Cours 1: chimiothérapie Flashcards
Quels sont les cancers les plus fréquents chez les hommes (3)?
- Prostate
- Poumons
- Colon
Quels sont les cancers les plus fréquents chez les femmes (3)?
- Seins
- Poumons
- Colon
Pourquoi l’incidence des cancers est différente selon le sexe?
Parce que les cancers dépendantes grandement des hormones.
Quel est le cancer le plus fréquent peu importe le sexe et pourquoi?
Le cancer des poumons, principalement à cause des polluants dans l’air et la cigarette.
Quels est le cancer le plus tueurs?
Cancer des poumons
Quels types de cancer est le plus fréquent?
Les cancers hormonaux
Quels sont les différentes classes de médicaments pour traiter les cancers (7)?
- Inhibiteurs de kinases
- Targeted mAbs
- Inhibiteurs de checkpoint inhibiteur
- Agent hormonal
- Chimiothérapie
- Vaccin contre les cancer (ex: VPH contre le cancer du papillome humain)
- autres: immuno-oncology
Quels sont les 3 grandes classes de médicaments qui prennent le dessus sur les médicaments classiques de chimiothérapie?
- Inhibiteurs de kinases
- mAbs
- Inhibiteurs de checkpoint immunitaire
Quel est la CLÉ dans le traitement des cancers?
Combiner les médicaments (nouveau et chimiothérapie classique) pour avoir une effet le plus cytotoxique sur les cellules cancéreuses, mais le moins toxiques pour le reste du corps humain.
Qu’est-ce qu’on veut dire par Targeted therapies?
Des thérapies qui ciblent les cellules cancéreuses, contrairement aux médicaments de chimiothérapie classiques qui ne différencie pas les cellules cancéreuses des cellules saines.
inclu :
- les inibiteurs de kinases
- les Targeted mAbs (excluant les inhibiteurs de checkpoint immunitaire)
- autres targeted agents
En quel années le premier inhibiteurs de checkpoint immunitaire a été approuvé? Lequel?
En 2011: PD1/PDL1
Qu’est-ce qui cause le cancer?
Plusieurs fateurs peuvent être des éléments déclencheurs, mais c’est difficile à dire ce qui va CAUSER le cancer:
- De nombreux agents chimiques sont cancérogènes.
- La fumée du tabac contient plus de 40 substances cancérogènes.
- L’amiante
- L’obésité / diète
- Des bactéries et des virus
- Des agents physiques
- Stress chronique
- L’hérédité
- Le vieillissement
Comment l’obésité affecte le cancer?
L’obésité n’est pas connu comme un élément déclencheur, donc ne donne pas plus de risque de DÉVELOPPER un cancer.
Par contre, l’obésité donne plus de risque de mourrir du cancer. Une fois le foyer cancéreux établit, l’obésité peut augmenter le risque de PROPAGATION du cancer, mais ne va pas CAUSER la formation du foyer cancéreux.
** importante distinction, l’obésité n’initie pas le cancer, n’augmente pas les risques de développer un cancer, mais augmente les risques de propagation de cancer (métastase), donc les risques de décès.
Au niveau pathophysiologique, décrit comment l’obésité augmente le risque de propagation du cancer.
- En situation d’obésité, les adipocytes sont plus nombreux et sécrète des IL-5 causant l’activation des monocytes.
- Les monocytes activés sécrètentdu GM-CSF qui active la myélopoïèse (active les neutrophiles).
- Il y a une augmentation des neutrophiles dans la circulation sanguine.
- L’accumulation de neutrophiles circulant augmente les risques de métastases:
- les neutrophiles en excès se regorupent généralement aux niveaux des poumons
- les neutrophiles pulmonaires piègent les cellules cancéreuses circulantes dans les poumons = métastases aux poumons.
Quels sont les effets d’une diminution de 10% de la masse corporel chez les femmes obèses?
le nombre de neutrophiles et les niveaux circulant de GM-CSF/IL-5 sont réduits.
Exemple de bactéries et virus pouvant entraîner des infections pouvant se transformer en cancer.
- Bactérie hélicobacter provoque des gastrites chroniques susceptibles d’évoluer en cancer de l’estomac.
- Le papilloma virus humain est responsable de plus de 90% des cancers du col de l’utérus.
- Le virus de l’hépatite B entraîne des hépatites chroniques qui se transforment parfois en cancer du foie.
Quels sont les deux mécanismes principaux par lesquelles un virus va causer un cancer?
- Le virus s’intègre dans le génome. L’insertion se fait de manière aléatoire. Selon le site d’insertion, le virus peut causer le développement d’un cancer.
- Le virus peut causer une inflammation chronique qui vient inhiber le système immunitaire localement. On sait que le système immunitaire à un rôle important dans l’élimination des cellules cancéreuses. Donc l’inhibition locale engendre une perte de ce contrôle sur les cellules cancéreuses.
