Cours 6: Médicament dans la pathologie cardiovasculaire Flashcards
Pharmacocinétique des beta-bloquant
Utiliser pour le traitement des angine stable: permet de diminuer la fréquence cardiaque et la PA = diminue le besoin en O2 du coeur & permet une redistribution du flot myocardique
Agents liposolubles (Propranolol, Metoprolol, Carvédilol): bonne absorption mais premier passage hépatique. Peut traverser la barrière hématoencéphalique (cauchemars, insomnie, dépression, fatigue) et les barrière placentaire et lait maternel (bradycardie chez les bébés).
** Propranolol et plusieurs autres sont des pro-drogues
Agents hydrosolubles: moins bien absorbé, mais moins de biotransformation hépatique. Moins d’effet au SNC.
** Acébutolol n’est pas une pro-drogue, mais la biotransformaton permet un métabolite avec une meilleure demi-vie.
Ce sont tous des bases: liaison protéique à l’alpha1glycoprotéine plasmatique varié.
Demi-vie très variable: esmolol qql min vs Bisoprolol > 80h **Bisoprolol favorisé en clinique.
Effets secondaires des beta-bloquants
- insuffisance cardiaque
- Bradycardie
- Asthme (pour les non-cardio-sélectifs)
- Fatigue
- Extrémités froides
- Effet rebond
Qu’est-ce que l’effet rebond des beta-bloqueur
- lors de l’arrêt soudain ou à cause de la courte demi-vie des beta-bloqueurs, il va y avoir une augmentation de la Fc plus importante qu’avant la prise du médicament.
Causé par une augmentation des récepteurs beta adrénergiques par la cellule lors de la prise des médicaments.
Risque d’hypertension et de démasquage d’ischémie du myocarde.
Éviter par diminution progressive sur quelques semaines.
Traitements pour les angines stables vs instable
Stable:
- beta-bloquant
- vasodilatateur (nitrates & bloqueurs de canaux calciques
Instable:
- prévention: antiplaquettaires
- traitement: antiplaquettaire, fibrinolytique & héparine ou angioplastie par catheter.
Pharmacocinétique des dérivés nitrés
nitroglycérine:
- absorption nulle par voie orale à cause de l’hydrolyse et de l’Effet de premier passage
- absorption complète en IV, sublinguale et cutanée, mais métabolisme hépatique très important
1/2 vie: 1-3 minutes
Pic: 4 min.
Isosorbide dinitrates (Isordil): va être métabolisé en deux métabolites actifs par le foie (2’ - 5’ isosorbide mononitrate)
1/2 du médicament: 6 min
1/2 vie des métabolites = 2h
juste donnée le 5’-Isosorbide mononitrates (ISMN):
pas d’effet de premier passage hépatique
1/2 vie de 4h.
Possibilité d’avoir en libération prolongée
Mécanismes d’actions et effets des nitrates
Les nitrates sont transformés en NO et ions nitrites par l’enzyme glutathion-S-transférase.
Le NO est réduit en groupement nitrosothiols (SNO) (cystéine donne le SH):
- active la guanylate cyclase
- augmente le taux de GMPc
- diminue la phosphorylation de la chaine légère de myosine
== relaxation des fibres musculaires lisses des VAISSEAUX.
Effets:
- Vasodilatation principalement VEINEUSE = diminution de la précharge et de la pression intra-ventriculaire
- aussi diminution de la TA lors de la systole et de la diastole et diminution de la post-charge
–> diminution de l’activité du coeur et donc diminution du besoin en oxygène.
Comparaison des trois types de bloqueurs de canaux calciques
Dihydropyridines (Nifedipine):
meilleure vasodilatation périphérique, mais augmente la Fc tout en diminuant la contractilité myocardique et la conduction nodale
Benzothiazépines (Diltiazem) &
Phénylalkylamines (Vérapamil):
Très semblables les deux, pas bcp de dilatation préiphérique, DIMINUTION de la Fc, diminution de la contractilité myocardique et diminution de la conduction nodale plus importante que les dihydropyridines.
Effets des bloqueurs de canaux calciques
- diminue la contractilité myocardique
- supprime l’automaticité et la conduction nodale –> peut mener à la bradycardie et à un bloc AV
- Dépolarisation du muscles vasculaires lisses dépendant à l’influx Ca2+ –> vasodilatation périphérique et coronarienne (moins importante).
