Classe 2 Flashcards
Syndrome Angelman (AS)
Microdeletion 15q11.3 mat
(UPD-15pat rare)
Hyperactivite
Convulsions
Retard mental (rire pantin joyeux)
Prader-Willi syndr. (PWS)
Pat-Del
• UDP-15 mat (1/3)
ou
• microdel 15q11.3 pat (2/3)
-2 chrom. Maternels
-0 paternel
Retard mental, troubles hypophysaires ( faim, obésité)
Syndrome de beckwithin-Wiedermann (BWS)
—> surproduction protooncogeme IGF2 (11p15.5)
Par: (3 options)
• UPD-pat chr. 11
• Mut./del. H19 mat.
• Duplication IGF2 pat.
-hemi hypertrophie congénitale (sur croissance de certain membres asymétrique)
- omphalocele
- visceromegalie
- macroglossie(langue)
- libes oreilles striées
—> 5-10% des patients développent des tumeurs
Domaine avec bcp d’empreinte parentale
11p15.5
Exp. mat. -> H19, p57
Exp. Pat. -> IGF-2
(IGF-2 surexprime dans fœtus = BWS)
Syndrome silver-Russel (SRS)
Surexpression H19 trop de frein à IGF-2
Par: H19 pat actif ou dup. H19 mat
- retard croissance
- retard développemental
inverse de BWS
Syndrome Turner
Un chr. X manquant
Maternel - malformation cœur, cou palme, difficulté langage
Paternel - moins à risque
2 syndromes augmentés dans IVF
BWS
SRS
évolution clonale
processus par lequel les cellules, (cancéreuses)
• accumulent des mutations—> sélection de sous-populations (clones) qui survivent et se multiplient selon leur avantage adaptatif
• rend les cancers plus complexes et résistants aux traitements
4 principes fondamentaux des modifications épigénétiques
Une marque epigenetique doit:
1. altérer la chromatine, sans changer la séquence de nucléotides de l’ADN;
- être transmise fidèlement d’une cellule à toutes ses descendantes - garantit que la différenciation est irréversible;
- être effacées dans les cellules de l’embryon précoce
(pendant les 4 premiers jours post-conception, soit avant le stade de blastocyste; les gènes sujets à une empreinte parentale constituent une exception à cette règle) - après le stade blastocyste (avec la différenciation des cellules de la morule en bouton embryonnaire et en trophoblaste) les cellules de l’embryon recommencent à marquer leur chromatine, selon leurs voies de différenciation
Empreinte parentale
Expression génique de provenance maternelle ou paternelle
—> ne fait pas directement référence à l’expression mais plutôt à la méthylation de l’allèle
empreinte maternelle
• l’allèle d’origine maternelle est méthylé: pas transcrit
• expression paternelle
4 niveaux des marques épigénétiques
- méthylation des cytosines de l’ADN
- altérations des histones
(impact local 1&2) - protéines Polycomb (Pc) et Trithorax (TTX)
(Longs segments) - structure des nucléosomes.
chromatine
ADN + échaffaudage de protéines, incluant:
- facteurs de transcription
- histones
Méthylation des cytosines
Par enzyme DNA-méthyle- transférase (DNMT)
• ajoute un méthyle (CH3) sur le 5e carbone des cytosines (m5C)
• Une fois qu’une cytosine est méthylée, la machinerie mitotique s’assurera qu’elle sera transmise méthylée à toutes ses descendantes
—> DNMT intimement lié à la machinerie de synthèse de l’ADN: dès qu’il reconnaît une cytosine méthylée sur un brin, il méthyle la cytosine sur le brin complémentaire.
Cascade d’inhibition par recrutement DNMT
- facteurs de transcription inhibiteurs (FT-I) recrutent le DNMT
- occasionne une méthylation des cytosines suivis par Guanine
—> méthylation peut empêcher la reconnaissance des gènes par d’autres facteurs de transcription (ft) = empêchant transcription -
optionnel cytosines méthylées recrutent un MeCP (Methyl-cytosine-binding protein)
—> cette configuration de la chromatine est plus inhibitrice (grosses protéines MeCP empêchent + la liaison des ft) - MeCP recrutent à leur tour l’enzyme HDAC (histone désacétylase)
—> méthylation de l’ADN contrôle l’acétylation des histones
—> MeCP est essentiel pour le développement de l’embryon - sur chr. X
Le Code des histones
langage épigénétique qui utilise des modifications chimiques des histones pour :
• influencer l’expression génétique
• moduler la structure de la chromatine
• réguler l’activité des gènes sans modifier la séquence d’ADN elle-même
Composition des nucleosomes
histones H2A, H2B, H3 et H4 présents en deux copies —> un octamère
(le double-brin d’ADN fait deux tours sur environ cent cinquante paires de bases)
histones de la classe H1 se lient l’ADN à l’endroit où celui-ci n’est pas enroulé autour de l’octamère
2 états de la chromatine
euchromatine : ouverte (chromatine transcriptionnellement active)
hétérochromatine : fermée (non-transcrite)
Modifications des histones
Histone H4 a 4 lysines qui peuvent être acétylées :
< 1 lysine acétylée : forme hypo-acetylée
> 3 lysines acétylées : forme hyper-acetylée
L’acétylation des histones altère leur structure 2e et 3e:
