Classe 12 Flashcards
Champ cardiaque primaire (CCP):
FHF - first heart field
- se forme à partir du mésoderme latéral pendant les premiers jours de développement
- comprend les c qui donneront naissance aux futures cavités cardiaques, principalement les ventricules gauche et portion d’oreillettes
- Gènes clés :
• NKX2-5
—> régulateur principal du développement ❤️ (l’un des 1ers)
• GATA4
—> essentiel pour la formation du CCP
—> interagit directement avec Nkx2-5 pour activer les gènes cardiaques en aval
• Facteurs de transcription Tbx (Tbx5):
—> rôle clé dans la définition des limites du CCP : crucial pour la formation du ventricule gauche
—> mutations associées à des malformations cardiaques congénitales
• Hand1/Hand2:
—> pour la spécification des structures ventriculaire & différenciation des cardiomyocytes
Champ cardiaque secondaire (CCS):
SHF - secondary heart field
- constitué de c qui contribuent aux régions d’entrée (oreillettes) et de sortie (conotruncus) du ❤️
- C influencées par voies de signalisation BMP & FGF
—> contrôlent Prolif. Caire & élongation du tube cardiaque
• contribue au développement de plusieurs structures cardiaques clés, notamment le ventricule droit, la voie d’écoulement et des parties de l’oreillette
Principaux régulateurs moléculaires impliqués:
• Isl1 (Islet-1)
—> marqueur des progéniteurs du SHF
—> rôle essentiel dans la prolifération, la survie et la différenciation des cellules du SHF
—> pour l’ajout de cellules du SHF au tube cardiaque
—> contribue à la formation du ventricule droit et de la voie d’écoulement.
• Sonic Hedgehog (Shh)
—> signalisation provient de tissus adjacents (ex. endoderme pharyngien)
—> influence la structuration des c SHF et aide à diriger leur migration dans le tube cardiaque
• Nkx2.5
—> joue rôle critique pour CCS - régule la prolifération et différenciation des progeniteurs
—> interagit avec Tbx1 et d’autres facteurs pour moduler le développement du ventricule droit et de la voie d’écoulement
Tube cardiaque primitif assemblage
- génération de deux tubes cardiaques bilatéraux dans le mésoderme latéral des embryons
- tubes se développent et migrent vers la ligne médiane —> fusionnent pour former un tube cardiaque unique
- se segmentera par la suite en différentes cavités cardiaques, telles que les oreillettes et les ventricules
• fusion initiale est cruciale car elle assure la formation d’une structure tubulaire continue qui permettra le pompage unidirectionnel du sang dès les premiers stades de la circulation embryonnaire
Importance de la Voie de signalisation Notch dans la Formation des Tubes Cardiaques
particulièrement importante pour la différenciation des cellules endocardiques, qui constituent la couche interne du tube cardiaque primitif
• contrôle spécification cellulaire
—> C du tube cardiaque de se spécialiser en c endocardiques et myocardiaques distinctes
• influence structuration du tube et la formation des jonctions entre c
—> contribue à la fonctionnalité du ❤️ en développement
• interagit avec d’autres signalisations, comme les voies BMP et FGF, pour coordonner la croissance, la migration et la maturation des cellules cardiaques.
Bouclage cardiaque :
• essentiel pour le
positionnement des futures cavités
• dirigé par des signaux de polarité cellulaire et des forces mécaniques c qui coordonnent la courbure du tube cardiaque primitif allongé
• structures septales se développent pour séparer les oreillettes et les ventricules
• formation des septa dépend des interactions entre les cellules endocardiques et mésenchymateuses, influencées par les
voies de signalisation TGF-β et BMP.
