Cours 12: Psychiatrie - anxiolytiques, antidépresseurs et antipsychotiques

Question 1

Quels sont les principaux sx de la dépression?

Answer 1

1. humeur dépressive
2. Angoisse sévère
3. Anhédonie
4. Désintérêt général pour son environnement
5. Au moins trois des sx suivants: troubles du sommeil (insomnie), perte d’appétit, manque d’énergie, perte de libido, ralentissement psychomoteur, difficulté à se concentrer, sentiments négatifs à propos de soi-même, pensés suicidaires.

Question 2

Quelle est la prévalence de la dépression?

Answer 2

Environ 6% des personnes âgées de 12 ans et plus ont rapporté avoir vécu un épisode de dépression au cours des 12 derniers mois.

Question 3

Qu’est-ce qui cause la dépression?

Answer 3

On ne sait pas exactement, mais on sait qu’il y a des facteurs de risque GÉNÉTIQUES et des facteurs précipitants qui favorise l’apparition de la maladie (i.e stress important)

Question 4

Quels sont les circuits cérébraux impliqués dans les troubles de l’humeur?

Answer 4

• Il y a perturbation du métabolisme dans le cortex préfrontal et l’amygdale => circuit associé à l’émotion et le cortex frontal/orbitofrontal sont hyperactifs
• Il y a diminution de volume cérébal (entre autres dans l’hippocampe): ATTENTION pas de perte de neurones, la diminution du volume vient fort probablement d’une diminution de la connectivité entre les neurones et d’une atrophie des cellules sans pertes de cellules.
• Il y a hypersécrétion de cortisol (Hormone du stress)
• Il y a baisse des niveaux de sérotonine (5-HAA dans le LCR

Question 5

Quelles sont les 2 hypothèses principales pour expliquer la dépression majeure? Explique.

Answer 5

1) L’hypothèse monoaminergique: La dépression viendrait de la déficience en monoamines (5-HT/NE) dans les circuits du système limbique (circuits de l’émotion)

2) L’hypothèse neurogénique/trophiques: La dépression viendrait de la perturbation de la neurogénèse et/ou de la production de facteurs neurotrophiques (impliqué dans le développement neuronale). Expliquerais la baisse de connectivité de certains types de neurones, dont les neurones serotoninergiques.

** Les deux hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives.

Question 6

Décrit l’importance du système de transmission sérotoninergique dans le cerveau?

Answer 6

Ce système contrôle plusieurs régions du cerveau dont le tronc cérébrale et le mésencéphale (les boyau B1 à B9 ont des neurones qui produisent ces neurotransmetteurs et projettent dans de nombreuses région surtout impliquées dans le contrôle des émotions et dans d’autres fonctions comme le sommeil, l’appétit, etc.

Question 7

D’où est venu l’hypothèse monoaminergique?

Answer 7

1. La découverte en 1950 de l’induction d’un état dépressif lors de l’administration de la réserpine (médicament utilisé dans le traitement de l’HTA).
   => Découverte fortuite que la Réserpine empêche le stockage vésiculaire des neurotransmetteurs induisant ainsi une déplétion des stocks de monoamines (NE, 5-HT, DA).
2. La découverte de l’effet antidépresseur de l’iproniazide au début des années 50 (Tx contre la tuberculose).
   => Découverte fortuite que le site d’action de l’iproniazide est la monoamine oxydase, l’enzyme qui dégrade les neurotransmetteurs. Ce blocage entraîne des effets positifs sur l’humeur des patients.
3. Découverte de l’imipramine utilisé dans le traitement de la schizophrénie mais effets positifs sur l’humeur.
   => Découverte fortuite que l’imipramine bloque la recapture de la norépinéphrine (NE) et de la sérotonine (5-HT).

Question 8

Quels sont les 4 principales classes d’antidépresseurs? Deux exemples chaque.

