College 6: Cells and DNA advanced (GWAS) Flashcards
Voorbeeld homozygoot recessieve ziekte
Cystic fibrosis
Kans dat twee dragers een kind krijgen met CF
25%
Telomeer definitie en functie
Een telomeer is het uiteinde van de chromosoom, wat gekenmerkt wordt door een bepaalde herhaling van een code. Bij elke celdeling wordt het telomeer korter, totdat het niet verder kan > cel sterft af
Basenparen
AT & CG
Centromeer
Middenste van chromosoom
Chromatide
Een helft van het chromosoom
Histoon
Zit het DNA omheen gevouwen, kan zo gevouwen zijn dat het DNA wel of niet afgelezen wordt
Nucleotide
A, T, C en G
Gen bestaat uit
Twee exonen met daartussen een intron
Fenotype bloedgroep
A, B, AB en O (-).
Allel
Een allel is een bepaalde variant van een gen. Een gen codeert een bepaalde erfelijke eigenschap, waarbij verschillende versies van een gen min of meer verschillende gevolgen kunnen hebben voor die eigenschap van een organisme.
Genotype bloedgroep
AA, A-, AB, BB, B-, –.
Waarom zijn er 4 fenotypen en 6 genotypen
Allel A en B zijn dominant, dus AA en A- vormen bloedgroep A en BB en B- vormen bloedgroep B
Van gen naar eiwit
- Transcriptiefactor bindt aan regulatory deel van een gen, waardoor transcriptie van het gen in gang wordt gezet: pre-mRNA.
- Splicing: intronen uit pre-mRNA gehaald: mRNA blijft over
- mRNA wordt getransleerd in het eiwit
Waarom zit er in mRNA een U in plaats van een T
T is de gemethyliseerde vorm van U. De omzetting van U naar T kost veel energie en dit is niet nodig omdat mRNA een tijdelijke functie heeft.
T is stabieliger dan U in het DNA omdat:
- T is minder kwetsbaar voor radiatie en schade van buitenaf, waardoor het DNA stabieler is.
- T bindt beter met A, U bindt ook met andere basen en zichzelf, waardoor er eerder fouten ontstaan.
Dit is waarschijnlijk evolutionair tot stand gekomen
Codon
Triplet van basenparen van het mRNA, die samen een genetische code dragen
Polymorfisme
Polymorfisme is een veel voorkomende verandering van de nucleotidecode, wat bij ongeveer 1% van de populatie voorkomt. Het is geen mutatie (dat komt veel minder voor).
SNP’s
Wanneer er één nucleotide anders is dan bij andere mensen, single nucleotide polymorphism. Zorgt ervoor dat een eiwit het bij de ene persoon beter doet dan bij de andere persoon
Linkage-analyse
Hoe genetische markers voor een bepaalde ziekte verdeeld zijn binnen een familie. Dit werkte fantastisch voor CF, maar veel minder goed voor veel
voorkomende ziekten zoals Huntington.
5-HTTLPR
Een serotonine transporter, verschil in deze transporter zou een verklaring kunnen zijn waarom mensen met bepaalde genen meer kans hebben op een depressie. S-allel en L-allel.
S-allel
Short, minder goede binding aan gen, daardoor minder serotonine transporters. Hierdoor wordt er minder serotonine uit de synaptische spleet opgenomen. Dit zorgt voor meer respons van de amygdala op een gevreesde stimulus en zou daarom kunnen zorgen voor meer depressie, meer waargenomen stress en meer noradrenaline bij mensen met coronair lijden.
Common disease hypothesis
Heel veel verschillende genen die allemaal een klein beetje bijdragen aan het krijgen van de ziekte. Iedereen heeft risicovolle genen.
Spectrum of disease
X-as: hoe vaak allel voorkomt
Y-as: hoe groot de kans is dat je de aandoening krijgt
Highly penetrant
Veel voorkomende mutatie
Haplotype
Combinatie van allelen die uniek zijn voor één van de twee chromosomen in een chromosoompaar.
HapMap
Project voor het identificeren van de locatie en het voorkomen van veelvoorkomende SNP’s, om zo correlaties tussen de verschillende varianten te leggen.
Linkage disequilibrium
Niet-random overerving, mate waarin een allel van één SNP gecorreleerd is met een allel van een andere SNP. Als deze dichter bij elkaar liggen, is de kans groter dat die door generaties heen bij elkaar blijven liggen, waardoor de overerving dus niet random is.
D’ = 1
Linkage equilibrium
Random overerving, zoveel combinaties dat je niet kan weten waar B ongeveer zit.
D’ = 0
Linkage disequilibrium/equilibrium is een maat van
Correlatie: zegt iets over de betrouwbaarheid dat je kan zeggen waar een gen ongeveer ligt.
