Cours 5.1 : Pharmacologie de l'hémostase

Question 1

Les anticoagulants, quand on les utilise et 3 groupes?

Answer 1

• Prophylaxie (prévention de maladie)
• Traitements des évènements thromboembolique veineux (ETEV)
• Prévention des AVC
• Prévention des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillaton auriculaire (FA) avec facteurs de risques

Agents:
- Les Coumarins
- Les Nouveaux inhibiteurs directs (NACO) (II, X)
- Les Héparins

Question 2

PK des anticoagulants oraux

Answer 2

• Métabolisé par le CYP2C9
• Les composés coumariniques sont des racémates:
  l’énantiomère (S) est 5 fois plus actif que l’énantiomère (R)

Question 3

Effets indésirables de la Warfarine.

Answer 3

• Hémorragies majeures (cérébrales et tube digestif)
• Ostéoporose
• Tératogénie

Question 4

Comment inverser les effets de la warfarine?

Answer 4

• Vit K orale > 24 h
• Vit K IV > 8 - 12h
• Transfusion plasma frais > immédiat
• PCC (prothrombin complex concentrate) > immédiat
• Facteur VIIa recombinant > immédiat

Question 5

Que font les nouveaux anticoagulants oraux (NACO)?

Answer 5

• inhibiteurs directs du facteurs IIa (dabigatran_
• inhibiteurs directs du facteurs Xa (- xaban)
• Inhibiteurs indirectes du facteurs Xa (- arinux)

Question 6

mécanisme d’action Dabigatran?

Answer 6

Lie le facteur IIa au niveau de sont sites catalytiques et cause une inactivation directe du facteurs.

Question 7

Pharmacocinétique Dabigatran.

Answer 7

• Prise orale bien absorbé
• Pro-drogue: Dabigatran Etexilate métabolisé par des estérases dans le foie
• 1/2 vie environ 8h, 15h quand doses multiples
• élimination: 80% rénale

Question 8

Effets Dabigatran

Answer 8

C’est un anticoagulant prédictible
- pas besoin de surveillance
- début et fin des effets rapides
- Hémorragies intracrâniennes diminuées

Question 9

Dabigatran - effets indésirables

Answer 9

• saignement
• gastrite et dyspesie
• hypotoxicité
• réaction allergique / choc anaphylactique

Question 10

Mécanisme d’Action des NACO anti-Xa

Answer 10

• inhibiteurs directes (- xaban): fixe de manière RÉVERSIBLE le site actif du Xa.
• Inhibiteurs indirectes (- arinux): lie l’anti-thrombine qui va aller inhiber le facteurs IIa ET le facteurs Xa.

Question 11

PK des inhibiteurs du facteurs Xa

Answer 11

• métabolisé par CYP3A4
• élimination par le rein et P-glycoprotéine
  *donc inhibiteurs de CYP3A4 et P-gp = augmentation de l’efficacité de ces médicaments.

Question 12

Indications pour l’utilisation des inhhibiteurs du facteurs Xa

Answer 12

• Prévenir et traité ETEV
• Prévenir AVC de la FA
• Traité syndrome coronarien aigües

Question 13

Comparaison NACO et Warfarine pour prévention AVC et embolie systémique.

Answer 13

• Apixaban et Dabigatran 150 mg > Warfarine pour prévenir les AVC
• Raviroxaban et Dabigatran 110 mg ne sont pas inférieur à la warfarine

Question 14

Comparaison NACO et Warfarine pour prévention d’hémorragies intracrâniennes.

Answer 14

Apixaban, Rivaroxaban et Dabigatran diminue significativement les hémorragies intracrâniennes comparés à la warfarine.

Question 15

Thérapie pour inverser les effets des NACO (3)

Answer 15

• Antidote au Dabigatran : Idarucizumab (cible le dabigatran)
• Antidote au Rivaroxaban: ANNEXA
• Antidote au inhibiteur de Xa: Andexanet alpha (molécule possédant la chaine légère de X et la chaine lourde de Xa = lie les médicaments au lieu qu’il se lie au Xa.

Question 16

Décrit le composé de l’Héparine non-fractionnée (UFH). mécanisme d’action

Answer 16

• composé mucopolysaccharides sulfatées dérivé de la D-Glucosamine et de l’acide uronique
• provient d’un extrait d’intestin de porc ou de poumons de boeuf

Mécanisme d’action: UFH est une D-H pentasaccharides (5 sucres) qui lie l’anti-thrombine III et l’active.
Le complexe UFH-ATIII activé lie le facteur IIa (ATIII lie son site et UFH lie le site de liaison à l’héparine du IIa) et le facteur Xa (uniquement ATIII qui est réellement fixé au Xa, pas de liaison entre UFH et facteur).

La fraction non-liée de UFH n’a pas d’action anti-thrombotique.

