Classe 10 Flashcards
L’histopathologie a fourni les preuves de la tumorigénèse multi-étape à l’aide de quel cancer?
cancer du colon
—> voir apparition de polypes
Les polypes
Large adénome tubulaire pédonculé
—> précèdent l’étape invasive du cancer du colon
—> La polypectomie évite l’apparition de cancer du colon invasif
Étapes pour un cancer colorectal
- perte de gène suppresseur de tumeur
APC (1er ordre car elle permet la prolif. de c qui devraient etre différenciees)
—> polype - petite croissance bénigne - activation oncogène ras
- perte de gêne suppresseur de tumeur DCC
—> adénome - croissance bénigne - Perte de gêne suppresseur de tumeur p53 + autres mutations
—> carcinome - tumeur maligne
Des mutations successives dirigent l’apparition du cancer colorectal (APC, DCC, p53, Ras, …)
—> L’identification de toutes ces mutations permettra une thérapie ciblée et adaptée à chaque patient
Mutations familiales dans le gène APC
Adenomatous Polyposis Coli
—> Gène suppresseur de tumeurs
—> Apc est muté dans 90% des cancers du colon
• APC : dirige la b-caténine cytoplasmique vers la dégradation
APC muté - perte de fct - B catenine pas dégradé - proflif. induite
• Wnt : glycoprotéine sécrétées jouant des rôles importants lors de l’embryogénèse
• Récepteur Wnt : Frizzled
• b-caténine : protéine du complexe des jonctions adhérentes
• TCF/Lef : Facteur de transcrition qui lié à b-caténine dirige l’expression de gènes contrôlant le cycle cellulaire comme la cycline D et les gènes contrôlant la spécificité des cellules souches de la crypte
La voie de signalisation Wnt/b-caténine/APC dans l’établissement des cryptes du colon
Normal:
• B-catenine exprimée normalement à la base de la crypte = TCF
—> favorise prolifération
—> pas différenciation
• B-catenine pas exprimée normalement aux côtés de la crypte = ❌ TCF
—> arrêt du cycle cellulaire
(Cellules différenciatiées)
Apc est muté dans 90% des cancers du colon = ne peut plus interagir avec b-Caténine
—> b-catenine continue à s’exprimer = polype
—> Dans les autres cas le promoteur du gène est hyperméthylé ou le gène b- Caténine est muté
FACS
Méthode pour trier les c en fct d’Ac
Peu ou bcp de cellules néoplasiques sont capables de créer de nouvelles tumeurs lorsque réimplantées dans une souris immunodéprimé
Peu - 2%
2 types d’agents cancérigènes
La tumorigénèse est un processus multi-étapes
-
agent initiateur
—> provoquent mutations dans l’ADN
—> effets demeurent après perte de contact avec l’agent
—> ex. Benzopyrène (cigarette, grillades, moteur diesel, …) -
agent promoteur
—> vont pas toucher l’ADN mais vont
réguler certaines voies de signalisation
= voie de signalisation dérégulée
—> effets ne sont pas maintenus suite à la perte de contact avec l’Agent
—> ex. TPA: Activateur de PKC
Cancer de la tête et du cou (head-and-neck cancer)
—> choses qui les promeuvent
• tabagisme
• alcool (consommation élevée)
—> moins de 2 % des patients atteints d’un cancer des voies aérodigestives supérieures n’ont jamais fumé
—> l’éthanol agit comme promoteur en tuant les cellules épithéliales de la bouche et de la gorge. Cela expose les cellules souches de l’épithélium qui peuvent alors être mutés par le benzopyrène qui agit comme agent initiateur de mutations
Les agents promoteurs peuvent être de différentes origines :
• Cytotoxiques :
ces agents vont donner un avantage sélectif aux cellules néoplasiques
• Mitogènes :
- stimulation hormonale : exemple des cancers du sein dépendant des œstrogènes.
- bisphénol A (BPA)
• Mécanismes inflammatoires
—> Ces agents carcinogènes promoteurs partagent la capacité à promouvoir l’extension des clones mutés afin de favoriser des mutations secondaires.
Pourquoi Le nombre d’étapes nécessaire à la tumorigénèse humaine n’est pas connue?
parce que certaines altérations arrivent rapidement et ne sont donc pas limitantes, alors que d’autres peuvent prendre des décennies
—> # de modification observé au sein du génome des cellules tumorales humaines excède le nombre d’altération requise pour la tumorigénèse.
= complique l’identification des étapes critiques à la tumorigénèse
Communication des c néoplasiques
Dans la plupart des cancers,
—> c néoplasiques sont en communication continuelle avec les c non néoplasiques voisines
• Dans certains cancers du sein, du colon de l’estomac et du pancréas, + de 90% de la masse de la tumeur est représentée par les c stromales non néoplasiques
• Communication hétérotypique entre les cellules néoplasiques et les cellules stromales
La grande majorité des cancers mortels (>80%) sont issus de quels tissus?
issus des tissus épithéliaux - Carcinomes
—> la majorité des victimes du cancer meurent des conséquences des métastases
la cascade métastatique étapes en détail
+ étape limitante?