Answer 8

1. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase.
   - Phénelzine
   - Isocarboxazide
2. Inhibiteurs tricycliques des transporteurs des monoamines
   - Imipramine ++
   - Amitryptyline
3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine
   - Fluoxétine
   - Paroxétine
4. Inhibiteurs mixtes de la recapture des monoamines
   - Venlafaxine (5-HT, NE)
   - Bupropion (NE, DA)

Question 9

Quelle est la famille de médicament anti-dépresseur la plus utilisée depuis les 20 dernières années?

Answer 9

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (Prozac).

Question 10

Décrit le mécanisme biologique de la synthèse et de la sécrétion de la sérotonine.

Answer 10

1. Le tryptophane est hydrolysé en 5-HTP par l’enzyme tryptophane hydroxylase.
2. Le 5-HTP est converti en 5-HT (sérotonine) par l’enzyme AADC (décarboxylase des acides aminés aromatiques).
3. La 5-HT est transporté dans les vésicules de stockage par les transporteurs NON-SPÉCIFIQUES VMAT2 (transporteur vésiculaire des monoamines).

sécrétion:
4. Lors d’un potentiel d’action, la 5-HT est sécrété dans l’espace synaptique par exocytose vésiculaire.
5. La 5-HT agit sur les récepteurs de la sérotonine sur le neurone post-synaptique.
6. Le neurone pré-synaptique possède des autorécepteurs SPÉCIFIQUES et des transporteurs SPÉCIFIQUES à sa membrane plasmique:
=> Autorécepteurs 5-HT: lors d’un excès de 5-HT dans l’espace synaptique, l’autorécepteurs 5-HT envoit un signal de rétroaction négatif au neurone pré-synaptique et inhibe la sécrétion de 5-HT.
=> SERT (transporteur membranaire de la 5-HT): fait la recapture de la 5-HT.
7. Les excès de 5-HT dans le CYTOPLASME du neurones pré-synaptique sont dégradés par la monoamine oxydase (MAO) en 5-HAA.

Question 11

Décrit le mécanisme d’action de la Phénelzine (inhibiteur de la monoamine oxydase) et les effets secondaires possibles.

Answer 11

Inhibe la dégradation de la sérotonine présente dans le cytoplasme du neurone par la MAO (monoamine oxydase).

Ça cause une accumulation de sérotonine dans le cytoplasme qui peut causer une relâche non-vésiculaire de NE et 5-HT pour s’en débarasser. La relâche de NE en périphérie à des actions vasoconstrictive causant des crises hypertensives chez les patients.

Aussi, le Phénelzine a tendance à bloquer d’autres enzymes métaboliques de façon non-spécifiques, dont l’enzyme de dégradation de la tyramine. La tyramine compétitionne avec la NE pour le transport via VMAT, causant ainsi la relâche non vésiculaire de NE et des crises hypertensives, principalement lors de diète riche en tyramine.

Question 12

Décrit le mécanisme d’action à court terme et long terme des antidépresseurs.

Answer 12

=> Les ISRS bloque les SERT (transporteur spécifique de la 5-HT) au niveau dendritique et de la terminaison - augmentation de 5-HT extracellulaire

=> Les inhibiteurs de la monoamine oxydase empêche la dégradation de la 5-HT intracellulaire, causant une augmentation de la sécrétion 5-HT non-vésiculaires - augmentation de 5-HT extracellulaire.

À court terme: l’augmentation des niveaux de 5-HT est contrebalancée par l’activation des autorécepteurs terminaux et somatodendritiques.

À long terme: la désensibilisation des autorécepteurs permet une augmentation nette de la libération de 5-HT.
- Les autorécepteurs sont désensibilisés et internalisés.
- La latence pour l’apparition de l’effet thérapeutique des antidépresseurs pourrait être reliés à cette désensibilisation des autorécepteurs 5-HT/NE.

Question 13

Quels sont les effets secondaires des inhibiteurs tricycliques? Décrit la pharmacocinétique.