Question 17

Décrit la structure chimique de l’anti-thrombine III.

Answer 17

L’antithrombine III est une glycoprotéine avec des groupements sulfatées importants :

Gr essentielle: OSO3- et COO-

Gr contribue: NHSO3-

Question 18

Héparine à bas poids moléculaire (LMWH).

Answer 18

Fraction de l’héparine qui lie aussi l’ATIII et l’active.

Complexe LMWH-ATIII:

• va lier le facteur Xa
• lie le facteur IIa modérément.

Question 19

Comparaison Héparine non-fractionnée (UFH) et LMWH.

Answer 19

UFH:
- rapport de liaison Xa/IIa de 1:1
- Non du composé: Héparine
- IV ou sous-cut
- élimination: réticulo-endothéliale et urinaire
antidote: Sulfate de protamine
- réponse en présence d’une thrombopénie induite à l’héparine = NA

LMWH:
- liaison Xa > IIa
- Nom du composé : -parine.
- Meilleure distribution & Meilleure 1/2 vie généralement
- Sous-cut
- élimination urinaire
- Antidote: Sulfate de protamine = neutralisation partielle uniquement
- Réponse en présence d’une thrombopénie à l’héparine = Réactivités croisées à 80% avec les anticorps thrombocytopénique. (donc peu pas être utilisé pour anticoaguler un patient en thrombopénie induite par l’héparine).

Question 20

Les Héparines - Effets indésirables

Answer 20

• Hémorragies en cas de surdose ou non: augmenté chez le vieillard et la femme
• Thrombocytopénie induite par l’héparine: l’héparine se lie au facteur 4 et induit la production anticorps anti-plt = activation et destruction des plaquettes + production de fibrine et hypercoagulation ***incidence de 6.5%
• Ostéoporose: Inhibition de l’ostéoprotégérine avec augmentation de l’activité de la RANKL et des ostéoclastes. oi
• Réaction cutanée allergiques

Question 21

Inhibiteurs de P2Y12, mécanisme d’action

Answer 21

Ce sont des inhibiteurs des récepteurs P2Y12 à l’ADP. :

• Clopidogrel, Prasugrel & Ticlopidine = liaison irréversible
• Ticagrelor = liaison réversible

Question 22

Inhibiteurs de P2Y12 - PK

Answer 22

Pharmacocinétique:
- Liaison à l’albumine plasmatique > 90%
- Pro-drogue: métabolisé dans le foie par les CYP2B6, 2C19, 3A4 et d’autres…
- Le CYP2C19*2 est l’allèle la moins actives, plus présentes dans la population asiatique.
- Le Clopidrogrel, Le Ticagrelor et le Prasugrel sont aussi des substrats pour les transporteurs membranaires ABCB1 (P-gp) = expression peut modifier leur PK.

Question 23

Effets indésirables des inhibiteurs de P2Y12.

Answer 23

Hématologique:
- Saignement (2.2%)
- Saignement cérébrale (0.35%)
- plus fréquents chez les <60 kg, > 75 ans et antécédants d’ACV
- Purpura thrombotique thrombocytopénique

CV:
- Hypotension
- Dyspnée
- Douleur à la poitrine
- Faiblesse

GI:
- Dyspepsie
- Nausée
- Vomissement
- Diarrhée

SNC:
- Céphalée
- Insomnie

Question 24

Mécanisme d’action de l’Aspirine

Answer 24

Inhibe la COX-1 qui est utilisé pour formé la TXA2 et la PGI2 à partir de l’acide arachidonique (provient de la dégradation des phospholipides membranaires par la PLC A)

Empêche la production de TXA2, donc empêche sa sécrétion et empêche l’activation du récepteur de TXA2, le TP.

Question 25

Effets indésirables des inhibiteurs de thromboxane A2.

Answer 25

Hématologiques:
- épistaxis (saignement de nez)
- gingivorragie (saignement des gensives)
- purpura

GI:
- Douleur
- Ulcères gastriques
- Hémorragie intestinales = anémie ferriprive et perforation

SNC:
- Céphalée
- Vertige
- diminution acuité auditive
- bourdonnements

Immunitaire:
- Réaction allergiques cutanées
- Démangeaisons
- Urticaire
- Réactions anaphylactique
- Asthme
- Oedème de Quincke
- Syndrome de Reye

Question 26

Conclusions

Answer 26

1. Les NACO ont pris la place des Coumarins pour plusieurs indications.
2. Les héparines sont utilisés à court terme ou quand les coumarins sont contraindiqués.
3. Les fibrinolytiques sont utilisés surtout pour débloquer les obstructions par caillot quand une intervention mécanique n’est pas disponible.
4. Les antiplaquettaires sont utiles en aigu et certains en administration chronique pour la prévention des récidives d’obstructions coronariens.