Cours 5.2 : Les hypolipidémiants Flashcards
Quels sont les acides gras alimentaires?
Les acylglycérols: triglycérides (99%)
Les stérols: Cholestérol (0.5 - 0.8%)
Structure des triglycérides
Ce sont des glycérols à 3 groupements hydroxyle estérifiés par les acides gras.
Quel est l’acide gras saturé le plus fréquent et la source?
Acide palmitique (16C)
Source: animaux et les plantes (lait, fromage, beurre, viande, huile de palme)
Décrit l’Acide oléique.
Acide gras monoinsaturé de 18C avec une double liaison en position 9.
Régulation du cholestérol - Augmentation du cholestérol
Augmentation de l’expression de LXL et RXR (liver X receptor et retinoic X receptor) ce qui:
Diminue (2):
- NPCIL1
- SREBP2
augmente (7):
- SREBP1C
- PSCK9 (augmente la dégradation des LDLR
- CYP7A1
- CYP27A1
- ABCA1/2
- ABCG5/8
- SR-B1
Diminution de HMG-CoA Réductase = diminution de l’Expression des LDLR = augmentation des LDL
Augmentation d’acide biliaire
Mécanismes responsables de l’hypercholestérolémie familiale
Augmentation de LDL par:
- mutations de LDLR (67-74%)
- mutation de ApoB100 (7-14%)
- mutation de PCSK9 (0.7-2.3%)
- autres mutations
2 types de traitements hypolipidémiant qui agissent sur la résorption du cholestérol.
- Chélateurs des acides biliaires (Cholestyramine, Colestipol)
- Inhibiteurs du transporteur de Cholestérol (Ezétimibe)
Mécanisme d’action des chélateurs d’acides biliaires.
Augmentation de l’excrétion des AB =
- engendre une diminution des AB dans les hépatocytes = inhibe FXR (impliqué dans la régulation de la production AB) = production d’AB et diminution du cholestérol dans l’hépatocyte = augmentation des SREBP2, augmentation LXR = augmentation des LDLR = diminution des LDL
Mécanisme d’action des Ézétimibes.
Bloqueurs des transporteurs NPC1L1 = inhibe l’absorption intestinale de cholestérol et de triglycérides
Les Ézétimibes sont métabolisés dans le foie au premier passage hépatique qui cause une la formation de l’Ézétimibe Glucuronidé qui est plus actif que le Ez seul.
- bien absorbé, accéléré par les aliments riche en gras.
transport dans le sang:
- 10% Ez + 90% EzG
- 94 fixé à l’albumine
Pharmacocinétique des Chélateurs d’acides biliaires.
- ne sont pas absorbé
- passe le cycle entéro-hépatique
- éliminé dans les scelles
- pris avant les repas
Effets indésirables des chélateurs d’acides biliaires.
- Constipation, symptôme GI
- Athralgies & myalgies
- ALT élevé
- augmentation des triglycérides
Interactions médicamenteuses des chélateurs d’acides biliaires.
Adsorption avec forte affinité de multiple médicament et diminution de la biodisponibilité
Ézétimibe.
Ez/EzG sont éliminé dans la bile et soumis au cycle entérohépatique pour loquer les NPC1L1
80% dans les fèces
20% dans l’urine.
Ézetimibe = substrat de la P-glycoprotéine, MRP2 et des OATP1B1
Indication: LDL élevé
Interaction médicamenteuse:
- Les fibrates augmentent la biodisponibilité de l’Ez
- Les chélateurs diminuent la biodisponibilité de l’Ez
- L’Ez peut inhiber le transport d’autres substrats par les MRP2, OATP1B1 et OATP1B3
Effets indésirables Ézétimibe
- L’inhibition de l’absorption du cholestérol et des triglycérides peut stimuler la production de novo par les cellules = augmente les LDL
- Céphalée
- arthromyalgies
diarrhées - douleurs abdominales et fatigue
- Augmentation des ALT/AST
4 Médicaments qui agissent au niveau du métabolisme des lipoprotéines.
1) Statines
2) Acide nicotinique
3) Fibrates
4) Huile de poisson
Les statines - mécanismes d’action
1) inhibe la HMG-CoA réductase = moins de cholestérol hépatiques
2) SREBP2 va aller faire une modifications de l’Expression des gènes:
3) augmentation de SR-B1 = diminue CEPT = augmente LDL riche en Tg et diminue LDL riche en cholestérol-E = augmente gros et diminue LDL dense.