Heterotaxies
constituent une classe importante de maladies coronariennes
—> mauvaise configuration L/R
(Bouclage non effectif)
gènes Hand importance
rôle crucial dans l’acquisition de l’identité des chambres ventriculaires
—> différenciation et fonctionnalité
• classe importante de régulateurs génétiques dans le développement et la pathologie cardiaques
hand1 & ISH
—> Exprimé dans le ventricule gauche
hand2
—> exprimé dans le ventricule droit
Les deux sont facteurs de transcription bHLH (basic Helix-Loop-Helix)
artères coronaires rôle
rôle essentiel dans l’approvisionnement en oxygène et en nutriments des tissus cardiaques, garantissant le bon fonctionnement du cœur tout au long de la vie
Origine des artères coronaires (3)
- L’Épicarde
- Endocarde
- Sinus Veineux
Origine des artères coronaires
1. L’Épicarde
provient de l’organe pro-épicardique, une structure transitoire adjacente au ❤️ en développement
C épicardiques subissent une TEM pour produire des progéniteurs mésenchymateux
—> se différencient en c musculaires lisses des artères coronaires
Origine des artères coronaires
- Endocarde
•Contribution à la vasculogenèse :
—> c endocardiques migrent vers l’extérieur pour former une partie de l’endothélium des vaisseaux coronaires
—> contribuent particulièrement aux artères coronaires proximales (ex. : connexions avec l’aorte)
Origine des artères coronaires
3. Sinus veineux
Bourgeonnement endothélial :
• Le sinus veineux, précurseur des structures veineuses, fournit des c endothéliales via l’angiogenèse par bourgeonnement
• Ces c forment principalement les vaisseaux coronaires distaux, incluant les veines et les capillaires
Formation des valves cardiaques : valvulogenèse
se forment à partir des coussins endocardiques
—> essentielles pour un flux sanguin
unidirectionnel
• signalisation Notch et TGF-β :
voies de signalisation guident la différenciation des c des coussins
endocardiques en c valvulaires
Origine des Valves Cardiaques (3)
1.Coussins Endocardiques :
—> structures localisées dans le canal auriculo-
ventriculaire (AV) et le tractus de sortie (OT, outflow tract)
—> ormés par le gonflement de la MEC, (gelée cardiaque), située
entre l’endocarde et le myocarde
- Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) :
—> c mesenchymateuses forment le cœur des coussins endocardiques et se différencient ultérieurement en cellules spécifiques des valves - Différenciation et Remodelage:
—> c mesench. Prolifèrent = agrandir les coussins endocardiques
—> MEC remodelée pour permettre l’élongation et l’amincissement des coussins en structures valvulaires
—> c mesench. se différencient en fibroblastes et en myofibroblastes, qui composent le tissu fibreux des valves.
maladies cardiaques congénitales (MCC)
malformations du cœur et des vaisseaux sanguins présentes dès la naissance
• l’un des problèmes de santé les plus courants chez les nouveau-nés (~ 1 sur 100 naissances vivantes)
• principale cause de décès par malformations congénitales chez les nourrissons
• incidence varie selon région géographique
3 types principaux:
1. Anomalies du Septum Cardiaque
2. Tétralogie de Fallot
3. Transposition des grandes artères
Anomalies du Septum Cardiaque:
• Un trou dans la paroi entre les ventricules, entraînant une circulation sanguine anormale.
—> peut provoquer une surcharge de volume cardiaque, entraînant des problèmes d’insuffisance cardiaque si non traité
- Communication interauriculaire (CIA): Persistance d’un orifice entre les oreillettes gauche et droite
- Communication interventriculaire (CIV): Défaut dans le septum séparant les ventricules gauche et droit.
Tétralogie de Fallot :
combinaison de quatre défauts cardiaques :
• Communication interventriculaire,
• sténose pulmonaire,
• déplacement de l’aorte,
• hypertrophie du ventricule droit
—> chirurgie pendant l’enfance
Transposition des grandes artères :
Artères principales inversées (aorte et artère pulmonaire)
—> crée 2 circuits séparés de circulation sanguine
—> intervention chirurgicale immédiate pour rétablir une circulation normale
LVH: Left Ventricular Hypertrophy
Épaississement de la paroi musculaire du ventricule gauche, souvent dû à une surcharge de travail causée par des malformations cardiaques ou d’autres conditions.
PA: Pulmonary Atresia
malformation congénitale où la valve pulmonaire ne se forme pas correctement, empêchant le flux sanguin normal du ventricule droit vers les poumons
PS: Pulmonary Stenosis
Rétrécissement de la valve pulmonaire ou de l’artère pulmonaire, limitant le flux sanguin du ventricule droit vers les poumons
DORV: Double Outlet Right Ventricle
l’aorte et l’artère pulmonaire proviennent principalement du ventricule droit, souvent associée à une communication interventriculaire (CIV)
Modèles alternatifs pour l’étude du développement du cœur
Poisson zèbre, poulet, drosophile, xenopus
—> permettent d’explorer des processus complexes avec un contrôle génétique et expérimental rigoureux
• Coût faible et développement rapide
• Accessibilité génétique (pour modifier)
• Observation directe
- Poisson zèbre (Danio rerio) :
Pourquoi?
