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PHL 6074 Ph. appliquée > Cours 5.2 : Les hypolipidémiants > Flashcards

Cours 5.2 : Les hypolipidémiants Flashcards

1
Q

Quels sont les acides gras alimentaires?

A

Les acylglycérols: triglycérides (99%)

Les stérols: Cholestérol (0.5 - 0.8%)

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2
Q

Structure des triglycérides

A

Ce sont des glycérols à 3 groupements hydroxyle estérifiés par les acides gras.

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3
Q

Quel est l’acide gras saturé le plus fréquent et la source?

A

Acide palmitique (16C)

Source: animaux et les plantes (lait, fromage, beurre, viande, huile de palme)

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4
Q

Décrit l’Acide oléique.

A

Acide gras monoinsaturé de 18C avec une double liaison en position 9.

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5
Q

Régulation du cholestérol - Augmentation du cholestérol

A

Augmentation de l’expression de LXL et RXR (liver X receptor et retinoic X receptor) ce qui:
Diminue (2):
- NPCIL1
- SREBP2

augmente (7):
- SREBP1C
- PSCK9 (augmente la dégradation des LDLR
- CYP7A1
- CYP27A1
- ABCA1/2
- ABCG5/8
- SR-B1

Diminution de HMG-CoA Réductase = diminution de l’Expression des LDLR = augmentation des LDL

Augmentation d’acide biliaire

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6
Q

Mécanismes responsables de l’hypercholestérolémie familiale

A

Augmentation de LDL par:
- mutations de LDLR (67-74%)
- mutation de ApoB100 (7-14%)
- mutation de PCSK9 (0.7-2.3%)
- autres mutations

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7
Q

2 types de traitements hypolipidémiant qui agissent sur la résorption du cholestérol.

A
  • Chélateurs des acides biliaires (Cholestyramine, Colestipol)
  • Inhibiteurs du transporteur de Cholestérol (Ezétimibe)
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8
Q

Mécanisme d’action des chélateurs d’acides biliaires.

A

Augmentation de l’excrétion des AB =
- engendre une diminution des AB dans les hépatocytes = inhibe FXR (impliqué dans la régulation de la production AB) = production d’AB et diminution du cholestérol dans l’hépatocyte = augmentation des SREBP2, augmentation LXR = augmentation des LDLR = diminution des LDL

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9
Q

Mécanisme d’action des Ézétimibes.

A

Bloqueurs des transporteurs NPC1L1 = inhibe l’absorption intestinale de cholestérol et de triglycérides

Les Ézétimibes sont métabolisés dans le foie au premier passage hépatique qui cause une la formation de l’Ézétimibe Glucuronidé qui est plus actif que le Ez seul.

  • bien absorbé, accéléré par les aliments riche en gras.

transport dans le sang:
- 10% Ez + 90% EzG
- 94 fixé à l’albumine

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10
Q

Pharmacocinétique des Chélateurs d’acides biliaires.

A
  • ne sont pas absorbé
  • passe le cycle entéro-hépatique
  • éliminé dans les scelles
  • pris avant les repas
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11
Q

Effets indésirables des chélateurs d’acides biliaires.

A
  • Constipation, symptôme GI
  • Athralgies & myalgies
  • ALT élevé
  • augmentation des triglycérides
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12
Q

Interactions médicamenteuses des chélateurs d’acides biliaires.

A

Adsorption avec forte affinité de multiple médicament et diminution de la biodisponibilité

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13
Q

Ézétimibe.

A

Ez/EzG sont éliminé dans la bile et soumis au cycle entérohépatique pour loquer les NPC1L1

80% dans les fèces
20% dans l’urine.

Ézetimibe = substrat de la P-glycoprotéine, MRP2 et des OATP1B1

Indication: LDL élevé

Interaction médicamenteuse:
- Les fibrates augmentent la biodisponibilité de l’Ez
- Les chélateurs diminuent la biodisponibilité de l’Ez
- L’Ez peut inhiber le transport d’autres substrats par les MRP2, OATP1B1 et OATP1B3

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14
Q

Effets indésirables Ézétimibe

A
  • L’inhibition de l’absorption du cholestérol et des triglycérides peut stimuler la production de novo par les cellules = augmente les LDL
  • Céphalée
  • arthromyalgies
    diarrhées
  • douleurs abdominales et fatigue
  • Augmentation des ALT/AST
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15
Q

4 Médicaments qui agissent au niveau du métabolisme des lipoprotéines.

A

1) Statines
2) Acide nicotinique
3) Fibrates
4) Huile de poisson

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16
Q

Les statines - mécanismes d’action

A

1) inhibe la HMG-CoA réductase = moins de cholestérol hépatiques
2) SREBP2 va aller faire une modifications de l’Expression des gènes:
3) augmentation de SR-B1 = diminue CEPT = augmente LDL riche en Tg et diminue LDL riche en cholestérol-E = augmente gros et diminue LDL dense.
4) augmentation de l’Expression de la LPL = diminue VLDL et diminue IDL
5) augmentation de LDLR donc diminution de l’oxydation des LDL.