L’amiante cause quel type de cancer?
Cancer de la plèvre et celui des poumons.
Exemple d’agents physiques pouvant causer le cancer.
- Les ultra-violets (UVA et UVB): l’exposition du soleil favorise le cancer de la peau.
- Les radiations ionisantes: les avis sont partagés sur leurs effets à faibles doses
Quels types de cancers sont causés par une forte dose de radiations ionisantes?
- Leucémies
- cancer du poumon
- cancer des os
Comment le stress chronique peut avoir un rôle sur le cancer?
Le rôle du stress chronique est controversé, il ne va pas causer les mutations ou le cancer lui-même, mais ça va diminuer l’efficacité du système immunitaire, diminuant ainsi l’efficacité de l’élimination des cellules anormales.
À quel point l’hérédité peut causer le cancer?
On estime que 5% à 10% des mutations génétiques à l’origine d’un cancer sont héréditaires. ** Probablement le double de ça, mais très difficile à dire**
Sinon, l’hérédité joue un rôle de facteur favorisant dans certains cancers.
Quels cancers sont CAUSÉS par une mutations génétiques héréditaires?
- le cancer du rein de l’enfant
- le cancer de la thyroïde
- le cancer de la rétine
Quels types de cancers est fortement FAVORISÉ par certaines mutations héréditaires?
- le cancer du côlon
- le cancer du sein
Qu’est-ce qui fait que certains organismes développe des cancers et d’autres non?
La division cellulaire. Elle peut causer des mutations et rend les cellules vulnérables aux développements de cancers.
Quels mécanismes ont été développé par les organismes pour prévenir le cancer?
Les mécanismes suppresseurs de tumeurs
Quel gène est le gardien du génome?
p53
Quels sont les deux classes de gènes suppresseur de tumeur?
- les gènes qui suppriment les mutations: ils préviennent et réparent les dommages à l’ADN
- Les gènes qui préviennent la croissance et la survie des cellules cancéreuses par l’apoptose et la sénescence.
Quel est la classe du gène suppresseur de tumeur p53?
il est à la fois un gène qui supprime les mutations et un gène qui prévient la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Donc: fait partie des 2 classes.
Explique comment le vieillissement et le cancer sont la conséquence de la sélection naturelle?
L’espérence de vie a augmenté trop rapidement et l’organisme n’a pas eu le temps de sélectionner les gènes nécessaire pour éviter le cancer. On vie trop longtemps, sens que notre génétique ce soit adapté.
Qu’est-ce que la théorie “Antagonistic Pleiotropy?
C’est une théorie qui explique le vieillissement et la cause du développement de maladie avec la vieillesse. En gros, certains gènes sont très fort pour garder l’organisme en vie, ce sont les gènes de sélection naturelle. PAr contre, la force de ces gènes diminue avec l’âge, tandis que les phénotypes adverses unselected (pas les gènes bénéfiques) s’accumulent avec la vieillesse.
Exemple: tu naîs avec un grain de beauté. Ce n’est pas un cancer. C’est des cellules en sénéscence, mais tu ne développe pas de cancer parce qu’ils sont en “dormance” ish par les autres gènes suppresseurs de tumeurs. Avec le vieillissement, les gènes suppresseurs de tumeurs sont moins fort, et tes cellules sénéscentes sont constamment en inflammation et sécrètent des molécules inflammatoire au niveau de la peau, ce qui contribue au développement de cancer.
Quels sont les 3 éléments nécessaires dans une cellule pour qu’un cancer ce développe?
- L’expression anormale d’un proto-oncogène (ex: Ras - prolifération cellulaire)
- L’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur (ex: p53) par dommage à l’ADN ou mutation
- Acquisition de la propriété de renouveler ses télomères (par la télomérase)
Explique comment le signal des télomères fonctionne.
La fin du télomère forme une loop (boucle).
Dans une cellule normale, quand le télomère est devenu trop court dû aux multiples divisions cellulaires, la boucle ne peux plus ce former à l’extrémité. Les organites de la cellules voient ça comme une brisure de l’ADN, causant ainsi l’activation de l’apoptose de cette cellule.
Quels sont les options pour le traitement du cancer?
- Chirurgie
- Radiothérapie
- Chimiothérapie
- Immuno-hormonothérapie
- Thérapie cellulaire et génique
- Médecine de précision
Qu’est-ce que la radiothérapie?
L’utilisation de rayon-X à haute énergie pour tuer les cellules cancéreuses.
En quoi consiste la chimiothérapie?
C’est l’utilisation des médicaments pour tuer les cellules cancéreuses.
