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Hématologie > CM9 génétique & néoplasies > Flashcards

CM9 génétique & néoplasies Flashcards

1
Q

méthodes cytogénétiques

A
  • caryotypage (on voit tout le génome)
  • FISH (aN ciblées, on doit savoir ce qu’on cherche)
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2
Q

méthode bio moléculaire

A

PCR quantitative en temps réel
(séquençage, pour mutations spécifiques, ponctuelles, étude des anomalies de l’ADN)

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3
Q

phase pour caryotype vs FISH

A

caryotype: métaphase
FISH: interphase

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4
Q

étapes pour faire un caryotype

A
  1. culture du spécimen sang ou MO
  2. arrêt en métaphase avec colchicine
  3. choc hypotonique, étalement lame et fixation
  4. digestion trypsine et coloration Giemsa
  5. Photo ou numérisation
  6. résolution
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5
Q

aN identifiables par caryotype standard

A

anomalies de nombre (aneuploïdie) et de structure (translocations, larges délétions)

  • permet de prouver clonalité, diagnostic et pronostic
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6
Q

points négatifs du caryotypage

A
  • basse résolution
  • peu sensible (20 ¢ examinées)
  • plus long
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7
Q

FISH

A

Utilise segments d’ADN fluorescents sous forme d’amorces spécifiques -> se lient à des séquences d’ADN connues -> dénaturation/hybridation => cherche signal d’hybridation

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8
Q

avantages FISH > caryotype

A
  • plus rapide (24h vs 2 sem)
  • plus sensible (500 ¢)
  • pas besoin métaphase
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9
Q

aN détectées par un FISH

A

Aneuploïdie, translocations

** on doit savoir ce qu’on cherche pour mettre sonde sur les bons chR

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10
Q

But du PCR

A

amplification de séquences d’ADN cibles en utilisant des amorces spécifiques

  • permet quantification
  • sensible ++++
  • surveille mx résiduelle minime (réponse au tx)
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11
Q

RT-PCR: reverse transcriptase PCR utile quand

A

utile quand les « break
points » potentiels dans la séquence d’ADN couvrent de
grandes distances et sont nombreux.

Ex. LMC: breakpoint potentiels entre BCR et ABL couvrent plusieurs kilobases de séquences d’ADN, DONC amplification d’ADN laborieuse avec besoin de plusieurs amorces différentes (impossible!) vs mRNA = prévisible avec juste 2 splicing variants

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12
Q

v ou f
Leucémies myéloïdes aiguës ont TOUJOURS un caryotype anormal

A

f
50% des LMA ont un caryotype normal
mais peut être utile pour déterminer le pronostic

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13
Q

Mutation LMA à mauvais pronostic

A

c-KIT
FLT-3 ITD

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14
Q

Mutation LMA à pronostic positif

A

NPM1
CEBPA

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15
Q

phénotype clinique d’une mutation FLT-3

A
  • LMA rapidement proliférative
  • hyperleucocytaire
  • sensibles à chimio mais récidive rapidement
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16
Q

mutation FLT-3 particularités

A

30% des LMA
- acquise tardivement dans leucemogénèse
- fardeau allélique variable

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17
Q

Récepteur à activité Tyr kinase hautement exprimé dans les progéniteurs et LMAs

A

Récepteur FLT-3

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18
Q

Rôle Récepteur FLT-3

A

survie, prolifération, différentiation cellules hématopoiétiques

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19
Q

Mutations rc FLT-3

A

Mutation duplication interne (ITD) dans l’exon 14: 20-25%
* intercale un peptide = activation constitutive

Mutation ponctuelle d835 (tyrosine kinase domain; TKD) exon 20: 5 -10%

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20
Q

Inhibiteurs de FLT-3 en développement clinique en ordre de sélectivité kinase

A
  1. Midostaurin
  2. Sorafenib +
  3. Gilteritinib ++

(du moins sélectif au plus sélectif)

21
Q

Inhibition de FLT-3 : Agents 1ere ligne et entretien:

A

Midostaurin incorporé à la chimiothérapie d’induction ( si mutation FLT-3 ITD/TKD)

Sorafenib: entretien post greffe allogénéique (pour LMA avec mutation FLT-3 ITD)

22
Q

Gilterinib

A

pour traiter une rechute de LMA FLT-3 ITD/TKD en remplacement d’une chimiothérapie d’induction

(prendre une pilule chez soi sans besoin tx chimio à l’hôpital)

23
Q

FAB M3

A

Leucémie promyélocytaire
3-10% des LMA

  • Arrêt de maturation au stade promyélocyte
  • Granules +++, corps d’Auer
  • Coagulopathie (hémorragie)
24
Q

translocation associée à LPMA (M3)

A

t (15;17) (q22;q21)
gène de fusion: PML-RARA

PML: apoptose, sénescence, régulation épigénétique CSH

RARA: rc acide rétinoïque respo de différentiation et transcription de gènes cibles

donc PML-RARa se lie aux répresseurs de la transcription et empêche la différenciation ¢: bloque la maturation, d’où la leucémie AIGUË

25
Q

méthode pour mettre en évidence mutation de LPMA

A

FISH pour la t(15;17): ddx
PCR quantitatif (q-PCR): pour suivi mx résiduelle minime

PAS DE CARYOTYPE UTILISÉ ICI (long et moins sensible)

26
Q

tx LPMA

A

ATRA: bloque la prot de fusion PML-RARa: perte de répression: ré-induction de la différenciation

Attention!! S. différentiation: relâche cytokines => on traite avec cortico

27
Q

que permet l’ATRA

A

permet la différentiation cellulaire et même la rémission complète sans chimiothérapie.
– Contrôle de la coagulopathie.
– Rémission complète peut être atteinte mais sera de courte
durée (incurable complètement tout seul)

