College 11: PNI of cancer Flashcards
Open field task ratten
In extreem stille ratten (niet exploratief) groeien metastasen sneller dan bij extreem exploratieve ratten
Ontstaan van kanker geen 1:1 proces
De hele dag zijn cellen bezig met delen en er zijn altijd cellen waarbij iets mis gaat, waar IS vervolgens op moet reageren. Hoe ouder je wordt, hoe meer IS achteruit gaat en hoe groter de kans dat er iets mis gaat in deze processen
Twee oorzaken van tumorgenese
- Genetische predispositie
- Geen controle op celgroei (hallmarks of cancer)
Hallmarks of cancer definitie
Processen die allemaal samen de kans op kanker wat meer verhogen, sommige dingen hangen met elkaar samen. Niet alles nodig voor het ontstaan van kanker en invasie/metastase alleen bij kwaadaardige tumoren
Zes hallmarks of cancer
- Tumorcellen kunnen eigen groei stimuleren
- Tumorcellen kunnen antigroeisignalen weerstaan
- Tumorcellen weerstaan celdood
- Tumorcellen kunnen oneindig groeien
- Tumorcellen zetten aan tot angiogenese
- Kwaadaardige tumorcellen kunnen omliggend weefsel binnendringen (invasie) of verder gelegen weefsel metastaseren
Extra hallmarks of cancer
- Tumorcellen kunnen metabolisme disreguleren, waardoor tumorcellen energie krijgen voor celgroei en celdeling
- Tumorcellen kunnen effecten van IS ontwijken, worden niet gedetecteerd of effecten zijn minimaal
- Tumorcellen zijn genetisch instabiel, fouten in herstelmechanismen zorgen ervoor dat tumorcellen zich verder kunnen ontwikkelen
- Lokale ontstekingen kunnen zorgen voor genetische aanpassingen, waardoor tumorcellen kwaadaardig kunnen worden.
Eigen groei stimuleren (1)
- Zelf groeisignalen te produceren (autocrience signalen)
- Verhogen van gevoeligheid voor groeisignalen door verhogen van receptoren
- Omliggende cellen aanzetten tot het afgeven van groeisignalen
Groeisupressors weerstaan (2)
- Tumorsuppressor genen zorgen dat cellen stoppen met groeien, bij kankercellen zijn genen veranderd
- HPV virus: virus zorgt voor disfunctioneren van het inhibitoire circuit van celdeling, waardoor deze tumorcellen ongevoelig zijn voor antigroei factoren
- Contact inhibitie: fysieke contact tussen cellen onderdrukt normaal de celdeling, door het stofje transforming growth factor beta 1 (TGF-β). Kanker onderdrukt dit pad in latere stadia van de ziekte waardoor het buitensporig kan delen en groeien.
Celdood weerstaan (3)
- Apoptose: geprogrammeerd proces, recycling, gestimuleerd door interne of externe signalen. Tumoren kunnen hieraan ontsnappen, hebben nog steeds MHC1 aan de buitenkant (wordt niet herkend als tumorcel).
- Autofagie: als de cel geen voedsel of zuurstof krijgt gaat het onderdelen van zichzelf opeten om in leven te blijven, dus meer van buitenaf gestimuleerd > ontstekingsprocessen > bouwstoffen voor angiogenese
- Anoikis: een proces waarin cellen met zelfdestructie reageren wanneer ze losraken van de
andere cellen. Bij kanker treedt dit proces niet op, waardoor losrakende cellen zich kunnen
verspreiden en voor uitzaaiingen kunnen zorgen. - Necrose is schade aan een cel. Hierdoor wordt de inhoud van de cel aan de omgeving
afgegeven en worden de cellen rondom de beschadigde cel gestimuleerd om extra te delen
om zo het gat te dichten. Ook worden er pro-inflammatoire cytokinen afgegeven. Dit kan de
tumorgroei bevorderen, vooral ook doordat de aanmaak van nieuwe bloedvaatjes wordt
gestimuleerd door het immuunsysteem in reactie hierop.
Apoptose proces
Afbraak van cellulaire componenten, cel valt uiteen in blaasjes met cytosol er omheen, chromosomen en onderdelen van de kern worden afgebroken. Kleine blaasjes kunnen worden gefagocyteerd.