Peut être administré soit par la bouche ou par injection intra-veineuse ou intra-musculaire. Il s’agit d’un traitement appelé systémique parce que les médicaments entrent dans la circulation sanguine, voyagent à travers le corps, et peuvent tuer des cellules cancéreuses en dehors de la région de la tumeur.
Qu’est-ce que l’immuno-hormonothérapie?
Si les tests montrent que les cellules cancéreuses ont des récepteurs hormonales spécifiques ex: rcpt à l’oestrogène et progestérone.
Qu’est-ce que la thérapie cellulaire et génique?
Utilisation de vaccin ou CAR T cell par exemple pour traiter les cancers.
Qu’est-ce que la médecine de précision?
Individualiser avec séquençage complet du génome.
Quels sont les types de radiothérapie?
- La radiothérapie externe
- La curiethérapie
- La radiothérapie métabolique vectorielle
En quoi consiste la radiothérapie externe?
C’est la radiothérapie la plus connue et la plus utilisée.
La source de rayonnement est à l’extérieur du malade.
Les bombes au cobalt, qui utilisent une source radioactive de Cobalt 60, ont pratiquement disparu, au moins dans les pays développés, au profit des accélérateurs linéaires de particules.
Qu’est-ce que la curiethérapie?
La source radioactive est placée pendant une durée limitée (le plus souvent quelques heures) à l’intérieur du malade ou dans la tumeur.
Met une source radioactive par chirurgie et tue localement le cancer.
Qu’est-ce que la radiothérapie métabolique vectorielle?
La source radioactive est liquide, injectable, non scellée, et va fixer sur les cellules cibles.
Ce sont des anticorps couplés à une molécule radioactive et on souhaite que l’anticorps se rendre directement à la bonne cellule.
En quelle année on a été capable de transplanter un cancer d’un animal à un autre?
1912
Quelle est la première découverte fortuite dans le domaine du traitement des cancers et en quelle année?
La moutarde azotée (nitrogen mustard) qui avait été développé comme chemical warfare par les Nazis dans la deuxième guerre mondiale en 1943.
À quelle année a-t-on réussi à guérir le cancer pour la première fois? Quel cancer?
En 1963-1970, le premier cas de Hodgkin guérit.
À partir de quelle année la mortalité du au cancer a-t-elle commencée à décliner?
En 1990.
Décrit le cycle cellulaire.
G0: “G” pour “gap” ou “growth”, dite phase de quiescence. La cellule a quitté le cycle cellulaire. La plupart des cellules différenciées constituant les tissus d’un organisme adulte sont dans cette phase. Il n’y a généralement pas régéneration des organes. Les cellules en phase G0 peuvent revenir en phase G1 sous l’influence de facteur de croissance.
G1: Première phase de croissance cellulaire (sans réplication ni division). La durée de la phase G1 est variable (de 90 minutes à plusieurs jours). Préparation pour la réplication cellulaire.
S: “S” pour “synthèse” d’ADN. Phase correspondant à la réplication de l’ADN.
G2: Seconde phase de croissance cellulaire. La durée est de 3 à 4 heures. Préparation pour la mitose.
M: La phase de division cellulaire.
Quelle est la phase du cycle cellulaire qui est le plus souvent ciblé par la chimiothérapie et pourquoi?
La phase S (de synthèse) parce que les cellules cancéreuses sont plus fréquemment en phase S que les autres cellules.
Pourquoi la chimiothérapie traditionnelle est très toxique?
Parce que les médicaments de chimio attaque TOUTES cellules qui sont dans la phase S (synthèse). oui les cellules cancéreuses sont plus souvent en phase S que les autres cellules, mais ça ne change pas le fait que les autres cellules vont être affectées si elles sont en phase S.
De plus, les cellules cancéreuses ne sont pas toutes en phase S en même temps. Donc il faut faire plus d’un traitement, ce qui augmente la toxicité.
Quelles sont les deux types de composés de chimiothérapie?
- Cell cycle specific agents: des composés qui cible un phase spécifique du cycle cellulaire.
- Cell cycle non-specific agents: un composé qui ne cible pas un cycle cellulaire spécifique. Ils sont plus toxiques.
Quelle est le mécanisme d’action es agents alkylants ?
Ce sont des agents qui ajoute un groupe alkyle aux groupes électronégatifs présentes dans les cellules cancéreuses et les cellules normales.
L’ajout d’un groupe alkyle arrête la croissance de la tumeur en liant ensemble les nucléotides guanines (liaison covalente) dans la boucle hélice d’ADN, attaquant ainsi directement l’ADN.
Les deux brins ne peuvent pas se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son ADN: la cellule ne peut alors plus se diviser. Ces agents n’agissent généralement pas spécifiquement, certains nécessitent une conversion in vivo en substances actives.
C’est la plus grosses classe avec une quinzaine de composés utilisés couramment.
