Cours 10 traitement de la MA Flashcards
Quelles sont les anomalie neurophysiologique du TB-I?
- Hypoactivation de A –> anomalie dans circuits connectés à A (circuit fronto-sitrato-pallido-thalamo)
- Hypoactivation du PFCv
- Hyperactivation du gyrus cingulaire antérieur (aspect émotionnel)
- Hypoactivation du gyrus congulaire antérieur (aspect cognitif)
Dans la MA, il y a des anomalies …, mais pas d’anomalie …. Cela signifie qu’il n’y a pas de … de perception, mais une perte … les perceptions.
Dans la MA, il y a des anomalies neuropathologique, mais pas d’anomalie pathognomonique. Cela signifie qu’il n’y a pas de perte de perception, mais une perte des neurones qui permettent d’interpréter les perceptions.
Dans la MA, où retrouve-t-on des pertes neuronales massive?
- Dans le noyau basal de Meynert (ACh)
- Cx enthorinal et hippocampe (système limbique)
- Lobes temporal (mémoire et langage), pariétal et frontal
Dans la MA, on retrouve une atteinte des aires … et relative préservation des aires …
Dans la MA, on retrouve une atteinte des aires d’association corticales et relative préservation des aires primaire
Quels sont les changement des NT dans la MA?
- Perte de NA, 5HT, DA
- Perte massive d’ACh dès le début de la maladie
- Surplus massif de Glu
Qu’est-ce qui cause une perte massive de ACh?
- Dans la MA, il y a la formation de plaques amyloïdes. Ces plaques augmentent l’activité de l’AChE (enzyme de dégradation), ce qui diminue le taux de ACh
- Dans la MA, il y a une augmentation des BChE
AChE et BChE sont des cholinestérase –> enzyme de dégradation de l’ACh
Qu’est-ce qui cause un surplus de Glu?
La mort cellulaire (entraîné par les plaques) dégage un excès de Glu, ce qui hyperstimule les cellules saines –> excitoxicité
Quels sont les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le SN?
- Récepteurs muscariniques : Dans le Cx et l’hippocampe
2. Nicotiniques : SNC, SNA, SNP
Quelles sont les 2 enzymes de dégradation dans l’ACh? Quel est leur changement dans la MA?
Ces enzymes sont des cholinestérases et il y a 2 types. Elles agissent dans la Synapse
- AChE
- BChE (butyryl-cholonestérase)
Vrai ou faux
Dans la MA, les AChE cérébrales intéressassent avec les plaques alpha amyloïdes
Faux
Dans la MA, les AChE cérébrales intéressassent avec les plaques beta amyloïdes
Que se passe-t-il avec le sytème ACh lors de la MA?
Le système ACh innerve les aires associées à la mémoire et tout le Cx
À la longue, il y a un élagage synaptique qui se fait, surtout dans les régions associées à la mémoire
Toutes ces aires sont associées à une perte neuronal. Cette perte va avoir des effets sur les aires qui sont reliées en diminuant leur utilité. Cela va faire en sorte que le cerveau va soit détruire, soit rediriger les neurones qui sont maintenant inutilisés
Nommez 3 IAChE utilisé pour les stades léger à modéré
- Donepezil
- Rivastigmine
- Galantamine
Quels sont les effets sur la cognition des IAChE?
- Maintien des fonctions cognitive pendant 6 mois à 2 ans.
- Pas de retour à la normale
- Le déclin se poursuit, mais plus lentement que si le patient n’était pas traités
- Amélioration modestes des fonctions cognitives chez 30-40% des patients
Quel est le MA du Donepezil?
- Inhibiteur sélectif et réversible de l’enzyme de dégradation AChE du SNC
- Moins d’AChE
- AChE dégrade pas ACh
- Augmentation des taux de ACh
Quel est le MA du Rivastigmine?
- Inhibiteur irréversible et non compétitif de l’enzyme de dégradation AChE à action intermédiaire
- Inhibe aussi BChE au niveau des cellules gliales
- Pas de dégradation de ACh
- Augmentation des taux de ACh
Quel est le MA de la Galantamine?
Le galantamine a un double mécanisme d’action
- Inhibiteur sélective et réversible de l’AChE avec une action compétitve
- Augmente la libération d’ACh à travers la modulation allostériques positive (MAP) exercée sur les récepteurs nicotinique pré et post syn –> augmente libération d’ACh et augmente la réponse du récepteur lorsque ACh va se lier sur son site.
Quelle est la différence entre compétitif et non compétitif?
Compétitif : C’est soit l’ACh ou le Rx qui va se lier
Non compétitif: Le médicament bloque partiellement l’enzyme. Donc, il n’empêche pas que l’ACh puisse quand même être dégrader
Expliquer le MA de la MAP dans la prise de galantamine (2e MA de la Galantamine)
- La galantamine se fixe sur son site (MAP) sur le récepteur nicotinique
- Plus grande entré de Ca et de NA (car modifie la perméabilité du canal ionique)
- Augmente excitabilité du neurone
- Plus grande entrée de Ca = mouvement des vésicule = plus grande libération d’ACh dans la fente syn
- ACh dans la fente syn (puis ACh ne se fait pas dégrader car Galatamine est aussi un IAChE)
- ACh se lit sur son récepteur nicotonique post-syn.