Answer 13

Pharmococinétique:
- absorbés rapidement par voie orale
- forte liaison à l’albumine
- élimination relativement lente
- métabolisé par les cytochromes P450 : CYP2C19 & CYP2D6**
- métabolites actifs**

Effets secondaires:
- interactions médicamenteuses FRÉQUENTES
- les effets physiologiques durent plus longtemps que la substance mère elle-même à cause de ses métabolites actifs.
- SÉDATION: causé par le blocage des récepteurs de l’histamine parce que les inhibiteurs sont non-sélectif.
- bouche sèche, constipation, rétention urinaire, confusion, troubles visuels: causé par le blocage des récepteurs de l’Ach AFFECTE LE SNP
- Hypotension, tachycardie, arythmie: causé par le blocage des récepteurs alpha1.

Question 13

Comment pourrait-on potentialiser la réponse à court terme des ISRS?

Answer 13

Une des stratégies proposées afin d’accélérer la réponse aux ISRS est donc de les combiner avec des antagonistes des autorécepteurs (buspirone).

Question 13

Quels sont les aliments à éviter lors de la prise d’inhibiteurs de monoamine oxydase?

Answer 13

• Produits laitiers
• Viandes et viandes alternatives
• Pain, céréales et grains
• Légumes et fruits
• Légumineuse

Question 13

Quels sont les autres effets bénéfiques à long terme de la prise d’antidépresseurs?

Answer 13

Plusieurs données suggèrent que le traitement chronique aux dépresseurs cause d’autres effets dans le cerveau incluant:
- Une augmentation de la production de facteurs neurotrophiques (BDNF) => lié à une augmentation de la neurogénèse dans l’hippocampe, associée à une augmentation du volume de cette structure.

Question 14

Décrit la pharmacocinétique et les effets secondaires des inhibiteurs sélectifs de la recapture de 5-HT.

Answer 14

• métabolisé par CYP2D6 => SAUF CITALOPRAM
• plus sécuritaire que les IMAO et les tricycliques, puisqu’ils n’influencent PAS directement le SNP: PEU DE RISQUES CARDIOVASCULAIRES ET DE SURDOSE.
• Sx de sevrage lors de l’arrêt du tx.

** Utilisé pour du long terme **
** Effets secondaires minimes **

Question 15

Décrit la pharmacocinétique et les effets secondaires des inhibiteurs mixtes de la recapture de 5-HT et NE.

Answer 15

• Métabolisé par CYP2D6
• Métabolites actifs

Effets secondaires + modérés que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de 5-HT, mais induisent tout de mêmes certains effets secondaires adrénergiques:
- Maux de tête
- Sudation
- Diminution de l’appétit

Question 16

Décrit les interactions médicamenteuses possibles avec les inhibiteurs tricycliques.

Answer 16

Interactions avec agents qui inhibent les CYP2C19 et CYP2D6 (cimétidine, méthylphénidate, fluoxétine, antipsychotiques, bloqueurs des canaux calciques) => surdose de tricyclique

Interactions avec les dépresseurs du système nerveux:
- Alcool => augmente la biodisponibilité des tricycliques (surdose)
- Barbituriques => augmente le métabolisme des tricycliques (- efficace)

Question 17

Décrit les interactions médicamenteuses possibles avec les inhibiteurs des MAOs.

Answer 17

Ces médicaments ont des interactions importantes avec TOUS LES AGENTS qui agissent positivement sur la sécrétion de NE:
- Décongestionnant
- Agents anti-asthmatiques
- Psychostimulants
- Antidépresseurs tricycliques
- L-DOPA

**Ce qui explique les effets secondaires sur le SNP.

Question 18

Quels sont les interactions médicamenteuses possibles avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de 5-HT et des inhibiteurs mixtes 5-HT/NE?