*** Cell Cycle Non-Specific Agents, mais nécessite que l’ADN soit dérouler et ouverte.
Quelles sont les 6 classes d’agents antinéoplasiques (chimiothérapie) et 2 exemple pour chaque classe (1 pour antibiotiques)?
- Les agents alkylants: cisplatine, cyclophosphamide
- Les antimétabolites: methotrexate, cytarabine
- Les alcaloïdes: vincristine, taxol
- Les inhibiteurs de la topoisomérase: adriamycine, etoposide
- Les antibiotiques: bléomycine
- Autres agents: Interférons, hormones
4 exemples d’agents alkylants.
- Moutarde à l’azote: yclophosphamide et melphalan
- Sulfonate (busulfan)
- Nitrosoureas (BCNU)
- Cisplatine, carboplatine
Quels sont les effets secondaires les plus fréquents liés à la prise d’agents alkylants?
- nausée sévère, diarrhée
- Myélosuppression
- Problèmes rénaux si le traitement est long
Quel est le mécanisme de résistance le plus fréquent contre les agents alkylants?
Le composé alkylant ajoute un groupe alkyle et forme une liaison covalente entre les nucléotides guanines.
Par contre, les cellules ont un mécanisme de résistance face à l’alkylation de l’ADN. L’enzyme MGMT (Methylguanine methyl transferase) sert à réparé l’alkylation de l’ADN.
Certains polymorphismes causent une surexpression de l’enzyme MGMT et diminue l’efficacité des agents alkylants.
Comment on réussit à contrer la résistance aux composés alkylants?
Le BG (benzylguanine) est un inhibiteur de la MGMT, permettant de rendre le composé alkylant (ex: BCNU) plus puissant.
On ne donne pas le BG dès la première journée avec le composé alkylant parce que ça diminuerait la résistance naturelle de la cellule à l’alkylation de l’ADN.
Donc on donne le BG lorsque le mécanisme de résistance commence à diminuer l’effiacité de l’agent alkylant.
Ça donne un prolongement de la fenêtre d’utilisation des agents alkylants.
Quels sont les composés causant des interactions avec les agents alkylants?
Le jus de pamplemousse peut augmenter le niveau plasmatique du busulfan en inhibant le cytochrome P3A4 dans le mur intestinale.
Quel est le mécanisme d’action des alcaloïdes?
Les alcaloïdes sont dérivés de végétaux et bloquent la division cellulaire en empêchant la synthèse des microtubules et la formation du fuseau mitotique.
Exception des agents de la classe de l’étoposide (VP-16) qui inhibe la topoisomérase II (seul qui a un mécanisme d’action différents dans cette classe).
Exemples:
- Les vinca-alcaoïdes comme la vincristine, la vinblastine qui se lient à des sites spécfiques de la tubuline, inhibent l’assemblage des tubulines en microtubules, causant l’arrêt de la cellule en phase M (métaphase) –> donc incapable de bien diviser les chromosomes en deux.
- Le nouveau groupe de taxanes inhibe la division en stimulant la polymérisation des tubulines, améliorant a formation et la stabilité des microtubules. Ceux-ci ne peuvent alors pas se dégrader, et les chromosomes ne peuvent plus migrer vers les pôles du noyau.
Quels sont les effets secondaires les plus fréquents liés à l’utilisation de composés alcaloïdes?
- nausées sévèere, diarrhée
- Myélosuppression
- Problèmes neurologique périphérique - vincristine –> parce que les alcaloïdes inhibent les mircotubules dans les axones affectan la distribution des neurotransmetteurs.
Quel est le mécanisme de résistance le plus fréquent lié à l’utilisation des composés alcaloïdes?
Les alcaloïdes se font souvent expulsés par la P-glycoprotéines (MDR), ces une pompe qui expulse tout ce qui flotte dans le cytosol.
Quel est le rôle de la topoisomérase?
La topoisomérase est une enzyme essentielle pour désenrouler l’ADN lors de la réplication de l’ADN.
Elles maintiennent la topologie de l’ADN.
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de topoisomérase?
L’inhibition de la topoisomérase de type I ou de type II gènent à la fois la transcritpion et la réplication de l’ADN en dérangeant le superenroulement de l’ADN.
Ils bloquent le cycle cellulaire en phase S-G2 parce que l’expression du gène est plus important dans cette phase là.
Exemple d’inhibiteurs de topoisomérase (2).
Inhibiteurs du type I: irinotécan; topotécan
Inhibiteurs du type II: étoposide, téniposide. Ce sont des dérivés semi-synthétiques.
Quels sont les deux classes d’antimétabolites?
- S’incorporent à l’ADN lors de la phase S du cycle cellulaire, arrêtant ainsi le développement et la division cellulaire. **incorpore l’ADN
- Inhibe l’action de certaines enzymes (thymidilate synthase, dihydrofolate reductase) essentielles à la formation de nucléotide/sides. **Impact sur la synthèse des nucléotides.