Applications?
Contributions clés
• transparence
• ❤️ est fonctionnel en seulement 24 heures
Applications:
• modéliser mutations humaines
—> effets sur morphogenèse
• étude de régénération ❤️
Contributions:
• signalisation Erbb2 ,
—>cruciale pour la trabéculation du muscle cardiaque
• régénération cardiaque
—> capacité à régénérer son
myocarde après une lésion
- Le Poulet (Gallus gallus)
Pourquoi?
Applications
Contributions
• embryons sont facilement accessibles et manipulables, permettant des interventions directes
• similitude entre les structures cardiaques du poulet et celles des mammifères
—> tissus du cœur embryonnaire peuvent être colorés et observés pour comprendre la formation des septa et des valves
Contrib:
• gènes SHH (Sonic Hedgehog) et BMP (Bone Morphogenetic Protein) sont impliqués dans la différenciation des c cardiaques et influencent la formation des chambres cardiaques
—> régulent la croissance et la rotation cardiaque, essentielles pour la création des oreillettes et des ventricules
Grenouille (Xenopus laevis) :
Pourquoi
Applications
Contrib
• développement cardiaque proche de celui des mammifères.
• Embryons de grande taille , faciles à manipuler, et permettant des observations en direct
Étude de morphogenèse cardiaque, formation des chambres, et l’impact des signaux génétiques précoces
—> Permet de voir l’impact de l’inhibition de certaines voies comme BMP et WNT sur la formation du ♥️
Contributions :
• compréhension de la boucle cardiaque
• rôle de la signalisation Wnt et de sa régulation temporelle dans le développement cardiaque précoce
• Compréhension des bases moléculaires de la formation des coussins endocardiques, précurseurs des valves
cardiaques.
• Étude des facteurs extrinsèques, tels que l’hypoxie ou le stress oxydatif, sur le développement cardiaque
Mouche drosophile (Drosophila melanogaster) :
Pourquoi
Applications
Contrib.
❤️ = tube simple et non compartimenté
—> partage plusieurs voies génétiques et
moléculaires avec le cœur des vertébrés
• Études sur les gènes impliqués dans la signalisation cardiaque et la différenciation des cellules contractiles.
• Utilisée pour explorer les rôles des voies TGF-β et FGF dans la formation des cellules cardiaques
Contributions:
• découverte gène “tinman” - homologue de Nkx2.5
• Compréhension des rôles de la signalisation Notch dans la spécification et la différenciation des cardioblastes
• Étude du contrôle génétique de l’assemblage du tube cardiaque, identifiant les gènes régulant la migration des progéniteurs mésodermiques et la fusion du tube cardiaque
• comparaisons évolutives
progéniteurs mésodermiques et la fusion du tube cardiaque.
marqueur le plus précoce du mésoderme cardiaque
nkx2.5
—> homologue tinman chez drosophile (organisme de découverte)
—> souris & humain Nkx2-5 KO présentent des malformations cardiaques congénitales
voies génétiques essentielles très conservées
Habitat et alimentation du poisson zèbre (Danio Rerio)
—> laboratoire?
1er capture en Inde
—> dans les cours d’eau, les étangs et d’autres plans d’eau à écoulement lent, y compris les rizières
—> certaine complexité (végétation)
omnivore : insectes, crustacés, algues, matériel végétal
Plusieurs souches en lab:
+ communs
—> AB (A and B cross): croisement de la souche A et de la souche B dans l’Oregon (États-Unis)
—> TL (Tüpfel Long fin): Dérivé de la souche originale TU
• alimentation - granulés commerciaux et des compléments vivants
• Un seul couple peut produire des centaines d’embryons par semaine
• Peu d’espace d’hébergement nécessaire par rapport à d’autres modèles (rongeurs, etc.)