Décrit les Dihydropyridines
Nifedipine, Amlodipine, Félodipine
Mécanismes: lie le versant externe des canaux calciques de type L surtout dans les cellules musculaires lisses vasculaires:
- Dilatation artérielle = diminution de la résistance périphérique
- peu activé le système nerveux sympathique –> peut entrainer de la tachycardie sinusale (mauvais pour l’angine**)
PK:
Bien absorbé mais premier passage hépatique = biodisponibilité moyenne à médiocre (15-60%)
1/2 vie très variables
Effets/avantages:
- bon anti-hypertenseur, surtout en combinaison avec beta-bloquant ou bloquant du système R.A.A
Désavantages:
- activation du SNS
- Oedème périphériques
- Céphalée
Mécanisme d’action des Benzothiazépines (Diltiazem) et Phénylalkylamines (Vérapamil)
Lie deux sites (site D et site V) du versant interne de la sous unité alpha du canal calcique.
À moins d’effet en périphérie mais +++ au niveau du myocarde (inotropie et chronotropie négative = diminution de la contractilité du muscle cardiaque et de la fréquence cardiaque).
Dans les conditions les Benzothiazépines et les Phénylalkylamines sont contraindiqués
En cas d’insuffisance cardiaque ET en combinaison avec les beta- bloquant.
Ranolazine
Drogue de dernier recours pour traiter les angines qui ne répondent pas au traitements conventionnelles et qui sont non-opérables.
C’est un inhibiteurs de l’influx Na tardif qui est augmenté en cas d’ischémie (cause des dysfonctions électriques et mécaniques du myocarde).
C’est un médicament de dernier recours parce qu’en combinaison avec l’amlodipine, il va uniquement avoir une diminution des épisodes d’angines, aucun changement au niveau de la mortalité.
- Il va prolonger l’intervalle (QT) et augmente le risque de torsade de point (Arythmies)
effets secondaires GI
métabolisé par CYP3A4 et 2D6 et ces un substrat de la P-gp donc il y peu y avoir beaucoup d’interaction PK et PD.
Décrit ce qui se passe dans le coeurs dans l’insuffisance cardiaque.
IC engendre:
- une diminution de la contractilité
- causant un raccourcissement des fibres myocardiques
- causant une diminution du volume éjecté
- causant à la fois une diminution du débit cardiaque et une augmentation du volume ventriculaire résiduelle.
- une augmentation de volume dans le ventricule = augmentation de la pression intra-ventriculaire = augmentation de la pré-charge
Diurétique - types
Les diurétiques de l’anse de Henle ascendante (Furosemide)
- bloque l’échangeur Na-K Cl- en ce fixant au site de liaison du Cl- permettant d’empêcher la réabsorption hydrosodés
- C’est le meilleur mécanisme pour inhiber la réabsorption hydrosodé (20-25% de moins réabsorbé).
Pas d’étude démontrant une augmentation de la survie.
Diurétiques du tubules collecteur (Spinoloctone, Éplérénone):
- inhibiteurs de la fixation de l’Aldostérone aux cellules du tubes collecteurs: Empêche l’Activation de la pompe NA-K/ATPase dont le rôle est de produire le gradient de concentration pour la réabsorption hydrosodée.
- Surtout utilisé chez les patients qui ont de haut taux d’Aldostérone plasmatique.
*** Augmentation de la survie et diminution des hospitalisations du à l’IC DÉMONTRÉ.
PK des diurétiques
Tous, sauf les antagonistes à l’aldostérone, doivent être éliminé par le rein pour atteindre leur cible.
- problème avec la filtration glomérulaire à cause de la forte affinité avec les protéines plasmatiques.
- Principales mécanisme d’excrétion utilisé:
sécrétion tubulaire par transporteurs saturables du tubes proximales (acides).
par contre: - engendre l’atteinte d’un plateau avant l’effet max.
- les médicaments sont en compétition pour le transporteur avec d’autres molécules endogènes, comme les sels biliaires en cas d’insuffisance hépatique.
- En cas d’insuffisance hépatique ou de cirrhose, il y a une résistance au Furosémide à cause de la compétition, donc doit utiliser le Spironolactone.
Décrit la thérapie des dérivés nitrés pour L’IC.