Quel est le mécanisme d’action du 5-Fluorouracil?
C’est un antimétabolites.
Le 5-Fluorouracil est structurellement très similaire à l’uracile.
Cellule normale: dans la phase S, lors de la multiplication, l’enzyme thymidylate synthase transforme le dUMP (uracile) en dTMP (thymine).
Le 5-Fluorouracil inhibe la thymidylate synthase, ce qui inhibe la transformation du dUMP en dTMP et diminue le pool de thymine.
PAR CONTRE: le 5-Fluorouracil a un autre impact sur la cellule. Il ressemble tellement à l’uracile qu’l est intégré dans l’ADN. Ensuite, la cellule voit le 5-Fluorouracil lors de la deuxième division et l’enzyme UDG (uracil DNA glycosylase) enlève le 5-Fluorouracil (excision). Une forte expression de la UDG engendre plus d’excision de 5-Fluorouracil, donc plus de dommage à l’ADN par brisures, soit ce que l’on veut.
Qu’est-ce qui peut causer une résistance au 5-Fluorouracil?
L’inactivation de la TDG seulement (thymine DNA glycosylase - une UDG) est suffisant pour causer une résistance au 5-FU alors que sa surespression SENSIBILISE les cellules à la drogue.
Le niveau d’expression de la TGD pourrait permettre de prédire la cytotoxicité de la drogue chez le patient.
Quel est le mécanisme d’action du méthotrexate (MTX)?
C’est un antimétabolites.
Le MTX cible l’enzyme dihydrofolate réducatse (DHFR).
La DHFR est impliquée dans la transformation du dUMP en dTMP car l’enzyme permet la formation de l’enzyme THF.
Donc inhiber la formation de THF mène à une déplétion intracellulaire de folate et l’accumulation toxique de DHF.
Au final, il y a une inhibition de la synthèse des purines et pyrimidines donc l’inhibition de la synthèse de l’ADN et l’ARN.
Quel est le mécanisme de résistance le plus fréquent contre le méthothrexate?
Pour fonctionner, le méthothrexate doit être transporté aux cellules, puis doit former une polyglutamination pour entrer dans les cellules.
Donc les mécanisme de résistance possible sont:
1. Une diminution du transport de la drogue
2. Une modification de l’enzyme DHFR
3. Une diminution de la formation de polyglutamate
4. Une augmentation du niveau d’expression de la DHFR par une amplification génique et non une mutation.
Quel est le mécanisme d’action du Cytarabine (Ara C) ?
C’est un antimétabolite.
C’est un analogue nucléotidique, donc il y a incorporation de l’ARA-CTP (la forme triphophate de l’ARA C) dans l’ADN ce qui entraine une inhibition puissante de la réplication.
C’est un agent actif spécifiquement en phase S.
Comment est-ce que la Cytarabine est métabolisé pour être incorporé dans l’ADN?
1- L’ARA-C est métabolisé en ARA-CMP par la Deoxycytidine kinase.
2 - L’ARA-CMP est ensuite transformé en ARA-CDP puis en ARA-CTP (forme triphosphate).
3. L’ARA-CTP est incorporé dans l’ADN par l’ADN polymérase.
PAR CONTRE
- L’ARA-CTP peut être ramené à la forme monophosphate (ARA-C) par la SAMHD1.
DE PLUS
L’ARA-C peut être transformé en ARA-U (métabolite inactif) par la cytidine deaminase, empêchant la transformation en ARA-CTP et ainsi l’impossibilité d’être incorporé dans l’ADN.
Quels sont les 3 composés chimiques similaires de la Cytarabine et leur spécificité?
Le Cytosine Arabinoside: différence avec la cytosine = le sucre est modifié avec un hydroxyl causant une impossibilité d’attacher le prochains nucléotides par l’ADN polymérase et arrête la duplication de l’ADN en phase S.
Le 2’ - 2’- Difluorodeoxycytidine (DFDC): différence avec le cytosine = le sucre est modifié par l’ajout de 2 fluor et cause l’arrêt de l’ADN polymérase par l’impossibilité d’attacher le prochaun nucléotides.
Le 5’- Aza - 2’ - deoxycytidine: différence avec la cytosine = Au lieu du sucre, la base est modifié par la substitution d’un carbone par un azote. C’est un autre mécanisme d’action que les autres composés analogue L’azote ajouter empêche la méthylation de l’ADN qui est absolument nécessaire pour réguler la phase S. Souvent, dans les cellules cancéreuses, une méthylation de l’ADN empêche l’action de certains gènes suppresseur de tumeurs dans la phase S. Donc, le 5’ - Aza - 2’ - deoxycytidine empêche la possibilité de méthyler l’ADN et permet au gène suppresseur de tumeur de faire son travail.