+ les histones sont acétylées —> adoptent une configuration d’euchromatine (actif)
• transmise d’une cellule à toutes ses descendantes
• autres modifications :
Phosphorylation, Ubiquitination, Méthylation, ADP-ribosylation, SUMO-isation, Glycosylation, etc
—> ~ 50 molécules régulatrices
→ dizaines de milliers de possibilités
Polycomb et Trithorax
• TTX active la transcription sur de longs segments d’ADN
• Pc l’inactive
—> contrôlent l’expression de plusieurs gènes contigus
—> généralement recrutés par des histones spécifiquement modifiées
—> Pcs et les TTXs peuvent modifier le code des histones
Pcs :
-s’associent aux histones
transmission efficace aux cellules filles
(Marque épigénétique)
Ttx:
action topo-isomerase (Peuvent faire glisser les nucléosomes sur l’ADN)
s’associent à l’ADN
- Probablement par reconnaissance
d’histones modifiées
Nucléosomes et transcription
façon dont l’ADN est enroulé autour des histones joue un rôle primordial dans la transcription
—> topoïsomérases peuvent faire glisser l’ADN sur les histones, afin d’exposer ou de cacher les promoteurs
• ADN des spermatozoïdes est enroulé autour de protamines (permettent une compaction plus dense de l’ADN- pas transcrit)
ARN et épigénétique
ARN double-brin se lie à la séquence d’ADN complémentaire où il recrute l’enzyme Met1 qui méthyle les CG adjacents
contrôle pré-transcriptionnel
—> méthylation des CG est transmise de la cellule marquée à toutes ses descendantes
Double assurance d’inactivation génique
on peut entrer dans le cycle d’inhibition de la transcription par plusieurs mécanismes
(méthylation des cytosines, désacétylation des histones et autres changements du code d’histones, recrutement de Pc et dsRNA),
—> quel que soit le point d’entrée, on active tous les autres mécanismes:
gène est irrémédiablement inactivé dans cette cellule et dans toutes ses descendantes afin de s’assurer que la cellule ne puisse jamais se dé-différencier
Formation des dsRNA/siRNA
- DsRNA
A ) ARN transcrit est complémentaire à lui-meme (s’auto reconnait)
B ) 2 brins sont transcrit = ARN complémentaire = ARN 2ble brin - Dans le cytoplasme:
dsRNA reconnus par l’enzyme Dicer - Dicer les coupes en cours segment de dsRNA de 18 à 25 nt (siRNA)
- Segments transférés à RISC (RNA induced silencing complex)
- Complexe RISC-sbRNA reconnaît seq. d’ARN complémentaire & la clive
= empêche la traduction de l’ARNm en protéine
contrôle post transcriptionnel
miARN ESCC et Let-7
ESCC: active cascades qui détermine l’état souche
Let-7: inhibe les facteurs souche (c différenciées)
—> c peuvent être reprogrammées en c souches en introduisant des miARN de type «facteurs souche»
miR1 et son action
Impliqué dans croissance fœtale et post natale —> inhibe l’expression de protéines cardiaques
• sans miR1 = hypertrophie (grandes), et il hyperplasie (bcp) des cellules cardiaques = cœur trop gros = obstrue cavités ventriculaires = mortel
Avec mutations texel
—> gêne myostatine (inhibe croissance musculaire) muté = reconnu par miR1 = clivé par RISC
—> hypertrophie musculaire
(Peut aussi être par mutation myostatine-/-)
- Transplantation de pro-nucléi dans des ovules de souris:
a) zygotes androgénétiques (2 noyaux paternels, 0 maternel)
—> Placenta normal,
—> Embryon désorganisé avec résorption rapide
b) zygotes gynogénétiques (2 noyaux maternels, 0 paternel):
—> hypoplasie placentaire très sévère
—> développement relativement normal mais retardé de l’embryon
c) chez l’humain, la môle hydatiforme complète
(diploïde, d’origine androgénétique)
—> villosités placentaires œdématiées et hyperplasiques, sans embryon
—> peut être le résultat:
• d’une fécondation par deux spermatozoïdes,
• d’un seul qui duplique chacun de ses chromosomes une fois qu’il a pénétré dans l’ovule
(Dans un ovocyte énucléé)
—> Risque d’évolution en choriocarcinome
- Phénotypes des conceptions triploïdes (69 chromosomes) chez les humains:
a) les triploïdies maternelles
Triploïdies non-molaires
(deux haploïdes maternels, et un paternel)
• placentas très hypoplasiques
• fœtus avec un retard de croissance très important
b) les triploïdies paternelles
Môles partielles
(deux haploïdes paternels, et un maternel)
• placentas volumineux avec des villosités placentaires œdématiées
• embryon souvent très petit ou absent, parfois de taille relativement normale
—> presque toujours avortées de façon spontanée avant la fin du 2ème trimestre
—> nombreuses malformations: fentes palatines, malformations du cerveau et du cœur, kystes rénaux et syndactylie entre les 3e et 4e doigts et orteils
CRISPR-Cas9
«clustered regularly interspaced short palindromic repeats»
effets catastrophiques lorsque la technique est effectuée sur des embryons humains
• permet d’inactiver les allèles d’un gène muté
• autres impacts en modifiant Cas9 (pour ne pas couper)
