Classe 9 Flashcards
AP-1 composition? active quoi?
Composé de sous unités
•Fos (phosphorylé par Erk)
• Jun
—> active gène de la cycline D (G1/S transition)
Pourquoi a-t ’il été plus facile de démontrer le rôle des oncogènes dans le cancer que celui des gènes suppresseurs de tumeur?
plus facile à démontrer qqch qui existe a qqch qui n’existe pas
—> il faut inactiver les 2 copies du gène puisque nous sommes diploïdes.
Rétinoblastome
Tumeur de l’œil de l’enfant
(Entre 6-8 ans)
Forme familiale bi-latérale:
• les 2 yeux sont touchés
• un des 2 parents à souffert d’un rétinoblastome
—> plus de risque de développer d’autres formes de cancer au cours de leurs vies
—> 1 mutation après la naissance car un gène est déjà muté hérité d’un des 2 parents
Forme sporadique uni-latérale:
• un seul œil touché,
• pas d’antécédent familiaux
—> 2 mutations, 1 sur chaque allèle après la naissance par oeuil
“two-hit hypothesis of oncogenesis”
—> model that explains the genetic basis of cancer, particularly in the context of tumor suppressor genes
• both alleles need to be mutated/inactivated to be cancer inducing
Mutation #1: spontanée ou héritée
Mutation #2) spontanée
—> loss of function in both alleles can disrupt the gene’s tumor-suppressing activity, allowing abnormal cell growth and potentially leading to cancer
La fonction physiologique des gènes suppresseurs de tumeur
réguler la croissance cellulaire
—> non de protéger contre la création de tumeur
—> perte de leur fonction participe au développement des tumeurs en rendant les cellules insensibles aux signaux anti-prolifératifs
fonction moléculaire de la protéine Rb est reliée au cycle cellulaire
Le gène suppresseur de tumeur Rb fonctionnement
Rb : 3 gènes pRb, p107, p130
—> non phosphorylée piège le facteur de transcription E2F
• phosphorylation Rb (ou absence ou mutation qui inactive)
—> E2F relâché
—> activation de gènes pour la phase S
(Ex. cycline E)
croissance incontrôlée même en absence de facteur de croissance ou en présence de signaux anti-prolifératifs comme le TGF-b
Rb et Cycline D/Cdk4
• active Cyclin D/CDK4 complex begins phosphorylating Rb at specific sites
• phosphorylation ⬇️ Rb affinity to E2F
—> Si la voie en amont de Rb est mutée (suractivée), croissance incontrôlée même en absence de facteur de croissance ou en présence de signaux anti-prolifératifs comme le TGF-b.
Potentiel illimité de réplication facilité par?
La telomerase
p53 ex de signaux entrant et effets
Activé par différents stress cellulaires,
—> met le cycle cellulaire en pause en initiant la transcription de diverses classes de gènes :
•Gènes d’arrêt de la croissance cellulaire (p21cip1 inhibiteur de Cdk, …)
•Gènes de réparation de l’ADN
•Gènes anti-angiogéniques
•Gènes apoptotiques
•Gènes antagonistes de p53 (rétrocontrôle négatif)
c cancéreuses doivent bloquer son action
Maj. Des mutations de p53 sont quoi?
Mutations ponctuelles faux-sens
(altération dans la séquence d’ADN qui concerne un seul nucléotide)
—> touchent essentiellement le motif de liaison à l’ADN de p53
—> mutation d’un seul allèle est suffisant pour l’inactivation du p53
ne correspond pas au modèle “two- hit hypothesis of oncogenesis”
Forme de p53
p53 agit sous forme de tétramère
—> Si 1 copie est mutée et que les 2 allèles sont transcrits/traduits à la même efficacité alors seul 1/16 des tétramère est actif
Syndrome de Li-Fraumeni
syndrome génétique prédisposant au cancer : p53 muté
—> risque d’apparition d’un cancer chez les porteurs de mutation, est estimé à 50% à 30 ans et à 90% à 60 ans
1/2 vie de p53 dans c non stressée
1⁄2 vie de p53 est inférieure à 25 min (très court)
—> p53 est stabilisé en cas de stress
Régulation de la dégradation de p53 dans des cellules non stressées.
- mdm2 (murine double minute 2) lie p53 et dirige sa poly-ubiquitination = E3 ubiquitin- protein ligase
- p53-Ubi est dégradé par le protéasome
- Rétrocontrôle négatif: p53 dirige la transcription de mdm2
Mdm2 oncogène ou gène suppresseur de tumeur?