- Galantamine se lit sur son site sur le récepteur nicotinique postsyn.
- Ce qui augmente l’effet de l’ACh sur le récepteur
- Plus grande entré de cation
- PPSS +++ –> PA
Quels sont les effets secondaires des IAChE?
- Global : Fatigue
- SNC: Étourdissement, insomnie
- Appareil locomoteur : Crampes musculaire
- GI : Nausée, diarrhée, vomussement
Les effets secondaires des IAChE sont … et …
Les effets secondaires des IAChE sont dose dépendants et transitoire
Quelles sont les indications des IAChE?
- Traitement des troubles cognitifs
- MP-D
- DCL
Quel est le seul IAChE approuvé par la FDA et santé canada pour le traitement du stade sévère de la MA?
Donezepil
Quel est le Rx approuvé pour les patient avec MP et démence?
Rivastigmine
Lors de la prise d’IAChE, il y a une …. des fonctions cognitive chez … des patients ayant participé aux essais cliniques
Lors de la prise d’IAChE, il y a une modeste amélioration des fonctions cognitive chez 30-40% des patients ayant participé aux essais cliniques
Quel est le nom du seul nootrope antagoniste du récepteur NMDA pour le traitement des phases modérée à sévère de la MA?
La mémantine
Quel est le MA de la mémantine?
Antagoniste des récepteurs NMDA (Glu). Bloque l’excitoxicité liée au Glu dans le cerveau
- La mémantine se lie plus efficacement que les ions magnésium aux récepteur NMDA
- La mémantine bloquent ainsi plus efficacement l’influx des ions Ca à travers le canal NMDA
- L’activation physiologique transitoire des canaux est préservée grâce à une plus grande concentration de Glu dans l’espace synaptique
Donc le surplus de Glu est encore là, mais il va être moins efficace pour délogé le Mg et ouvrir les canaux Ca
Quel est l’effet d’un surplus de Glu dans la démence? Quel est le mécanisme de l’excitoxicité?
Normalement, le Mg est un antagoniste naturelle du Glu. Même si le glu se lit sur son récepteur NMDA, le Mg reste en place et empêche l’entrée d’ion Ca dans la cellule. –> bloque le récepteur NMDA
Cependant, dans la MA, il y a un surplus de glu (mort cellulaire).
Les taux élevés et prolongés de Glu ont pour effets :
- De contrer le blocage des récepteur NMDA à voltage dépendant par les ions Mg ( antagonisme naturels du glu)
- Permet l’influx continu des ions Ca+ dans les cellules, provoquant ultimement une dégénération neuronale (d’où excitoxicité glutamartergique)
Quels sont les effets secondaires de la mémantine?
- Douleur, augmentation de l’appétit, étourdissement, confusion, hallucination, vomissement anxiété, augmentation de la libido
Quelle est l’indication de la mémantine?
Traitement Sx de la MA modérée à sévère
Quels sont les effets de la bi-thérapie IAChE et Mémantine sur la cognition de la MA (modéré-sévère)?
- Les patients qui prennent une combinaison des 2 performeraient mieux que les patients qui prennent des IAChE seulement sur des mesures cognitives et neuropsychiatriques et auraient moins d’effet secondaires
Cependant, les effets seraient nul sur la cognition et les AVQ selon l’APA
- Le temps moyenne avant l’instutitionnalisation avec bithérapie est environ 1 année de moins
- Les gens qui prennent bithérapie on plus longtemps une qualité de vie.
- Coûte moins chère prendre la bithérapie que la mono
- Bithérapie : Moins de sédatifs/anxiolitiques que patients non traités/ mono
Que remarque-t-on chez les patients non traitées?
On remarque qu’ils reçoivent plus d’antipsychotiques et d’antidépresseurs ancienne génération comparativement aux patients traités.
Les patients dans les phases … avec donezepil + mémantine OU patients avec donezepil seul sont … susceptibles d’être … que les patients non traités
Les patients dans les phases modérée à sévère avec donezepil + mémantine OU patients avec donezepil seul sont moins susceptibles d’être institutionnalisés que les patients non traités
Quelles sont les recommandations de l’APA pour le traitement de la MA?
- Les 3 IAChE et mémentine sont recommandés pour le traitement de la MA (effet modeste)
- Peuvent aussi être bénéfiques pour le traitement de la MP-D et DCL (pas encore approuvé par FDA)
- Bi thérapie
- Emploi de stratégies alternatives : Bonne santé générale, pas de drogue, activité mentale et physique
Quel est le rôle normal du Mg sur les récepteurs NMDA?
Antagoniste naturel du Glu