Answer 18

NE PAS utiliser avec les IMAO => syndrome sérotoninergique (hyperthermie, tremblements, rigidité musculaire, infarctus)

Dû à l’élimination via le CYP2D6 et leur capacité d’INHIBER CYP2D6
=> risque d’interactions avec TOUS les médicaments qui sont métabolisés par la même voie:
- Tricycliques
- IMAO
- Antipsychotiques
- Propafenone (anti-arythmique)

=> ou TOUS médicaments qui inhibent le CYP2D6:
- Celecoxib (anti-inflammatoire)
- Méthadone (opioïde)
- Quinidine (anti-arythmique)
- Ritonavir (anti-retroviral)

Question 19

Définition de l’anxiété et des troubles anxieux.

Answer 19

L’anxiété est:
- un malaise né du sentiment de l’imminence d’un danger
- une crainte diffuse pouvant aller de l’inquiétude à la panique (incertitude d’iune situation, appréhension d’un évènement)

Le sentiment d’anxiété est une émotion normale et adaptative dans la plupart des situations.

Question 20

Quelles manières non pharmacologique sont utilisées pour contrôler l’anxiété?

Answer 20

• Activités sportives
• Exercices de relaxation
• Méditation
• Yoga
• Alcool

Question 21

Quelle est la prévalence des troubles anxieux?

Answer 21

Toute catégories confondues: autour de 10% de la population.

** Il y a souvent co-morbidité entre les troubles anxieux et la dépression. **

Question 22

Qu’est-ce que la phobie sociale?

Answer 22

Une peur persistante et intense d’une ou plusieurs situations sociales ou bien de situations de performance durant lesquelles le sujet est en contact avec des gens non familiers ou bien peut-être exposé à l’éventuelle observation attentive d’autrui. Le sujet craint d’agir (ou de montrer des symptômes anxieux) de façon embarrassante ou humiliante.

L’exposition à la situation sociale redoutée provoque de façon quasi systématique une anxiété qui peut rendre la forme d’une attaque de panique liée à la situation ou bien facilitée par la situation.

Le sujet reconnaît le caractère excessif ou irraisonné de la peur.

Les situations sociales ou de performance sont évitées ou vécues avec une anxiété et une détresse intense.

L’ÉVITEMENT, l’anticipation anxieuse ou la souffrance dans la (les) situation(s) redoutée(s) sociale(s) ou de performance perturbent, de façon importante, les habitudes de l’individu, ses activités professionnelles (ou scolaires), ou bien ses activités sociales ou ses relations avec autrui, ou bien le fait d’avoir cette phobie s’accompagne d’un sentiment de souffrance important.

Question 23

Quels sont les circuits cérébraux impliqués dans l’anxiété?

Answer 23

Principalement au niveau des régions importantes pour le traitement des informations émotionnelles:
- Lobes frontaux
- Système limbique (hypothalamus, cortex cingulaire, amygdale)
- Voies descendantes associées à l’expression des émotions.

L’imagerie fonctionnelle de patients souffrant de TOC (maladie qui implique une régulation anormale de l’anxiété) montre une hyperactivation dans les régions suivantes:
- Lobes frontaux
- Système limbique
- Amygdale
- Ganglions de la base (noyau caudé).

**après un tx pharmacologique ou psychothérapique, on voit une baisse d’activité dans la région ventrale (noyau caudé).

*** Ne montre pas les causes.

Question 24

Quels sont les 3 classes principales de médicaments anxiolytiques?

Answer 24

1. Les Benzodiazépines: Diazepam & Barbituriques (Phenobarbital)
2. Antidépresseurs (imipramine, venlafaxine, paroxétine, bupropion)
3. Anticonvulsivants (Gabapentin, Tiagabin)

Plusieurs formes de psychothérapie sont aussi efficaces.

Question 25

Décrit la pharmacodynamie général des médicaments anxiolytiques (toutes classes confondues).