Mdm2 est un oncogène
—> surexprimé dans de nombreux cancers comme les mélanomes, cancer du sein de l’œsophage, leucémies
—> favorise dégradation de p53 (guardien du génome)
Différents sites de phosphorylation sur mdm2 effets
Dommage ADN -» bloque interaction avec p53
Signaux survie comme facteurs de croissance -» promeut interaction avec p53
le couple Mdm2-Arf
Rétrocontrôle négatif de Rb
p14Arf lie Mdm2 et le séquestre dans le nucléole
—> prévient poly-ubiquitination de p53 —> favorisant la stabilisation de p53
gène suppresseur de tumeurs
pArf est inactivé dans 50% des cancers
—> transcription de p14Arf est induite lorsque une trop grande quantité du facteur de transcription E2F non lié à Rb est présente dans la cellule:
Mécanisme de contrôle de la perte de pRb
Rétrocontrôle négatif de Rb
trop grande quantité du facteur de transcription E2F non lié à Rb
—> transcription de p14Arf est induite
Apoptose
Définition?
Caractérisé par?
Mort cellulaire programmée
—> Blebbing membranaire
• cytosquelette d’actine : cible des caspases = blebbing
—> Condensation des noyaux (pyknosis)
—> Fragmentation de l’ADN
—> cytochrome c transporté des mitochondries vers le cytoplasme via l’action des protéines pro-apoptotiques
famille Bax et protéine qui fait action opposée
• gène pro-apoptotique
(gène suppresseur de tumeur)
• Transcription induite par p53
—> Ouvrent canaux à cytochrome c
• famille Bcl-2 (oncogène) : Ferment canaux à cytochrome c
capsases
Caspases : Cysteine aspartyl- specific proteases.
• Synthétisées sous forme de procaspases non actives
2 classes de caspases
Initiatrice :
• procaspase 9 (Apaf-1 + cytochrome c) constitue l’apoptosome
Executrices:
• caspases 3,6,7 qui clivent les “substrats de la mort”
“substrats de la mort”
*clivées par caspases 3,6,7**
Lamin : protéine de la membrane nucléaire.
—> Sa dégradation participe à la condensation nucléaire (pyknosis)
ICAD : Inhibitor of caspase- activated Dnase.
—> Sa dégradation libère la Dnase qui dégrade l’ADN.
Protéines du cytosquelette : Leur dégradation participe aux changements de forme des cellules apoptotiques.
Voie simultanée d’activation des caspases:
second mitochondria-derived activator of caspases (Smac)
—> also known as DIABLO
• mitochondrial protein that promotes apoptosis
• released from mitochondria in response to apoptotic signals
• binds to inhibitor of apoptosis proteins (IAPs)
—> neutralizing their anti-apoptotic function
—> enables the activation of caspases
Phosphoinositides
• phospholipides amphiphatiques (à la fois hydrophile et hydrophobe)
• tête hydrophile est liée à un groupement inositol via un lien phosphodiester
• inositol peut être phosphorylé en 3 positions (3 et/ou 4 et/ou 5) = 7 phosphoinositides différents
—> Kinases et phosphatases spécifiques permettent le passage de l’un à l’autre des phosphoinositides
La voie Akt protège de?
protège de l’apoptose
2 transformations de PIP2
1) Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) phosphorylates PIP2 —> PIP3
—> PTEN fait action inverse (PIP3 —> PIP2)
2) enzyme phospholipase C (PLC) cleaves PIP2 into IP3 and DAG (diacylglycerol)
PIP3 fait quoi?
Pi(3,4,5)P3 activée
(via EGF -> EGF-R -> Ras -> PI3K)
—> il recrute et active la kinase Akt/PKB
—> —> active mTor : stimulation de synthèse protéique
La sénescence est contrôlée par l’activation de?
par l’activation de p53 et de pRb
Télomères
structures constituées de 650 à 2500 répétitions de 5’TTAGGG3’ (brin G riche) aux extrémités des chromosomes
—> Le brin G riche est plus long de plusieurs 100aines de nucléotides que le brin C riche
—> télomères sont dégradés au fur et à mesure des divisions
Cassure de telomeres effets
cycles de cassure-fusion-pont chromosomique participent aux aberrations chromosomiques caractéristiques du phénomène de crise
T-loop
Boucle formée à l’extrémité du telomere
—> constitue un site de liaison pour des protéines spécifiques des télomères
protéines spécifiques des télomères
TRF1 complex - controle de la longueur des telomeres
TRF2 complex - protection des telomeres
Pourquoi longueur des télomère diminue à chaque réplication
• Une fois le brin d’ADN synthétisé, les amorces d’ARN sont retirées et remplacées par de l’ADN, sauf à l’extrémité 5’ du brin retardé (le brin où la synthèse se fait par fragments d’Okazaki)
• Cela crée une “lacune” sur le brin retardé, qui ne peut pas être comblée, entraînant une perte progressive de séquences télomériques.
télomérase TERT
• Holoenzyme télomérase
—> utilisee par la majorité des c cancéreuses pour régénérer leurs télomères
—> suffit à faire surmonter la crise à des c en culture et à rallonger leur télomères
Composée d’au moins 2 sous unités :
TERT est la sous unité catalytique qui catalyse la reverse transcription.
TR est la sous unité ARN qui sert de matrice à la réverse transcription
• aussi dans l’embryon, activé dans les lymphocytes, quelques cellules souches et dans la lignée germinale