Necrose proces
Cel gaat kapot, celinhoudt wordt niet meteen verwijderd waardoor het schadelijk is voor omliggende weefsel.
> stimulatie van pro-inflammatoire cytokinen
> ontstekingscellen naar plek van necrose
> necrose spoort omliggende cellen aan tot proliferation: tumor-promoting
> zorgt voor angiogenese
DUS hoe is celdood handig voor de tumor
Bepaalde mate van voedselgebrek (autofagie) en bepaalde mate van necrose is tumor-promoting
Tumorcellen groeien oneindig (4)
Tumorcellen manipuleren enzymen die zorgen dat de telomeren lang blijven (telomeer wordt steeds korter na elke celdeling en als deze bij een bepaalde opeenvolgende code komt wordt apoptose in gang gezet - maar dat gebeurd dus niet!)
Tumorcellen zetten aan tot angiogenese (5)
Wordt gestimuleerd door ontstekingsprocessen (autofagie en necrose), waardoor er bouwstoffen naar de plek van celdood komen die kunnen worden gebruikt voor angiogenese. Angiogenese zorgt ervoor dat de tumor bloed en voedingsstoffen krijgt.
Tumorcellen kunnen dit in gang zetten door VEGF af te geven.
Invasion/metastase (6)
Door het uitblijven van anoikis kunnen lossen cellen door de bloedbaan in verder gelegen weefsel terecht komen, waar ze zich kunnen vestigen en verder kunnen groeien. CAM moleculen (cell-cell adhesion molecules) zorgen ervoor dat cellen op hun plek blijven, maar bij tumorcellen zijn deze cellen verstoord - kunnen ook juist ervoor zorgen dat losse tumorcellen zich elders in het lichaam kunnen vestigen.
Controleren: lymfeknopen - daar komen de losse cellen vaak in terecht.
Immune hallmarks of cancer
- Tumoren kunnen zorgen voor laaggradige ontstekingen rond de tumor (zorgt voor voedingsstoffen angiogenese)
- Tumorcellen kunnen herkenning van IS ontwijken
- Tumorcellen kunnen activiteit van IS onderdrukken
Onderzoek depressie en kanker bevindingen
- VEGF was hoger bij mensen met een geschiedenis van psychiatrische stoornissen
- Kortere telomeerlengte bij depressie
Ratten die minder actief zijn
- Hogere NK cel activiteit (= tegenstrijdig, want deze ruimen juist tumorcellen op)
- Meer angiogenese
- Meer metastasen
Bevindingen Chida
Meta-analyse liet zien dat stress over het algemeen schadelijker dan beschermend is voor het ontstaan van kanker, maar de meeste studies lieten geen effect zien (70%): heeft te maken met heterogeniciteit van de onderzoeksgroep en publicatiebias.
Effecten zijn klein en langzaam, maar wel cumulatief!
Mediatoren tussen stress en kanker
- Life events
- Chronische stress
- Persoonlijkheid/coping
- Slechte sociale steun (geen verband bij Chida, maar andere onderzoeken juist wel)
- Emotionele stress
- Lage QoL
16 jaar follow up
Type 1 (lijkt op type D) minder kans op borstkanker en type 5 (rationeel/anti-emotioneel) meer kans op andere typen kankers. Relatie tussen hostiliteit en kankers gerelateerd aan roken (long, keel)
Kan stress kanker veroorzaken?
Bewijs is zwak, stress kan wel degelijk het proces van tumorgenese beïnvloeden, maar kan niet gezegd worden dat er een causale relatie tussen is.
Life events en kanker (onderzoek Chida)
Niet hogere incidentie, wel lagere overleving en hogere mortaliteit
Persoonlijkheid/coping en kanker
Mortaliteit ligt hoger in gestressde groep met kanker, overleving lager en incidentie is hoger bij mensen met bepaalde persoonlijkheid/slechte coping.
Slechte sociale steun en kanker
Allemaal niet significant
Depressie en kanker
- Incidentie 29% omhoog
- Overleving 8% omhoog (?)