Answer 25

Les médicaments utilisés pour le traitement des troubles anxieux sont généralement des “dépresseurs” du système nerveux central causant:
de petite dose à forte dose:
1) vigilance
2) diminution des sx de l’anxiété
3) Sédation
4) Somnolence
5) anesthésie générale
6) Coma
7) Mort

Question 26

Décrit la classe des Benzodiazépines sur le marché. Quels sont les principaux effets?

Answer 26

• Les Benzo ont été découvert à la fin des années 50.
• Font parti des drogues les plus prescrites dans le monde

Principaux effets:
1. Baisse de l’anxiété
2. Augmentation de la volubilité et la sociabilité
3. Sentiment de bien-être
4. Anticonvulsifiant
5. Hypnotique

** Utilisés dans le traitement des troubles anxieux (dans l’epilepsie), mais aussi comme relaxants musculaires, comme anticonvulsivants et comme hypnotiques.

Question 27

Décrit les barbituriques sur le marché et leurs principaux effets.

Answer 27

Phénobarbital mis sur le marché en 1912.
Les barbituriques sont très peu utilisés depuis le développement des Benzodiazépines. Ils sont utilisés à l’occasion comme anticonvuslsivants ou en anesthésie.

**Fort risque d’abus et faible fenêtre thérapeutique => danger de surdose.

Principaux effets des barbituriques:
1. Baisse de l’anxiété
2. Hypnotique
3. Anticonvulsivants
4. LEvée des inhibitions “sérum de vérité”

Question 28

Quels sont les principaux avantages des benzodiazépines contrairement aux barbituriques?

Answer 28

1. Effet sédatif moins important qui s’atténue avec l’usage (donc à long terme, diminution de la sédation).
2. Induisent moins de confusion mentale
3. Moins de perturbation de la qualité du sommeil
4. Moins de tolérance
5. Moins associés à une tolérance métabolique
6. Moins de symptômes de retrait
7. Fenêtre thérapeutique plus large (moins de risque de paralysie respiratoire).

Question 29

Décrit le foncitonnement normal du système GABAnergique du systèmm nerveux.

Answer 29

1) Le glucose est transformé en glutamate.
2) le glutamate est utilisé par l’enzyme décarboxylase de l’acide glutamique pour la formation du neurotransmetteur GABA.
3) Le GABA est stocké dans des vésicules par les transporteur VIAAT (NON-SPÉCIFIQUE)
4) Lors d’un PA, le GABA est sécrété par exocytose et vont aller lier leur récepteur sur le neurone post-synaptique et permettent l’ouverture d’un canal causant l’entrée de Cl- dans le neurone post-synaptique =>augmente les ions - en intracellulaire => HYPOPOLARISATION. Donc la stimulation GABAnergique est une stimulation inhibitrice des neurones. L’augmentation de l’activité du système GABAnergique engendre une diminution de l’excitabilité neuronale et donc diminue de l’activité électrique dans le cerveau.
5) Les GABA extracellulaires peuvent être recapturé par des transporteurs membranaires GAT ou par des cellules gliales à proximité.

Question 30

Décrit le principal récepteur du GABA.

Answer 30

Le récepteur est un canal ionotropique formé de 5 sous-unités formant un pore au centre qui permet le passage des ions, particulièrement le Cl-.

Question 31

Quel est le mécanisme d’action des benzodiazépines et des barbituriques?

Answer 31

Les benzodiazépines et les barbituriques se lient aux récepteurs du GABA sur un site allostérique. Ils n’entrent donc pas en compétition avec les neurotransmetteurs.

La liaison au site allostérique dans le canal fait une petit changement de conformation qui permet de faciliter l’ouverture du canal ionotropique lorsque le GABA se lie. Donc potentialise l’action des neurotransmetteurs GABA.

Ce sont des modulateurs allostériques du récepteur GABAa.

Les benzodiazépines vont augmenter la probabilité d’ouverture des canaux, tandis que les barbituriques augmente la durée d’ouverture des canaux.

Question 32

Quels antidépresseurs sont aussi utilisés dans le traitement de l’anxiété?

