmente la translocation de GLUT4 à la membrane des adipocytes ce qui augmente la captation de glucose. PPARy va aussi augmenter la captation d'acide gras et augmenter l'expression de la lipoprotein lipase qui va augmenter l'hydrolyse des TG circulant dans les chylomicrons et VLDL

Question 53

Quels sont les effets secondaires et les restrictions d'utilisation des glitazones (Thiazolidinediones)?

Answer 53

- augmentation du poids corporel - favorise la réduction de la masse osseuse - augmente le risque d'insuffisance cardiaque - Les deux principaux glitazones (Rosiglitazone et le Pioglitazone) sont retirés du marché en 2010 et 2011.

Question 54

Quels sont les effets adverses observés des glitazones qui ont causé le retrait du marché?

Answer 54

- Atteinte hépatique (1/20 000) - Oedème (< 5%) - Exacerbation d'insuffisance cardiaque (surtout rosi) - Diminution de la densité osseuse, fractures - Anémie - prise de poids (stockage de graisse dans les adipocytes par l'activation de PPARy) - Hypoglycémie sévère (moins que les sulfonylurées)

Question 55

Décrit l'approche pharmacologique des incrétines.

Answer 55

But: prolonger l'effet de GLP-1 de 2 manières: - Analogues synthétiques de GLP-1 - Inhibiteurs de la DPP-4 - Possible association avec Metformin ou autres Rx **contre-indication pour les patients avec troubles gastro-intestinaux Mécanisme d'action: - La DPP-4 est une enzyme qui inactive normalement GLP-1, donc on inhibe DPP-4 et on diminue l'inactivation des GLP-1 endogène - Agoniste des récepteurs de GLP-1 stimule la sécrétion d'insuline et inhibe la sécrétion de glucagon.

Question 56

Exemple d'agoniste de GLP-1 sur le marché.

Answer 56

Semaglutide (Ozenpic): injectable une fois par semaine ou en comprimés. - approuvé pour le diabète de type 2 en 2017 - approuvé en 2021 aux USA pour l'obésité

Question 57

Quels sont les effets des inhibiteurs de SGLT2?

Answer 57

- Pas d'effet sur les taux d'insuline - Bloque le sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) = bloque la réabsorption du glucose par le rein après la filtration glomérulaire. - Réduit le glucose sanguin en augmentant l'excrétion urinaire du glucose - augmente l'utilisation métabolique des acides gras - augmente le stockage des lipides et l'utilisation du glucose --> diminution de la glycémie - augmente la natriurèse (excrétion urinaire de Na) - diminue le poids corporel - diminue la pression artérielle - diminue l'acide urique dans le plasma - diminue l'hyperfiltration glomérulaire.

Question 58

Décrit le métabolisme et les effets secondaires des inhibiteurs de SGLT2.

Answer 58

Métabolisme: - T 1/2: 10-12 h - métabolisme hépatique et excrétion fécale Effets secondaires: - Infections urinaires (bactéries) et vaginales (levures) - Hypoglycémies (rares) - Acidocétose diabétique (après chirurgie)

Question 59

Décrit les 3 facteurs à contrôler chez les diabètes selon les lignes directrices de DC (Diabetes Canada).

Answer 59

- La glycémie - La pression artérielle - Le taux de cholestérol

Question 60

Décrit les lignes directrices de Diabetes Canada de traitement au moment du diagnostic de diabète de type II.

Answer 60

L'objectif premier est d'atteindre l'A1C (hémoglobine glyquée) cible dans un délai de 3 mois par 3 possibilité: 1) le changements des habitudes de vie pour réduire la glycémie sans traitements pharmacologiques 2) Débuter la metformine (si l'A1C est supérieur de 1.5% et plus de la cible, débuter la metformin et un deuxième agents) 3) Si hyperglycémie symptomatique et/ou décompensation métabolique, débuter l'insuline et la metformin

Question 61

Quels médicaments non-antihyperglycémiants cardiovasculaires sont indiqués chez un patient diabétique avec une maladie cardiovasculaire de type IC (silencieuse ou manifeste), maladie artérielle périphérique et/ou maladie cérébrovasculaire/carotidienne?

Answer 61

Tx du diabète et maladie cardiovasculaire par: - statines + - inhibiteurs de ECA/ARA + - AAS (à éviter pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes de diabète. On peut l'utiliser pour la prévention secondaire)

Question 62

Quels médicaments non-antihyperglycémiants cardiovasculaires sont indiqués chez un patient diabétique avec une maladie microvasculaire de type rétinopathie, néphropathie et/ou neuropathie?

Answer 62

Statine + inhibiteurs de ECA/ARA

Question 63

Quels médicaments non-antihyperglycémiants cardiovasculaires sont indiqués chez un patient diabétique agé de plus de 55 ans avec des facteurs de risques cardiovasculaires supplémentaires?

Answer 63

Statine + inhibiteur de ECA/ARA

Question 64

Quels médicaments non-antihyperglycémiants cardiovasculaires sont indiqués chez un patient diabétique et soit: - âgé de plus de 40 ans - âgé de plus de 30 ans et atteints de diabète depuis plus de 15 ans?

Answer 64

Statine

Question 65

Quels sont les médicaments données aux diabétiques selon les lignes directrices de Diabetes Canada et pourquoi?