- Mortaliteit 34% omhoog
Algemene conclusie Chida
Psychosociale factoren zijn geassocieerd met kanker incidentie, overleving en mortaliteit. Zwakke associatie maar cumulatief.
Bevindingen Lutgendorf
In het model is sprake van een interactie tussen de CNS-perceptie van dreiging van omgevingsstressoren en iemands persoonlijke attitudes, percepties en copingsstijlen. Samen leidt dit tot waargenomen stress, eenzaamheid enz. Wanneer deze dingen langdurig worden ervaren zorgt het voor activering van de HPA-as en het autonome zenuwstelsel. Stresshormonen hebben een systemische invloed op tumorgroei. Psychosociale factoren (actieve coping, veerkracht, optimisme en sociale steun) kunnen een buffer zijn tegen de activering van de stessrespons.
TAM’s
Tumor associated macrophages - worden verhoogd door pro-inflammatoire cytokinen en stimuleren tumor groei en ontwikkeling
MMP’s
Matrix metallo-proteinases - stimuleren celdeling, celgroei en proliferatie. Worden verhoogd door pro-inflammatoire cytokinen
Oxytocine
Wordt verlaagd bij stress. Normaal zorgt oxytocine voor de remming van cortisol, waardoor het een tegenovergesteld effect heeft hiervan. Oxytocine werkt ook beschermend tegen tumoren. Bij chronische stress gaat oxytocine echter omlaag, waardoor cortisol niet geremd wordt en geen bescherming tegen tumoren
Cytokinen en macrofagen
Pro-inflammatoire cytokinen zorgen ervoor dat macrofagen een verandering ondergaan waardoor ze meer pro-tumor worden: gaan VEGF en MMP aanmaken en onderdrukken de cellulaire IR (Th1!!). Daarnaast zorgen cytokinen voor ziektegedrag.
Invloed van SAM-as op kanker
- NA: verhoging van VEGF
- NA en A: bescherming tegen anoikis (celdood bij loskomen van een tumorcel van het weefsel) > metastase
Invloed HPA-as op kanker
- Cortisol: verhoging MMP > migratie/invasie van tumorcellen
- Cortisol direct effect op tumorgroei, celdeling en overleving van tumorcellen.
Invloed van SAM-as en HPA-as samen bij kanker
Ontsteking in de tumor beïnvloed het CZS, wat leidt tot activatie van de HPA-as, wat leidt tot nog meer ontsteking > pro-inflammatoir milieu, onderdrukking van Th1 (NK-cellen etc) en verhoging van Th2
Betablockers bij kanker
Zouden kunnen helpen tegen verhoging van NA en A - uit Deens onderzoek blijkt dat dit geassocieerd is met langere overlevingsperiode bij triple-negative borstkanker
Van kanker naar psychosociale factoren
Kanker heeft ook weer invloed op het ontwikkelen van depressie (cytokinen hoog, ziektegedrag omhoog etc), heeft ook te maken met coping etc.
Waarom kan je niet snel spreken van een causale relatie tussen stress en kanker
Als dat zou zijn, dan zou PA kanker kunnen tegengaan - is waarschijnlijk niet zo!
Drie belangrijke psychosociale invloeden
Persoonlijkheid/coping, life events, social support
Vagal nerve en kanker
Hogere HRV (hoge PS) is geassocieerd met minder hoeveelheid tumor markers dan lagere HRV (lage PS). Hoge parasympatische activiteit lijkt dus te beschermen tegen kankergroei
Neoplasme
Abnormale groei van weefsel, wanneer dit een massa vormt wordt het een tumor genoemd
Prospectief onderzoek
Inschatting wat er in de toekomst gaat gebeuren
Cross sectioneel
Grote groep mensen wordt op één moment onderzoek op een bepaalde eigenschap, bijvoorbeeld prevalentie van een ziekte - onderdeel van observationeel onderzoek
Retrospectief
Kijken in het verleden wat de oorzaak is van een bepaalde uitkomst
Effect size
Statistische maat voor het effect van een behandeling
Hazard ratio
Hoeveel iets meer bij de ene groep voorkomt dan bij de andere groep
Betrouwbaarheidsinterval
Geen 0: significant