Answer 32

La famille des tricycliques bloqueurs de la recapture des monoamines (5-HT et NE), comme l’Imipramine, peuvent être utilisé, mais engendre beaucoup plus d’effet secondaire.

Les ISRS, bloqueurs de la recapture de la 5-HT et de la NE comme la Venlafaxine vont être favorisé.

Question 33

Le blocage de la recapture de quel neurotransmetteur semble être important pour traiter les troubles anxieux?

Answer 33

Le blocage de la recapture de la 5-HT cause une diminution importante des sx anxieux comparativement aux bloqueur de la recapture de NE.

Question 34

Quels médicaments anticonvulsivants peuvent être utilisé pour le traitement des troubles anxieux? Pourquoi?

Answer 34

Le Gabapentin (Neurontine):
- est un bloqueur des canaux calciques voltages dépendants nécessaire dans la sécrétion vésiculaire des neurotransmetteurs.
- Ces un tx dans l’épilepsie et la douleur neuropathique.
- Il permet de réduire la libération de glutamate

Le Tiagabine (Gabitril):
- Est un bloqueur de la recapture de GABA (bloqueur des transporteurs GAT) => cause une élévation des niveaux de GABA.
- Il est souvent utilisé dans le traitement de troubles d’anxiété généralisé, occasionnellement en combinaison avec un antidépresseur.

Question 35

Décrit la pharmacocinétique des benzodiazépines.

Answer 35

• bien absorbées par voie orale: concentration max > 1h.
• Forte liaison aux protéines plasmatiques
• Haute solubilité lipidique (accumulation dans les tissus adipeux) => puis relâcher de façon lente dans la circulation quand arrête d’en prendre. C’est l’effet “gueule de bois” de ce médicaments.
• Habituellement dministrés par voie orale, mais IV possible.
• Le métabolisme est efficace suite à la glucuronidation et l’excrétion urinaire.
• Usage prolongé n’induit peu ou pas d’adaptation des voies métaboliques et une tolérance faible.
• Différentes cinétiques d’action en fonction de leurs biotransformation et de leur redistribution.
• Redistribution lente à partir de dépôt (tissus adipeux et musculaire): effet “gueule de bois” (sédation et confusion)
• Prolongement de la durée de l’action est un problème fréquent chez les gens âgés (confusion avec démence sénile)
• Peu d’interactions médicamenteuses

Question 36

Quels sont les effets secondaires aiguë et secondaires aux benzodiazépines?

Answer 36

Toxicité aiguë:
- Surdose produit un état de confusion mentale et d’amnésie
- Danger de dépression respiratoire lorsque combinés à d’autres dépresseurs du SNC (alcool, opiacés)

Effets secondaires:
- Somnolence
- Confusion mentale
- Amnésie
- Manque de coordination motrice

Contrairement aux opiacés, l’arrêt d’un traitement prolongé de benzodiazépine entraine peu de dépendance physique:
- insomnie
- Agitation
- Maux de tête
- Douleurs musculaires

Question 37

Décrit la pharmacocinétique de l’anticonvulsivant: le Gabapentine.

Answer 37

Au niveau de la barrière hémato-encéphalique, l’entrée dans le cerveau est lente et quand même contrôlé par le transporteur donc difficile de faure une surdose avec la Gabapentine.

• L’absorption via le transporteur d’acide aminé de type L: facteur limitant pour la dose maximale
• Peu de danger de surdose
• Excrété sans métabolisme dans l’urine
• Peu d’interactions médicamenteuses connues

Question 38

Décrit la pharmacocinétique de l’anticonvulsiant: le Tiagabine.

Answer 38

• Absorption rapide avec concentration max > 45 min. (au cerveau)
• Passe bien la barrière hémato-encéphalique
• Métabolisé par CYP3A4

Interactions médicamenteuses connues:
- Buproprion (bloqueur de la recapture NE/DA) => augmentation des niveaux plasmatiques
- Barbituriques => baisse des concentrations

Question 39

Quels sont les effets secondaires des anticonvulsiants?