Answer 65

1) OHG (hypoglycémiants oraux): - Un des Rx des classes antidiabétiques - combinaison de 2 ou plusieurs meds 2) Anti-hypertenseur (plusieurs classes de Rx) pour: - Contrôler la pression artérielle - Prévenir les dommages aux yeux, aux reins et au système cardiovasculaire 3) Statines pour: - Baisser la cholestérolomie (en particulier le taux de LDL) (classe d'hypollipidémiants) - Prévention des maladies cardiovasculaires 4) Aspirine (Acide acétylsalisylique à faible dose - 80 mg) pour: - Diabétique avec maladie cardiovasculaire pour préservation de la santé du coeur et des vaisseaux sanguins - Réduire les risques de crise cardiauqe - Réduire les risques de thrombose (agent fluidifiant)

Question 66

Nomme un danger des statines

Answer 66

Rhabdomyolyse (dégradation du muscle)

Question 67

Le traitement de l'obésité est basé sur?

Answer 67

- Une saine alimentation - L'exercice physique - Parfois l'utilisation de médicaments ou de la chirurgie bariatrique

Question 68

Décrit les effets du Liraglutide et du Semaglutide (Ozempic/Wegovy) pour le traitement de l'obésité

Answer 68

- Ce sont des agonistes du récepteur de GLP-1 (injectables) - Ils permettent d'augmenter la sécrétion d'insuline et réduire celle du glucagon - Ils réduisent l'appétit et induit la sensation de satiété

Question 69

Quels sont les effets secondaires du Liraglutide et du semaglutide?

Answer 69

- nausées - vomissements - diarrhées - douleurs abdominales - constipations - plus rare: pancréatite

Question 70

Décrit le traitement de l'obésité par le Naltrexone et le bupropion.

Answer 70

- un combiné des deux médicaments - le Naltrexone est un inhibiteurs des opiacés - Le Bupropion est un antidépresseur - mécanisme d'action: cible le système nerveux central pour influencer l'appétit et la dépense énergétique --> perte de poids - Bupropion: augmente l'adrénaline et la noradrénaline ce qui active les neurones POMP de l'hypothalamus et réduit l'Appétit - Le Naltrexone augmente l'Effet du bupropion sur POMC - Recommandé en combinaison avec une diète réduite en calorie et une augmentation de l'Activité physique

Question 71

Quels sont les effets secondaires de la thérapie combiné Naltrexone/Bupropion pour le traitement de l'obésité?

Answer 71

- Affecte l'humeur - Peut causer des pensées suicidaires chez les personnes de < 25 ans.

Question 72

Décrit le traitement de l'obésité par l'Orlistat.

Answer 72

- C'est un inhibiteur RÉVERSIBLE de la lipase pancréatique - agit au niveau de l'intestin - inhibe l'absorption des graisses de l'alimentation - empêche le métabolisme des triglycérides diététiques dans l'intestin - Diminue le risque de développer le diabète de type II - Efficace quand utilisé en association avec une dière spéciale (faible en calories) - Quelques effets secondaires gastro-intestinaux

Question 73

Explique l'hypothèse que la vitamine K serait impliqué dans le diabète.

Answer 73

Hypothèse que la y-carboxylation, régulé par la vitamine K, serait impliqué dans la régulation de l'influx du Ca dans la cellule beta pour la sécrétion de l'insuline ET dans l'adaptation des cellules beta au stress métabolique.

Question 74

Quels sont les éléments (enzymes) du cycle de la y-carboxylation dépendante de la vitamine K qui sont présent dans les îlots de Langerhans?

Answer 74

GGCX et VKORC1

Question 75

Qu'est-ce qui arrive à une souris qui est GGCX KO dans ces cellules beta avec une diète riche en gras?

Answer 75

La souris sécrète moins d'insuline que le contrôle, donc l'enzyme GGCX est requise pour l'adaptation des cellules beta à un changement de diète. La souris a une perte de carboxylation ce qui: - augmente l'hyperinsulinémie en jeûne - augmente la glycémie - diminue la sécrétion d'insuline en réponse au glucose - diminue la sensibilité périphérique à l'insuline

Question 76

Quelle autre protéine des cellules beta du pancréas est vitamine K dépendante?

Answer 76

La protéine ERGP qui est une protéine résidente du réticulum endoplasmique. Elle est impliqué dans l'influx intracellulaire de calcium (nécessaire pour l'exocytose des granules de sécrétion d'insuline). La protéine ERGP est dépendante de la vitamine K parce quelle est carboxylée par la vitamine K au niveau de son domaine riche en Glutamate. La carboxylation du domaine de ERGP augmente la capacité de liaison au calcium.

Question 77

Qu'est-ce que le Store-operated Ca2+ entry (SOCE) et quel est son rôle dans les cellules beta du pancréas?

Answer 77

SOCE est le processus d'entrée du calcium dans le RE de la cellule beta par la formation d'un complexe Orai1 (canal d'entrée de calcium) et STIM1 (protéine résidente du RE qui lie Orai1 et permet l'entrée de calcium dans le RE. SOCE module la sécrétion de l'insuline par les cellules beta. Normalement, la carboxylation de ERGP réduit SOCE (donc réduit l'entrée de calcium) par l'augmentation de son affinité pour le calcium = régule la sécrétion de l'insuline (pas de sécrétion d'insuline parce que moins d'entrée de calcium). Dans une cellule beta sans carboxylation de ERGP, la concentration intracellulaire basale de calcium est augmenté. Cette découverte peut expliquer l'hyperinsulinémie retrouvé pendant le jeûne chez la souris KO pour la carboxylation (GGCX KO).