Études pionnières sur les poissons zèbre
George Streisinger - père fondateur de la recherche sur le poisson zèbre
—> modèle pour les études génétiques à la fin des années 1960
—> mutations génétiques affectant le développement du système nerveux
—> a mis au point des méthodes de mutagenèse et de criblage qui ont permis d’identifier pour la première fois des mutants de poisson- zèbre
Trabéculation cardiaque
processus clé du développement cardiaque
—> forment des structures en forme de colonnes, trabécules, à l’intérieur des cavités ventriculaires du ❤️ en développement
mutants sans erbb2 - pas de formation de trabécules
Nrg1 —> agit sur les récepteurs ErbB2 et ErbB4
—> nécessaire à l’expression des gènes de polarité et à l’organisation du cytosquelette pendant la trabéculation
• présence de TEM
(constriction apicale et de la dépolarisation des cardiomyocyte)
Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM/EMT) :
processus biologique par lequel des c épithéliales (polarisées et organisées en structures cohésives)
—> subissent des changements phénotypiques pour adopter un état mésenchymateux.
• c mésenchymateuses sont caractérisées par une perte de polarité, une ⬆️ de la mobilité, et une capacité accrue à migrer et à envahir les tissus environnants (cancer)
Pipelines (séquence ou un flux structuré d’étapes) pour les analyses cardiovasculaires avec poisson zèbre
• utilisés pour le dépistage de médicaments affectant la fonction et le développement cardiaques.
—> Dépistage de molécules qui préviennent ou traitent l’insuffisance cardiaque et les arythmies en surveillant la fréquence et la structure cardiaques
—> Molécules destinés à stimuler la régénération du ♥️
Pipeline:
- Modèles animaux : Poisson zèbre et Medaka
- Plate-forme de collecte et d’analyse des données : HeartBeat
-
Criblage : Filtrage : haut débit/faible contenu vs moyen débit/fort contenu.
—> système permet d’exposer les embryons à des doses et à des durées différentes et d’obtenir des informations in vivo - Normalisation des résultats
Fonctionnalités du programme HeartBeat
Interface graphique du programme HeartBeat pour l’analyse semi-automatique assistée par ordinateur:
- Les battements cardiaques sont indiqués par des astérisques rouges pour chaque séquence d’images.
- Visualisation de la séquence d’images avec les régions cardiaques segmentées affichées sous forme de zones bleues numérotées.
modèle de régénération cardiaque
Le poisson zèbre
—> ❤️ se régénère complètement après une lésion (3 mois)
l’origine de la plupart des décès dus aux maladies cardiovasculaires
L’infarctus du myocarde
• artère coronaire occluse,
—> la plaque bloque la circulation sanguine et ne permet pas aux nutriments d’atteindre les c situées en dessous de l’artère
—> c meurent et sont remplacées en permanence par une cicatrice fibreuse.
La régénération cardiaque dans le poisson zèbre
blessures initiales: Résection ventriculaire, cryoblessure et ablation génétique
-
Réponse inflammatoire:
—> heures qui suivent
—> macrophages et neutrophiles sont recrutés sur le site de la lésion pour éliminer les débris et les c mortes -
Contribution de l’épicarde:
—> s’active et subit une transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT).
—> c épicardiques contribuent à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et de tissu conjonctif -
Formation de nouveaux vaisseaux sanguins:
—> pour guider la régénération et assurer l’apport d’oxygène et de nutriments -
Dynamique de la MEC :
—> Dépôt et dégradation des composants de la MEC -
Prolifération et dédifférenciation des cardiomyocytes:
—> cardiomyocytes proches du site de la lésion se dédifférencient, perdent leurs caractéristiques matures et réintègrent le cycle cellulaire.
—> prolifèrent et remplacent les tissus perdus
Points appris de la régénération du coeur (recherche)
- Le poisson-zèbre a une forte capacité à régénérer son ♥️
- Les vaisseaux coronaires sont essentiels à la régénération du ♥️
- Les vaisseaux coronaires sont l’un des premiers composants cardiaques à se régénérer
- Les c endothéliales coronaires peuvent sécréter des facteurs pour signaler les cellules voisines —> ex cardiomyocytes pour stimuler prolifération cellulaire
- Les vaisseaux coronaires peuvent guider les c musculaires cardiaques pendant la régénération et le développement (échafaudage pour les cardiomyocytes)
coronaires intra-ventriculaires et superficielles - cardiomyocytes régénérées à proximité des coronaires sont plus prolifératives et activent des programmes embryonnaires
—> revascularisation augmentée améliore la régénération & diminue la cicatrisation après lésion cardiaque
Ex. Avec des mutants flt1-/-