Answer 39

• Sédation
• Étourdissements
• Manque de coordination motrice.

Question 40

À quel âge débute généralement la schizophrénie?

Answer 40

Femmes: 19-29 ans
Hommes: 15-25 ans

Question 41

Décrit les symptômes de la schizophrénie.

Answer 41

Les sx varient, incluant nécessairement des symptômes psychotiques (mais aucun d’unique à la schizophrénie).

En 1980, Crow suggère une division entre les symptômes positifs et négatifs (certains patients montrent plus d’un type ou de l’autre).

Question 42

Définition de psychose.

Answer 42

Une psychose est un trouble grave (délire, hallucination) qui altèrent la personnalité et qui empêchent le malade de communiquer rationnellement avec son entourage.

Question 43

Quels sont les différents types de symptômes dans la schizophrénie?

Answer 43

• symptômes positifs
• symptômes négatifs
• symptômes cognitifs
• symptômes affectifs

Question 44

Décrit les différents types de symptômes de la schizophrénie.

Answer 44

Symptômes positifs:
1. Hallucinations (auditives)
2. Idées délirantes (persécution)
3. Comportements bizarres (mouvements stéréotypés)
4. Troubles de la pensée (incohérence, relâchement des associations, affects grossièrement inappropriés.

Symptômes négatifs:
1. Affect plat
2. Pauvreté du contenu du discours
3. Apathie (manque important d’initiative, d’intérêt ou d’énergie)
4. Anhédonie
5. Isolement social et repli sur soi marqué

Symptômes cognitifs:
1. Troubles de l’attention
2. Troubles de mémoire (mémoire de travail)

Symptômes affectifs:
Humeur dépressive, pouvant mener au suicide (souvent durant la période pré-morbide).

Question 45

Quels observations neuroanatomiques peut-on voir dans un cerveau schizphrène?

Answer 45

• Élargissement des ventricules
• Réduction de l’épaisseur de la couche corticale au niveau du cortex préfrontal.
• Diminution de la taille plutôt que du nombre de neurones (couche 3 du CPF)
• Possibilité d’une réduction du nombre de contacts synaptiques.
• Réduction du volume du noyau thalamique médial dorsal (innervation du CPF) (impliqué dans mémoire de travail).
• Réduction de l’Expression de la décarboxylase de l’acide glutamique.

Question 46

Que pouvons-nous observer en imagerie fonctionnelle sur un cerveau schizophrène?

Answer 46

On voit une HYPERactivation de plusieurs régions cérébrales durant les hallucinations:
- principalement dans l’hémisphère gauche (hallucination auditives/verbales)
- Cortex associatif (plutôt que directement dans le cortex auditif)
- Lobe temporal (aire de Wernicke et lobe temporal médian)
- Aussi quelques fois dans les structures sous-corticales (thalamus, système limbique, hippocampe).

Question 47

En quoi consiste l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie.

Answer 47

Encore une fois, une hypothèse basé sur des observations fortuites d’effets de molécules sur les symptômes de la maladie.

Les drogues qui augmentent les concentrations extracellulaires de dopamine peuvent provoquer des symptômes de type psychotique:
- L-DOPA
- Cocaïne
- Amphétamine

Question 48

Quels sont les récepteurs des médicaments antipsychotiques pour le traitement de la schizophrénie?

Answer 48

Les antipsychotiques ont une affinité pour le récepteur D2, mais ne sont pas sélectifs.

Donc ils vont agir sur plusieurs autres récepteurs, causant plusieurs effets secondaires.

Mais, il y a une corrélation importante entre l’affinité pour le récepteur D2 et l’efficacité thérapeutique.

Question 49

Décrit les antipsychotiques de premières générations.

Answer 49

C’est une structure phénothiazine, dont la Chlorpromazine.

La famille des butyrophénones (Halopéridol) sont des antipsychotiques principalement efficaces pour diminuer les symptômes positifs.