Quels sont les mécanismes de résistance les plus fréquents contre la Cytarabine et ces composés analogues?
- Surexpression de l’enzyme Cytidine désaminase qui inactive rapidement le composé.
- Faible expression de la Déoxycytidine kinase = ARA-C moins métabolisé en ARA-CMP puis ARA-CDP puis ARA-CTP pour être incorporé.
- Augmentation de la CTP synthase, ce qui augmente le pool de CTP et engendre un feedback d’inhibition pour la déoxycytidine Kinase = diminue le métabolisme de l’ARA-C.
- Affinité réduite de l’ADN polymérase pour l’ARA-CTP = diminue l’incorporation dans l’ADN.
- Diminution du transport intracellulaire de la drogue.
- Augmentation de l’expression de SAMHD1 = diminue le pool de dNTP mais hydrolyse aussi l’ARA-C.
Quel est le biomarqueur de prédiction de la réponse à l’ARA-C?
Le niveau d’expression basale de l’enzyme SAMHD1.
Haut taux d’expression = enlève les trois phosphates de l’ARA-CTP
Bas taux d’expression = meilleure sensibilisation à la drogue.
Comment contrer la résistance à la cytabarine causé par une surexpression de la CD (Cytidine désaminase)?
Ajouter le THU, un inhibiteur de la cytidine désaminase qui permet d’inhiber la transformation de l’ARA-C en ARA-U et donc favoriser sont incorporations dans l’ADN et permettre d’inhiber la prolifération des cellules cancéreuses.
Pourquoi la combinaison de CHK1 inhibitor, G-CSF et ARA-C permet de contrer la résistance à la cytarabine?
CHK1 est une enzyme permettant la réparation de l’ADN. Ainsi, l’inhibition de CHK1 inhibe la réparation de l’ADN, rendant l’effet de l’ARA-C encore plus toxique. De plus, l’ajout du facteur G-CSF permet de s’assurer que les cellules sont en phase de synthèse et synchronisé, permettant d’avoir un plus gros impact.
Quel est le mécansime d’action des antibiotiques?
Les antibiotiques forme une liaison à l’ADN en s’intercalant entre 2 bases de nucléotides adjacents.
Cette liaison empêche la la séparation des 2 brins, ce qui inhibe la réplication de l’ADN.
Mais cette liaison engendre aussi une toxicité chez les cellules qui ne se divisent pas (en quiescence).
ex: anthracyclines
Quel composé de la classe des antibiotiques est l’exception (mécanisme d’action différent)? Quel est ce mécanisme d’action?
La bléomycine agit de manière unique en oxydant le complexe ADN-bléomycine-Fe(II0 formant ainsi des radicaux libres, qui induisent des dommages et des aberrations chromosomiques.
Quel type de composé est l’Anthracyclines? Nomme 2 analogues.
Ce sont des antibiotiques (donc intercale les brins d’ADN).
analogues:
Doxorubicin
Daunotubicin
Quels sont les effets secondaires les plus fréquents associés à l’utilisation d’antibiotiques?
- Perte de cheveux (alopécie)
- Myélosuppression
- *** Toxicité cardiaque à dose élevée, mais on ne sait pas pourquoi.
Trois exemples d’hormonothérapie.
- La finastéride
- Les inhibiteurs d’aromatases
- Le tamoxifène
La finastéride est utilisé pour traité quel cancer? Quel est son mécanisme d’action?
** fait partie des agents anti-néoplasiques (chimiothérapie classique)
Le cancer de la prostate est sensible à la finastéride puisque la finastéride bloque la conversion périphérique de la testostérone en 5-hydroxytestostérone.
La 5-hydroxytestostérone qui stimule normalement la prostate n’est plus fabriquée, résultant en une inhibition de la croissance cellulaire du cancer de la prostate.
Les inhibiteurs d’aromatases et le tamoxifène sont utilisés pour traité quel cancer? Quel est son mécanisme d’action?
** fait partie des agents anti-néoplasiques (chimiothérapie classique)
Les cellules du cancer du sein expriment souvent de manière importante les récepteurs aux estrogènes et/ou à la progestérone.
Les inhibiteurs d’aromatases engendre l’inhibition de la production de ces hormones.
Le tamoxifène inhibe l’action de ces hormones.
Comment l’utilisation d’interférons peut traiter le cancer?
** fait partie des agents anti-néoplasiques (chimiothérapie classique)
L’interféron est une cytokine naturellement produite par le système immunitaire qui agit de deux façons pour contrer le cancer:
1- il diminue directement la croissance cellulaire tumorale par un mécanisme peu conu
2- il active le système immunitaire, principalement les cellules T.
Quels sont les effets secondaires les plus fréquemment associés à l’utilisation d’interférons?