• Prolifération, expansion clonale, diversification (hétérogénéité) – souvent avec angiogenèse
• Apparition de sous-clone métastatique (invasif)
• Adhésion à / invasion de la lame basale
• Invasion à travers la matrice extra cellulaire (ECM)
• Intravasation impliquant l’adhésion à / l’invasion de la lame basale (s.-cl. métastatique)
• Interactions avec les ¢ de défense de l’hôte
• Embolies de ¢ tumorales impliquant des plaquettes, de la fibrine, …
• Extravasation par migration trans-endothéliale
(¢ cancéreuses montrant des capacités de GB normaux)
• Extravasation impliquant l’adhésion à / l’invasion de la lame basale ( réparation, remplacement ou destruction endoth.)
• etape limitante : Formation d’une métastase; dormance ou prolifération (etc.) avec angiogenèse
3 voies de dissémination métastatique
voie sanguine , lymphatique, et dans le “vide” entre organes
Tourments à échapper pour la c métastatique
• majorité des c cancéreuses ont besoin d’adhérer à l’ECM pour survivre sinon mort par anoikis - port programmée
• c cancéreuses ont besoin de communications hétérotypiques avec les cellules stromales pour survivre.
• circulation sanguine exerce des forces auxquelles la majorité des c cancéreuses ne résistent pas
• petits capillaires (8 mm) bloquent le passage aux c cancéreuses (20 mm)
• Lorsqu’elles arrivent à sortir du système circulatoire (extravasatation) elles peuvent ne pas trouver la bonne combinaison de c stromales pour survivre et ne peuvent pas alors coloniser leur nouvel environnement.
—> Mort des c ou formation de micrométastases.
La Transition Epithelio-Mesenchymateuse (EMT)
cellules épithéliales (caractérisées par leur polarité et leur connexion aux cellules adjacentes via des jonctions intercellulaires) acquièrent des propriétés mésenchymateuses, comme une capacité accrue de migration et d’invasion
—> impliqué dans l’embryogénèse et dans le cancer
Pour se détacher de la tumeur primaire et envahir l’organisme les c tumorales ont besoin de :
- Casser les contacts cellule-cellule
- Redéfinir leur mode d’attachement à la MEC
- Dégrader la MEC
La Transition Mesenchymato-épithéliale (MET)
Réversibilité de l’EMT : la MET
—> Lorsque les c métastatiques ont atteint un foyer secondaire où les c stromales ne sécrètent pas de TGF-b alors les c subissent une transition mésenchymato-épithéliale
Facteurs déclenchant de l’EMT
La production de TGF-b par les c stromales
+
la dérégulation de certaines voies d signalisation (ras,…) dans les cellules cancéreuses
—> TGF-b agit normalement comme facteur antiprolifératif
c cancéreuse ont acquis l’insensibilité aux signaux antiprolifératifs
—> perte du signal antiprolifératif permet aux c de répondre à d’autres signalisations initiées par le TGF-b
Dégradation de la matrice extra-cellulaire , comment?
metalloprotéinases
( MMP-1,2,3,7,9,11)
—> peuvent être sécrétées par
• c stromales (communication hétérotypique – macrophages, fibroblastes)
• c métastatiques elles-mêmes (invadopodia)
—> permettent la dégradation de l’ECM et libère le chemin aux cellules métastatiques pour migrer et envahir
Invadopodia :
Structures cellulaires des c métastatiques permettant la migration à travers de l’ECM
—> Structure ventrale des cellules riche en actine et en métalloprotéinases
Lieux de sécrétion ciblée de métalloprotéinases
• seulement dans les cellules cancéreuses
Etape limitante de la cascade métastatique :
Passage de micrométastases (<2 mm de diamètre) à des macrométastases (>2mm de diamètre)
(la colonisation)
—> 30% des femmes souffrant de cancer du sein ont des milliers de micrométastases et seulement 50% d’entre elles vont développer des macrométastases
—> tropisme des métastases pour les différents tissus repose sans doute sur des dialogues hétérotypiques cellules métastatiques / stroma
La colonisation osseuse
plupart des c métastatiques sont incapables de remodeler les os, elles vont alors manipuler 2 classes de cellules: ostéoblastes et osteoclastes
• Métastases osseux cancer du sein – métastase ostéolytique
—> vont activer ostéoclases - creuser l’os = c vont se nicher dans les ttrous
• Métastase osseux cancer de la prostate – métastase ostéoblastique
—> vont provoquer la formation d’os minéralisés
Variation normale de masse osseuse
10 % de la masse osseuse est renouvelée chaque année pour répondre aux nouveaux stress imposés au squelette
Ostéoblastes : cellules qui synthétisent la partie non-minérale des os (ostéoïde) et participent ensuite à la minéralisation de cette même matrice
Ostéoclastes : cellules responsables de la résorption osseuse, d’une part en diminuant le pH au contact de la matrice osseuse, d’autre part en sécrétant des enzymes protéolytiques, ce qui amène la dégradation de la trame osseuse
• ostéoblastes produisent RANKL et les
—> précurseurs d’ostéoclastes ont un RANK récepteur.