Ils ont très peu d’Effet sur les symptômes négatifs ou cognitifs qui sont les types de sx les plus difficiles.

Question 50

Décrit les antipsychotiques de secondes générations.

Answer 50

Aussi appelé les antipsychotiques atypiques.

La clozapine et les nouveaux antipsychotiques sont qualifiés d’atypiques puisque (contrairement aux antipsychotiques de 1ière génération):
- ils causent peu de catalepsie dans les tests précliniques
- ils ne causent pratiquement pas d’effets extrapyramidaux
- ils causent peu ou pas d’élévation de prolactine.
- ils sont efficaces pour traiter certains des patients qui ne répondent pas aux antipsychotiques “classiques”.

Question 51

Nommes 4 antipsychotiques de 2ième génération.

Answer 51

Risperidone
Olanzapine
Quetiapine
Ziprazidone

Question 52

Décrit la pharmacocinétique des antipsychotiques de deuxième génération.

Answer 52

Typiquement administrés par voie orale:
- aussi sous forme dépôt (IM)
- molécules très lipophiles avec une longue demi-vie
- absorption erratique => affecte le SNP dont le péristaltisme intestinal. Difficile d’ajuster le dosage en fonction des concentrations plasmatiques. L’ajustement se fait surtout par essai/erreur.
- Éliminé via les CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19.

Question 53

Quels sont les effets secondaires fréquents des antipsychotiques de première génération?

Answer 53

Le blocage des récepteurs de la dopamine cause des effets secondaires moteurs, de la sédation et une perturbation du SNS (hypotension). L’intensité des effets secondaires dépend de la dose et de la molécule.

• Symptômes extra-pyramidaux: tremblements, akinésie, rigidité.
• Dyskinésie tardive: mouvements stéréotypés involontaires de la figure, de la langue, des membres. (Sx moteurs)
• Sédation (effet anti-histaminergique)
• Sécheresse de la bouche (effet anti-cholinergique)
• Hypotension (effet anti-adrénergique)

Question 54

Décrit les effets secondaires des antipsychotiques de deuxième génération.

Answer 54

Ils ont beaucoup moins d’effets secondaires que la première génération, mais quand même des problèmes moteurs. Les troubles moteurs sont moins important à cause de la liaison plus lâche au récepteur D2 (dissociation plus rapide).

1. Agranulocytose (Clozapine)
2. Dysfonction sexuelle
3. Syndrome métabolique (hyperglycémie et diabète)
4. Gain pondéral

Question 55

Pourquoi les antipsychotiques causent des troubles moteurs?

Answer 55

Les antipsychotiques bloquent les récepteurs de la dopamine dans le cerveau, mais 3 voies utilisent ce neurotransmetteur:
1. La voie nigro-striée: impliqué dans le contrôle, l’initiation et la fluidité du mouvement par cette voie.
2. La voie méso-limbique: important dans la motivation et autre. Donc blocage engendre l’anhédonie et l’humeur dépressive.
3. La voie méso-corticale: implique le langage.

Donc on voudrait juste bloquer la voie méso-limbique, mais on est pas encore capable.

Question 56

Décrit les interactions médicamenteuses possible avec la prise d’antipsychotique.

Answer 56

Les schizophrènes sont souvent polymédicamentés: fort potentiel d’interactions médicamenteuses.

L’utilisation d’antidépresseurs, d’antibiotiques ou de médicaments cardiovasculaires peut mener à une élévation des concentrations plasmatiques. Aussi, on observe une co-morbidité entre la schizophrénie et l’abus de substances : nicotine, alcool, cannabis.

Le tabac et l’alcool sont des inducteurs de plusieurs CYP:
- Patient qui arrête de fumer: hausse des niveaux plasmatiques et potentiel d’augmentation des effets secondaires. Ce sont de forts inducteurs de certains cytochrome => peut augmenter les effets secondaires.