Hoe hoger LD
Hoe sterker de samenhang (niet random overerving), dus hoe beter je een uitspraak kan doen over de locatie van het gen waarvan je de locatie nog niet precies weet.
Afrikaans populatie vs. Europese populatie
Afrikaanse populatie is ouder, meer generaties overheen gegaan, waardoor er meer random verdeling van genen is. Dit zou een verklaring kunnen zijn waarom Europeanen meer SNP’s hebben voor depressie (minder random overerving, waardoor de allelen meer bij elkaar in de buurt liggen en meer tot uiting komen in de populatie).
C
Cytosine
G
Guanine
A
Adenine
T
Thymine
U
Uracil
Tag SNP
Een bepaald allel die vlakbij SNP zit, om te kijken hoe groot de mate is van overerving (LD = complete overerving)
Directe associatie
SNP die invloed heeft op het biologisch systeem wat leidt tot een bepaald fenotype wordt in een studie gevolgd en geassocieerd met een bepaald eigenschap.
Indirect associatie
Niet de SNP zelf, maar een tag-SNP met een hoge LD van de SNP wordt in een studie gevolgd en geassocieerd met een bepaalde eigenschap.
PGC Psychiatric GWAS Consortium
Meta-analyse van GWAS studies. Focus op: autisme, ADHD, bipolair, depressie en schizofrenie
DNA microarray
Chip die bestaat uit vakjes die gekleur kunnen worden, waardoor je kan zien welk stukje DNA in welke persoon aanwezig is.
False discovery rate (FDR)
Als je veel dingen hebt gemeten, kijken hoeveel boven alfa uitsteekt en daar alfa vervolgens op aanpassen >
Bij GWAS
Veel false positives, daarom correctie van Bonferroni toepassen.
Bonferroni correctie
Alfa delen door het aantal testen wat je uitvoert, dan krijg je een hele kleine alfa. Maar dan ga je er vanuit dat de genen niet samenhangen, wat bij SNP’s niet het geval is. Daarom beter om FDR te gebruiken.
Uitkomst van GWAS studies
Niet hele duidelijke genen die laten zien of MDD wel of niet voorkomen.
Uitkomsten Bosker
Meest kansrijke genen uit onderzoek gehaald en hier een nieuwe sample van gemaakt. Kwamen 4 genen uit die betrokken zouden kunnen zijn bij MDD, maar door groepsgrootte zouden dit ook false positives kunnen zijn.
Reden waarom slechte uitkomst
Publicatie bias en publiceren van false positives bevindingen
Wray uitkomsten
Kwam ook niets uit: dat geen enkel SNP significant bijdroegen aan het risico voor depressie, ook niet in meta-analyses met heel veel studies.
Mega analysis of GWAS
Power te laag om bepaalde belangrijke genen te kunnen identificeren
GWAS voor depressie
- Moderate erfelijkheid
- Hoge prevalentie
- Heterogeniciteit van genetische en niet-genetische factoren
- Weinig kennis over genotype-fenotype relaties
Netwerk van genen
Het kan ook mogelijk zijn dat niet 1 gen, maar een netwerk van genen kan zorgen voor het tot uiting komen van een bepaald fenotype. Als het ene gen vaak voorkomt, komt het andere gen ook vaker voor.
Epigenetica
Verandering van het fenotype zonder verandering van het genotype, door omgevingsfactoren Dit zorgt ervoor dat een gen meer of minder wordt afgeschreven dan normaal.
Drie epigenetische mechanismen
- Methylisatie van DNA
- Histoon modificatie
- RNA silencing
Methylisatie van DNA
Toevoegen van methylgroep aan DNA, gebeurd altijd bij CpG plek (plek waar C naast G zit). Dit gebeurt door methyltransferases (DNMT’s). Hierdoor verandert het DNA uiterlijk, waardoor de kans KLEINER wordt dat een gen wordt afgeschreven. Demethylisatie maakt de kans GROTER dan een gen wordt afgeschreven.
Imprinting
Gebruik maken van methylisatie om te bepalen welk gen kopie het kind krijgt, om bijvoorbeeld te voorkomen dat een kind een bepaalde ziekte krijgt.
Histoon modificatie
Histonen zijn eiwitten waar het DNA omheen zit, het zit zo opgevouwen dat een gen wel of niet goed afgelezen kan worden.
ACETYL = niet compact, AFSCHRIJVEN
METHYL = compact, NIET AFSCHRIJVEN
RNA silencing
RNA kan zorgen voor DNA methylisatie of histoon modificatie
Wanneer epigenetica
Vaak in vroege ontwikkeling, maar kan ook nog gedurende het hele leven.
Basis van processen zit in
Eiwitten, dus genen (en epigenetica) altijd betrokken bij het verschil tussen mensen.
CpG bij kanker
Heel compact gemaakt door methylisatie, waardoor het de genen niet meer uitgezet kunnen worden.
GLM
Power omhoog