17
Q

Statines descriptions PK

A
  • Se sont des acides avec pKa de 4.3 - 4.7
  • Indiquer lorsque les LDL sont élevés.
  • Lovastatine et Simvastatine = pro-drogue métabolisé par CYP3A4
  • Atorvastatine et Rosuvastatine ont une 1/2 vie plus élevé d’environ 20h.
  • Rosuvastatine et Pitavastatine ont besoin de dose moins importante pour une même diminution du LDL

Biodisponibilité:
- augmenté lors de l’inhibition de la P-gp
- diminué lors de l’induction de la P-gp

Clairance:
- diminué lors de l’inhibition de l’OATP1B1 et des CYP3A4 et 2C8/9.
- Augmenté lors de l’induction de ces enzymes
- Les statines vont inhiber la P-gp
- Le Fluvastatine et le Rosuvastatine vont inhiber le CYP2C9

18
Q

Effets secondaires statines

A
  • Athromyalgies (45%)
  • Myosite
  • Céphalée
  • Réaction allergiques, rash cutanée
  • Rhabdomyolyse: même fréquence pour les différentes statines. L’incidence et la sévérité dépend de l’âge, de la dose, de la génétique de l’OATP1B1, de la prise d’autres médicaments et de la présence d’autres pathologies
  • Élévation des ALT
19
Q

Mécanisme d’action acide nicotinique

A
  • Augmente la PgD2 (prostaglandines)
  • Augmente ApoA1 = Augmente HDL
  • Diminue MGAT et DGAT = diminue la production de VLDL = diminue les IDL et les LDL = diminue les LDLox.
  • Diminue les Lp(a)
  • Au adipocytes: Diminue adénylate cyclase = diminue AMPc = diminue lipolyse = diminution la production d’acide gras
20
Q

Acide nicotinique - PK

A

Acide nicotinique est bien absorbé, va passer par le cycle entéro-hépatique saturable causant la formation de :
- Nicotinamide (haute affinité mais faible capacité): hépatotoxicité
- Acide nicotinurique (faible affinité mais haute capacité): Active PgD2 et la vasodilatation

1/2 vie: 60 min.

2 types de formulations:
1) à libération immédiate (FLI): saturation rapide des nicotinamides = l’AN va se diriger vers l’Acide nicotinurique et donc beaucoup de vasodilation et production de PgD2.
2) à libération lente (FLL): surtout métabolisé en Nicotinamide = plus d’hépatotoxicité et moins de vasodilation.

21
Q

Indication pour l’acide nicotinique

A

triglycérides, VLDL, LDL et Lp(a) élevé

+

HDL diminué

22
Q

Effets indésirables de l’Acides nicotiniques

A
  • Vasodilatation transitoire faciale et tronculaire, avec rougeur, chaleur et prurit (++ avec FLI)
  • Hépatotoxicité: Douleurs abdominales, Dyspepsie, nausées (+ avec FLL)

L’acide nicotinique va augmenter l’incidence des myélopathies, hépatotoxicité et manifestation GI causé par les statines et fibrates

Ils augmentent les concentrations plasmatiques d’acide urique de 15% et de glucose de 5%.

23
Q

Intéraction médicamenteuse AN

A

L’aspirine va contrer les effets de l’acide nicotinique en inhibant les prostaglandines dont PgD2.

Les antioxydants vont diminué la production d’ApoA et diminué les HDL augmenté par l’AN.

24
Q

Décrit les Lp(a)

A

Les Lp(a) ont une structure semblable au LDL.

Une augmentation de Lp(a) (souvent de cause génétique) va causé une augmentation de l’inflammation des monocytes, une augmentation de la migration trans endothéliales, et l’inflammation et la relâche de cytokine dans la paroi artérielle.