28
Q

façon de guérir d’une LPMA (cure)

A

chimio + ATRA = 85% cure

29
Q

Leucémie/Lymphome de Burkitt

A

Lymphome B non-Hodgkinien
Agressif, avec turnover cellulaire élevé – Ki-67 (souvent 100%)
– Lyse tumorale spontanée

Cellules de tailles intermédiares, vacuolisées, Ig de surface

30
Q

v ou f
lymphome de Burkitt a atteinte extra-médullaire fréquente (SNC, organes, os)

A

v

31
Q

mutation lymphome de Burkitt

A

MYC: facteur de transcription: mutation favorise prolifération ¢

t(8;14) dans 80%
- MYC juxtaposé avec gènes des chaînes lourdes (IGH)

t(8;22) dans 15%
t(2;8) dans 5%
- MYC juxtaposé avec gènes des chaînes légères K ou L

32
Q

méthodes de mise en évidence de la mutation du lymphome de Burkitt

A

Caryotype standard (translocation)

FISH pour amplification c-myc (8q24)
- détecte réarrangements chR avec MYC

PAS DE PCR PCQ BREAKPOINT TRÈS LARGE

33
Q

mutation polycythémie vera

A

JAK2 V617F

34
Q

critères majeurs ddx PV

A
  1. Hb > 16,5 (H) ou > 16 (F)
    OU
    Ht > 49% (H) ou > 48% (F)
    OU
    Masse érythrocytaire > 25%
  2. BOM: hypercellularité 3
    lignées (panmyélose), avec prolifération de mégacaryocytes polymorphes et matures (avec des tailles cellulaires différentes)
  3. mutation JAK2V617F ou JAK2 exon 12
35
Q

Critère mineur ddx PV

A

EPO sérique subnormale

on veut 3 critères majeurs ou 1-2+ mineur

36
Q

mutation de JAK2 dans PV

A

Substitution Val->Phe à la position 617 dans le domaine JH2 de JAK2.

Disparition de l’effet d’auto-inhibition de JH2 sur JAK2 (indépendant de l’EPO)

La voie de transduction du signal JAK/STAT devient constitutivement activée.

37
Q

prévalence de mutation JAK2 V617F dans
1. PV
2. TE
3. Myélofibrose primitive

A
  1. PV: 95% dont 2.5% son dans exon 12
  2. TE: 50-55%
  3. myélofibrose: 50-60%
38
Q

méthode pour mettre en évidence mutation JAK2 au lab

A

PCR pour la mutation JAK2V617F
(qPCR Taqman en multiplexe (2 sondes, une wild-type et une qui détecte l’allèle muté)

à partir d’un spécimen d’ADN, sang ou MO

quantitatif pour trouver ddx, pronostic, évolution et le suivi du tx (plus charge allélique est haute, moins pronostic est bon)

39
Q

Investigation de la polycythémie

A
  1. ATCD / anamnèse
    - tabagisme, MPOC, apnée du sommeil, rx, altitude, histoire fam de polycythémie ou mx polyjystique rénale
  2. exam physique
    - pléthore facial
    - stigmates d’hyperviscosité /thrombose
    - splénomégalie
  3. premier pallier de test
    - mutation JAK2
    - dosage EPO
  4. deuxième pallier de test
    - imagerie abdo (masse foie/rein)
    - imagerie pulmonaire
    - dosage carboxyHb
    - gaz artériel
    - TFR/PSG
    - MBO
40
Q

tx ciblé pour mutation JAK2V617F

A

Molécules anti-JAK2 utiles dans le traitement de la myélofibrose (ou en 2e ligne en PV)

contrôle Hct en PV et améliore sx et splénomégalie

PAS CURATIF, PAS D’IMPACT SUR LA SURVIE

41
Q

critères pour que LMC soit en phase blastique

A

+ 20% blastes dans MO ou sang
OU
prolif blastes extramédullaires
OU
+ de lymphoblastes dans MO ou sang

42
Q

But aspiration et biopsie de moelle osseuse dans LMC

A

1) Déterminer la phase
2) Dépister aN cytogénédques autre que le chR de Philadelphie (évolution clonale)

43
Q

réarrangement associé à LMC

A

chR Philadelphie: t(9;22) (q34;q11)
gène de fusion: BCR-ABL

44
Q

points de cassure de BCR qui provoque soit LMC ou LLA

A

LMC: b2a2 ou b3a2: protéine p210
LLA: e1a2: protéine p190

45
Q

Conséquences du BCR-ABL

A

avantage de croissance des cellules leucémiques dans la LMC

  • Prolifération accrue
  • Apoptose diminuée
  • Adhésion cellulaire diminuée (myélémie étagée)
  • Instabilité génomique accrue (transformation)
46
Q

méthode pour mettre en évidence mutation de LMC

A

1.Caryotype standard: chR Phil (mais mutations cryptiques possibles)
2. FISH pour la t(9;22)
3. PCR quantitatif (RT-PCR) pour la mutation BCR-ABL (sensibilité ++)

47
Q

tx LMC

A
  1. Inhibiteurs de tyrosine kinase
    – Imafnib (empêche liaison ATP)
    – Dasafnib et Nilofnib – Bosufnib
    – Ponafnib
48
Q

suivi LMC

A
  • Caryotype au ddx et annuellement en absence de réponse moléculaire profonde.
  • Formule sanguine aux 2 semaines
  • RT-PCR aux 3 mois ensuite
49
Q

réponses profondes

A

-3 log ou plus profond, correspond à une réduction de 1000 transcrits
(-5 encore mieux)

Hématologie (13 decks)

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