Des symptômes similaires à ceux rencontrer avec l’influenza, soit de la fatigue, de la fièvre et des douleurs musculaires.
Beaucoup de personne ne tolère pas l’interféron donc ils sont difficile à utiliser.
Comment on pourrait contrer le fait que les interférons sont trop fort?
Une étude démontre que l’injection intraveineuse de cellules modifiées génétiquement pour surexprimé les interférons permet de bloquer les cellules aux poumons (parce qu’elles sont trop grosses pour passer dans les capillaires lors de la réoxygénation dans les poumons) et engendrent une sécrétion locale d’interférons.
Qu’est-ce que l’asparaginase et quel est sont rôles dans les cancers hématologiques?
L’asparaginase est une enzyme isolée d’une bactérie et son action catabolique entraîne une diminution des niveaux sérique de l’asparagine (hydrolyse en acide aspartique et amoniac).
L’asparagine est un acide aminée nécessaire pour la synthèse de protéine. La plupart des cellules ont une production intracellulaire d’asparagine, excepter les globules blancs (cellules leucémiques) qui sont dépendants de l’asparagine extracellulaire.
Donc, l’asparaginase permet de diminuer la quantité d’asparagine et de glutamine sérique et ainsi causer l’inhibition de la synthèse protéique.
Pourquoi l’asparaginase peut juste être utilisée dans 50% des cancers leucémiques pédiatriques?
Puisque l’asparaginase est une enzyme isolée d’une bactérie, elle peut causer un choc anaphylactique
+
On ne sait pas pourquoi, mais elle engendre aussi des pancréatites aingus chez les enfants.
Quels sont les 7 mécanismes de résistances aux médicaments anticancéreux possibles (+ médicaments associés)?
- L’augmentation de l’enzyme cible par amplification génique - amplification génique de l’enzyme dihydrofolate réductase = résistance au Méthotrexate
- Diminution de l’enzyme qui rend la drogue active - diminution de la désoxycytidine kinase = résistance à la cytosine arabinoside (Cytarabine)
- Augmentation de l’enzyme qui inactive le médicament - augmentation de la Cytidine désaminase = résistance à la Cytosine arabinoside (Cytarabine)
- Diminution du transport intracellulaire de la drogue - diminution du transporteur de l’acide folique = résistance au méthotrexate
- Augmentation de l’excrétion des drogues - la P-glycoprotéine (MDR) augmente l’excrétion du méthotrexate
- Augmentation de la réparation de l’ADN = résistance aux agents alkylants
- Augmentation des enzymes de détoxication - augmentation de l’enzyme MGMT (glutathion) = résistance aux agents alkylants
Quelles sont les principales complications de la chimio/radiothérapie?
- Pancytopénie (anémie, neutropénie, thrombopénie): provoquée par la chimiothérapie et/ou saignement chroniques
- Cystite hémorragique: complication associée à la biotransformation de la cyclophosphamide en acrolëine un produit irritant pour la vessie.
- Syndrome de la lyse tumorale: observé essentiellement dans les cancer hématologique suite à la destruction massive des cellules cancéreuses (bcp de blast dans le sang = bcp de débris = toxicité et engorgement au niveau rénale.
- Hypercalcémie: peut causer des problématiques cardiaques.
Comment on traite la pancytopénie suite à la chimio/radiothérapie?
Habituellement traitée par la prise d’antibiotiques, des cytokines (G-CSF), transfusion
Comment la cystite hémorragique est-elle traité/prévenu?
L’utilisation d’un protecteur de la muqueuse vésicale (Mesna - un sulfonate sodique de 2-mercaptoéthane) est donc administré en même temps.
Comment traiter le syndrome de la lyse tumorale?
Dialyse rénale et allopurinol sont des solutions à l’hyperuricémie et néphropathies. Hyperphosphatémie demeure difficile à traiter.
Comment est traité l’hypercalcémie?
Hydratation et la prise de pamidronate (inhibiteur ostéoclastes) sont les traitements de base.
Quels sont les mécanismes qui peuvent mener à l’hypercalcémie?
L’hypercalcémie est causé par une résorption osseuse excessive menant à une accumulation de calcium dans le sang et d’une incapacité des reins à bien filtrer ce surplus. Deux mécanismes peuvent exister:
- Hypercalcémie ostéolytique: Résorption ou destruction massive de l’os par la tumeur primaire ou les métastases.
- Hypercalcémie humorale: aucune évidence de problème osseux. Des facteurs systémiques sont possiblement responsables. Par exemple, la parathyroïde hormone-related protein (PTHrp) laquelle est sécrétée par les cellules cancéreuses distantes de l’os - entraine une accumulation de calcium - possiblement impliquée dans le transport du calcium.