À doses basses:
- vasodilatation veineuse:
diminution de la pré-charge
diminution du volume ventriculaire et de la pression diastolique ventriculaire
À fortes doses:
- Vasodilatation veineuse & diminution de la résistance artériolaires:
diminution de la précharge, diminution du débit cardiaque
diminution de la TA
–> paleur, faiblesse
- Activation du réflexe du système sympathique = vasoconstricton périphérique et tachycardie.
Effets adverses:
- Tachycardie
- Hypotension
- Céphalées
Effets bénéfiques:
En insuffisance cardiaque, permet de traiter les symptômes, mais n’augmente pas la survie.
Décrit la thérapie des beta-bloquant pour l’IC
Les beta-bloquants cardio-sélectif (Méroprolol, Bisoprolol)
Vont bloquer les récepteurs B1 > B2 =
cause un ralentissement du coeur et une diminution de la contractilité.
- Retarde la progression de l’IC et diminue le risque de mortalité et d’hospitalisation (30%).
diminue les symptômes et les risques de défaillance cardiaque.
mécanisme d’action:
- diminution de la fréquence cardiaque ET du débit cardiaque
- diminution de la libération de rénine
Utile pour protection du coeur en insuffisance cardiaque.
Effets secondaires:
- Asthme –> dyspnée
- Empire l’insuffisance cardiaque dans certains cas
- Fatigue
Doses: très petites au départ au augmente au fil de la progression de l’insuffisance cardiaque.
3 types d’IECA
- fonction thiols
- prodrogue
- hydrophiles
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
Mécanisme d’action:
1) Diminution de la résistance périphérique et de la TA
- bloque la synthèse de l’angiotensine II = diminution de la vasoconstriction
- inhibe la dégradation des kinines = augmentations de la bradykinines donc augmentation de la vasodilatation
2) Diminution de la pré-charge et diminution de la pression de l’artère pulmonaire
- diminue la synthèse d’aldostérone = inhibe la rétention hydrosodée
*** Déomtré efficace pour augmenter la survie et diminuer l’hospitalisation IC.
Effets indésirables:
- Accumulation de bradikines
- insuffisance rénale
- hyperkaliémie
- hypotension artérielle
Antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II
Effet très semblable au IECA.
différence = pas d’effet sur la dégradation des kinines.
diminue la tension artérielle et la résistance périphérique
diminue la prolifération cellulaire et l’apoptose des cellules du myocardes et vasculaires.
diminue la synthèse d’aldostérone = diminue la rétention hydrosodée = diminue la pré-charge et la pression dans l’artère pulmonaire.
*** Démontré efficace pour augmenter la survie et diminue l’hospitalisation IC.
Effet secondaire:
- hyperkaliémie
- Insuffisance rénale
Décrit les inhibiteurs de la dégradation de BNP
La BNP est dégradé par l’enzyme Neprilysine qui dégrade aussi l’angiotensine II en fragments inactifs.
On veut inhiber la dégrader de BNP (parce que très bon pour contrer L’IC), mais ça inhibe en même temps la dégradation de l’ang.II (on veut garder cette dégradation là).
Donc médicament Entresto = combiné de Valsartan (inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II) et du Sacubitril (inhibiteur de la Neprilysine).
*** Démontre une diminution des décès comparé au tx IECA.
Quels thérapies pharmacologique en présence d’insuffisance cardiaque sont démontré efficaces pour améliorer la survie et diminuer les hospitalisations IC.
- Diurétique du tubule collecteur (antagoniste de l’adolstérone) (Spinoloctone)
- Beta-bloquant cardio-sélectif
- IECA
- Antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II
- Inhibiteurs de la dégradation de BNP
- inhibiteurs de SGLT2
Amiodarone
Le plus utile pour BLOQUER les arythmies de réentrée AURICULAIRE ET VENTRICULAIRE (60%).
- peu de risque de torsade même si bloque les canaux K
- peu de risques d’effet pro-arythmiques
- présence d’iode = possibilité d’hypothyroïdie
- biotransformation hépatique et pariétale intestinale en métabolite actif : N-désétylamiodarone
Interaction médicamenteuse:
- diminue l’efficacité de la warfarine à cause de l’inhiibition du CYP3A4 et du CYP2C9
- inhibe la P-gp : effet sur digoxin et vérapamil
Effet additif:
- beta bloqueurs et bloqueurs calciques