—> liaison active les ostéoclastes.
• ostéoblastes produisent aussi l’ostéoprotégérine (OPG) qui peut titrer RANKL.
—> C’est la balance entre RANKL (activateur) et OPG (inhibiteur) qui détermine l’état d’activation des ostéoclastes
Peptide relâché par les c tumorales dans les os
Parathyroid hormone related peptid
PTHrP
• stimulates the expression of RANKL in osteoblasts
—> promotes differentiation into mature, bone-resorbing osteoclasts
• suppresses the production of OPG (decoy receptor that binds RANKL and prevents it from interacting with RANK)
—> amplify RANKL activity, = ⬆️ osteoclastogenesis and bone resorption
• Parathyroid hormone related peptid
Normalement sécrétée dans le sang par les glandes mammaires afin de mobiliser la production de Calcium lors de lactation
Les constituants du réseau vasculaire
1) c endothéliales mettent en place des jonctions serrées qui permettent la formation des vaisseaux.
2) péricytes et la membrane basale permettent d’assurer la stabilité structurale nécessaire au passage du sang
Vaisseaux quiescents vs angiogeniques
Phase d’induction de l’angiogenèse
—> Dégradation de la lame basale, les composants sont modifiés
—> MMP dégradent MEC
Phase de résolution de l’angiogenèse
Apres la phase d’induction de l’angiogenese
• proliferation
• restructuration de la lame basale
• assemblage Col4 dans la membrane basale (collagène type 4)
—> inhibition de la prolifération
Angiogenese physiologique vs tumorale
Tumorale —> architecture irrégulière, vx dilatés, tortueux
• l’arrivée des vaisseaux précède l’⬆️ de la taille de la tumeur
Les travaux de Greene sur les tumeurs implantés dans les yeux
Montre que les tumeurs ont besoin d’une revascularisation pour augmenter en masse
—> ne nécessite pas de contact direct entre la tumeur et les vaisseaux environnants
• augmentent pas en masse sur la chambre antérieure de l’œil (peut pas être vascularisé)
• augmentent en masse sur iris (revascularisé)
—> tumeurs stimulent angiogenese
—> angiogenese stimule croissance des tumeurs
TAF
Tumor Angiogenesis Factors
—> substances secreted by tumor cells or their microenvironment that promote the formation of new blood vessels (angiogenesis) to supply nutrients and oxygen to the growing tumor
• VEGFs (Vascular Endothelial Growth Factor)
• FGFs (Fubroblast GF)
• PDGFs (Platelet drived GF)
Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1)
—> induit la transcription de nombreux gènes impliqués dans l’angiogénèse
heterodimer composed of two subunits:
HIF-1α:
—> Oxygen-sensitive and highly regulated.
• Under normoxia (normal oxygen levels), it is rapidly degraded.
—> par Von Hippel-Lindau (VHL) Protein
(part of the E3 ubiquitin ligase complex)
tumor suppression gene
• Under hypoxia, it stabilizes and translocates to the nucleus.
HIF-1β:
—> Constitutively expressed and stable, also called ARNT (Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator)
L’induction de l’expression de VEGF et d’autres facteurs par les cellules tumorales peuvent être déclenchés par
•Des protéines sécrétées par les cellules du stroma environnantes comme l’EGF, le FGF, le PDGF,…
•Des stress métaboliques comme l’hypoxie, le pH acide et/ou l’hypoglycémie
•Des stress mécaniques dus à la pression générées par les cellules tumorales qui prolifèrent
•La réponse inflammatoire
•Des altérations génétiques comme l’activation des oncogènes Ras et Src et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur comme p53 ou VHL.
Les principaux facteurs de croissance angiogéniques sont
le VEGF, le FGF et le PDGF
—> VEGF est spécifique des cellules endothéliales car ses récepteurs sont majoritairement exprimé par ces cellules
Le VEGF a des effets multiples sur les cellules endothéliales :
• stimule la prolifération et la migration des c endothéliales
• contribue indirectement à l’angiogénèse en induisant la permabilité vasculaire
• induit l’expression de metalloprotéinases (MMP) qui dégradent la MEC et libèrent de l’espace aux c endothéliales pour qu’elles puissent migrer
• induit l’expression de molécule d’adhésion cellulaire comme les intégrines qui jouent un rôle important dans l’interaction cellule-cellule et la migration
En absence de facteur de croissance les cellules endothéliales font quoi?
meurent par apoptose
Une grande variété de facteurs permettent aux cellules endothéliales de survivre :
•Le VEGF et l’angiopoietin-1 sécrétes par les cellules tumorales protègent de l’apoptose
• La liaison des intégrine avb3 aux molécules de l’ECM comme la vitronectins ou la fibronectine dirige la survie et la différenciation des cellules endothéliales afin de former de nouveaux vaisseaux
Anticorps anti-VEGF
Anti-VEGF
• n’inhibe pas la croissance la croissance in vitro (nutriments apportés dans culture)
• inhibe la croissance tumorale dans les souris nude
—> effet faible