4) augmentation de l’Expression de la LPL = diminue VLDL et diminue IDL
5) augmentation de LDLR donc diminution de l’oxydation des LDL.
Statines descriptions PK
- Se sont des acides avec pKa de 4.3 - 4.7
- Indiquer lorsque les LDL sont élevés.
- Lovastatine et Simvastatine = pro-drogue métabolisé par CYP3A4
- Atorvastatine et Rosuvastatine ont une 1/2 vie plus élevé d’environ 20h.
- Rosuvastatine et Pitavastatine ont besoin de dose moins importante pour une même diminution du LDL
Biodisponibilité:
- augmenté lors de l’inhibition de la P-gp
- diminué lors de l’induction de la P-gp
Clairance:
- diminué lors de l’inhibition de l’OATP1B1 et des CYP3A4 et 2C8/9.
- Augmenté lors de l’induction de ces enzymes
- Les statines vont inhiber la P-gp
- Le Fluvastatine et le Rosuvastatine vont inhiber le CYP2C9
Effets secondaires statines
- Athromyalgies (45%)
- Myosite
- Céphalée
- Réaction allergiques, rash cutanée
- Rhabdomyolyse: même fréquence pour les différentes statines. L’incidence et la sévérité dépend de l’âge, de la dose, de la génétique de l’OATP1B1, de la prise d’autres médicaments et de la présence d’autres pathologies
- Élévation des ALT
Mécanisme d’action acide nicotinique
- Augmente la PgD2 (prostaglandines)
- Augmente ApoA1 = Augmente HDL
- Diminue MGAT et DGAT = diminue la production de VLDL = diminue les IDL et les LDL = diminue les LDLox.
- Diminue les Lp(a)
- Au adipocytes: Diminue adénylate cyclase = diminue AMPc = diminue lipolyse = diminution la production d’acide gras
Acide nicotinique - PK
Acide nicotinique est bien absorbé, va passer par le cycle entéro-hépatique saturable causant la formation de :
- Nicotinamide (haute affinité mais faible capacité): hépatotoxicité
- Acide nicotinurique (faible affinité mais haute capacité): Active PgD2 et la vasodilatation
1/2 vie: 60 min.
2 types de formulations:
1) à libération immédiate (FLI): saturation rapide des nicotinamides = l’AN va se diriger vers l’Acide nicotinurique et donc beaucoup de vasodilation et production de PgD2.
2) à libération lente (FLL): surtout métabolisé en Nicotinamide = plus d’hépatotoxicité et moins de vasodilation.
Indication pour l’acide nicotinique
triglycérides, VLDL, LDL et Lp(a) élevé
+
HDL diminué
Effets indésirables de l’Acides nicotiniques
- Vasodilatation transitoire faciale et tronculaire, avec rougeur, chaleur et prurit (++ avec FLI)
- Hépatotoxicité: Douleurs abdominales, Dyspepsie, nausées (+ avec FLL)
L’acide nicotinique va augmenter l’incidence des myélopathies, hépatotoxicité et manifestation GI causé par les statines et fibrates
Ils augmentent les concentrations plasmatiques d’acide urique de 15% et de glucose de 5%.
Intéraction médicamenteuse AN
L’aspirine va contrer les effets de l’acide nicotinique en inhibant les prostaglandines dont PgD2.
Les antioxydants vont diminué la production d’ApoA et diminué les HDL augmenté par l’AN.
Décrit les Lp(a)
Les Lp(a) ont une structure semblable au LDL.
Une augmentation de Lp(a) (souvent de cause génétique) va causé une augmentation de l’inflammation des monocytes, une augmentation de la migration trans endothéliales, et l’inflammation et la relâche de cytokine dans la paroi artérielle.