25
Q

Effet d’une thérapie anti-Lp(a)

A

La thérapie anti-Lp(a) va diminuer de 30% les taux de Lp(a) ce qui va diminuer l’inflammation des paroi artérielles et diminué la migration trans endothéliales.
Normalise l’expression des gènes pro-inflammatoire.

effets cliniques:
- diminue les évènements cardiovasculaires
- améliore la fonction endothéliale

26
Q

Effets indésirables des fibrates

A
  • Dyspepsie, nausée, constipation/diarrhée
  • Myalgie et Arthralgie,
  • Augmentation de CK , mais Rhabdomyolyse rare
  • Augmentation de créatinine plasmatique et de l’homocystéine par mécanisme de PPARalpha
  • Augmentation des LDL (probablement par l’Activation de PCSK9
  • Dysfonction érectile, impuissance, diminution de libido
  • Hépatotoxicité
  • Prurit et éruption cutané
27
Q

Interactions médicamenteuses - Fibrates

A
  • Avec d’autres médicaments acides, à haute affinité avec l’albumine, et utilisant le CYP2C8
  • C’est un substrat des OAT (OATP1B1) et du CYP2C8, donc peut affecter l’élimination de d’autre drogue empruntant c’est voies.
    -> exemple: Ez est aussi un substrat de OATP1B1 et de la MRP2, donc les fibrate augmente la biodisponibilité du Ez.
  • Les fibrates induisent la P-gp et la MPR2 = diminue la biodisponibilité des statines (parce qu’elles sont éliminés en partie par la P-gp)
28
Q

Huile de poisson

A

Indication: Tg et VLDL élevés, Utilisé pour prévention secondaire de CV
C’est des acides gras polyinsaturé omega-3 qui provient de poisson gras, de lin et des noix.
- DHA, ALA et EPA (AG)

29
Q

Effet indésirable huile de poisson

A
  • Infections
  • Symptôme grippales
  • Mauvais goût de poisson
  • Dyspepsie
  • Allergies cutanées
  • Saignements
30
Q

Interaction médicamenteuses de l’huile de poisson (PUFAw3).

A

Va inhiber les:
- CYP2C9: Diminue les effets de la warfarine (pro-drogue), augmente les effets de la plupart des statines et fibrates (diminue la clairance)
- CYP2C19: Diminue les effets des inhibiteurs de P2Y12 (Clopidogrel, car pro-drogue)
- CYP3A4: augmente les effets de inhibiteurs de Xa (NACO) car inhibe leur élimination par CYP3A4 (aussi inhibé par P-gp). et diminue les effets de Simvastatine et Lovastatine (car pro-drogue par 3A4).

31
Q

Evolocumab et Alirocumab

A

mAB anti-PCSK9 = augmente LDLR en empêchant la liaison de PCSK9 avec les LDLR = inhibe leur dégradation

diminution de LDL sanguin par augmentation de LDLR de surface.

32
Q

Evinacumab

A

mAB anti-ANGPLT3 =

augmente la LPL et augmente la EL = diminue les taux plasmatique de Tg et de LDL

Diminution de LDL indépendante des LDLR.

Étude: 49% de diminution des niveau de LDL-C comparé au placebo.

33
Q

Inclisiran médicament

A

Classe des siARN: small (20-30 nucleotides) inhibiting ARN

Inclisiran: molécule synthétique qui lie les protein-silencing region spécifique au gène PSCK9 = Active la destruction des ARNm de synthèse de PSCK9 = inhibe la synthèse intra-hépatique de PCSK9 contrairement au mAb qui lie les PCSK9 extracellulaire (de surface).

Étude: diminue de > 50% les taux de LDL plasmatique.

34
Q

Lp(a) antisense oligonucleotide therapy.

A

intègre une antisense oligonucléotide resemblant à un single stranded DNA qui va lié le Gène de Lp(a) et donc empêche la synthèse parce que c’est pas du vrai DNA. une RNAse H1 dégrade l’ARN de l’apo(a), donc empêche la formation de l’apo(a) et donc impossibilité de l’apo(a) d’aller lier un LDL et formé un Lp(a).

35
Q

Conclusions

A
  • augmentation de LDL-C et de Lp(a) et de Tg et diminution de HDL-C sont des facteurs de risque pour maladie CV.
  • Les statines sont très efficaces et prioriser pour la diminution du LDL-C plasmatique.
  • L’Ezétimibe et l’acide Bempedoic sont utilisés comme agents secondaires pour diminuer les LDL-C lorsque les Statines sont inadéquate
  • Les fibrates et l’Acide nicotinique sont priorisé pour diminuer les Tg et augmenter les HDL-C
  • Le mAb sont très efficace mais très couteux et IV ou SC.
  • La classe siRNA s’en vient et les antisense aussi.

PHL 6074 Ph. appliquée (9 decks)

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