Résumé: les antimétabolites agissent à quel niveau du cycle cellulaire?
antimétabolites:
- les inhibiteurs de purines et de pyrimidines inhibe en phase S: inhibition de la synthèse de pyrimidine.
- les antifolates (MTX) et autres: Phase S
- inhibiteurs d’ADN polymérase et d’ADN methyltransferase:
Résumé
Schéma cycle cellulaire & différentes classes de composés
Quelles sont les étapes importantes du développement néoplasique?
- insensible au signaux d’arrêt de croissance
- auto-suffisance aux signaux de croissance
- invasion tissulaire et métastase
- potentiel de replication illimité
- angiogénèse soutenue
- échapper à l’apoptose
- échapper à la destruction immunitaire
- dérégulation de l’energétique cellulaire
- tumor-promoting inflammation: inflammation favorisant la tumeur
- mutation et instabilité du génome
1 exemple de thérapie pour chaque voies métaboliques importantes du développement néoplasique.
1- insensible au signaux d’arrêt de croissance: cyclin-dependent kinase inhibitors
2 - auto-suffisance aux signaux de croissance: EGFR inhibitors
3 - invasion tissulaire et métastase: inhibitors of HGF/c-Met
4 - potentiel de replication illimité: telomerase inhibitors
5 - angiogénèse soutenue: Inhibitors of VEGF signaling
6 - échapper à l’apoptose: Proapoptotic BH3 mimetics
7 - échapper à la destruction immunitaire: immune activating anti-CTLA4 mAb
8 - dérégulation de l’energétique cellulaire: Aerobic glycolysis inhibitors
9 - tumor-promoting inflammation: inflammation favorisant la tumeur: selective anti-inflammatory drugs
10 - mutation et instabilité du génome: PARP inhibitors
Comment les inhibiteurs de glycolyse peuvent traiter le cancer?
La plupart des cellules cancéreuses produisent de l’énergie grâce à un fort taux de glycolyse (effet Warburg) suivie d’une fermentation d’acide lactique dans le cytosol alors que les cellules normales utilisent peu la glycolyse préférant oxyder le pyruvate dans les mitochondries (respiration cellulaire).
Qu’est-ce que les proapoptotic mimetics?
Ce sont des drogues comme ABT-263 qui ont un effet sur les cellules cancéreuses, mais aussi sur les cellules sénescentes.
Ils ciblent les gènes anti-apoptotique: engendre apoptose des cellules.
Pourquoi l’efficacité du traitement des CAR T cell est amélioré lorsque précédé d’un traitement de radiothérapie?
La radiothérapie engendre une lyse tumorale, donc les débris cancéreux se rendent dans les lymphs node et les cellules présentatrices d’antigènes montrent les débris aux cellules T. Donc les cellules T ont déjà leur cible avant même qu’on donne le traitement.
Quel est le facteur le plus important pour l’angiogénèse? En quoi une thérapie anti-angiogénèse est impliqué dans le traitement des cancers?
Le facteur VEGF est le plus important dans l’angiogénèse.
Si tu bloques le VEGF, les cellules cancéreuses sont INCAPABLES de former de nouveaux vaisseaux.
Par contre, tu ne tues pas les cellules cancéreuses, mais tu bloques leur croissance.
Quel est le rôle de PARP dans les cellules?
L’enzyme polymérase poly ADP-ribose (PARP) est une famille d’enzymes qui ont un rôle important dans les voies de réparation par excision de bases.
Comment l’inhibition des PARPs peut aider dans le traitement des cancers?
L’inhibition de PARP peut inhiber la réparation des dommages à l’ADN causé par les agents alkylants comme la cyclophosphamide.
Les inhibiteurs de PARP aide à traiter le cancer en exploitant le concept de la létalité synthétique.
Quand les voies PARP sont inhibés, d’autre voie de réparation de l’ADN compense pour la perte de cette voie. Par contre, si les inhibiteurs de PARP sont utilisés dans des tumeurs qui ont déjà des mutations dans les voies de réparation de l’ADN, la combinaison devient synthétiquement létal, parce que les cellules cancéreuses ne peuvent plus réparer les dommages causés par les agents alkylants.
Explique le concept de létalité synthétique.
La létalité synthétique survient lorsque 2 mutations génétiques sont non-létal individuellement, mais engendre la mort cellulaire lorsqu’elles sont combinées.
Quel est le mécanisme de résistance le plus fréquent contre les CAR T cell?
Le récepteur ciblé par les CAR T cell peut muté. Dans ce cas, les CAR T cell ne servent plus à rien.
Quelles classes de médicaments ne peuvent pas avoir plus d’un composé de cette classe dans un même cocktail?
- les composés alkylants
- les composés alcaloïdes
- les antibiotiques: sauf la bléomycine
Parce qu’ils ont le même mécanisme d’action.
