Classe 3 Flashcards
Réponse des Tissus aux Blessures
- Régénération —> restaure les tissus normaux (foie, reins)
- Cicatrisation —> conduit à la formation de cicatrices, au dépôt de collagène et à la fibrose
La régénération
nécessite un tissu conjonctif intact comme échafaudage
—> échafaudages de la matrice extracellulaire (ECM) = fournissent le cadre de la migration cellulaire et du maintient de la polarité cellulaire pour le ré-assemblage des structures multicouches
Chez mammifères:
• procédés de croissance compensatoire (foie et reins)
• tissus avec capacité de prolifération élevée (système hématopoïétique, épithélium de la peau, tractus gastro-intestinal) = renouvellent en permanence & peuvent se régénérer après une lésion
(si les CS ne sont pas détruites)
La cicatrisation
se produit si la matrice extracellulaire (ECM) est endommagée, provoquant des altérations de la structure du tissu
réaction tissulaire:
(1) à une blessure (souvent dans l’épithélium de la peau);
(2) à des processus inflammatoires dans les organes internes
(e.g. les ulcères d’estomac causés par une infection chronique à H. pylori);
(3) à la nécrose des cellules dans les organes incapables de se régénérer (e.g. après un infarctus du ♥️)
Mécanismes qui Contrôlent les Populations Cellulaires:
1) taux d’augmentation ou de diminution de l’apport de cellules souches
2) mort cellulaire par apoptose
3) changements dans le taux de prolifération ou de différenciation cellulaire
L’apoptose
processus physiologique nécessaire à l’homéostasie tissulaire
—> peut être induite par une variété de stimuli pathologiques (ex. P53)
3 catégories de tissus
1) prolifératifs,
—> c matures sont terminalement différenciées et incapable de se répliquer
—> peuvent être remplacées par de nouvelles cellules provenant de cellules souches
(e.g. moelle osseuse, peau et épithélium intestinal)
2) adultes stables
—> différenciées sont normalement quiescentes, mais sont capables de proliférer en cas de besoin
( foie et reins)
3) permanents
—> c sorties du cycle cellulaire de facon permanente pas capables de se répliquer
(myocarde et le cerveau)
2 mécanismes de croissance accélérée de c
1) raccourcissement du cycle cellulaire
2) conversion de cellules au repos (quiescentes, en G0) en cellules qui entrent dans le cycle cellulaire (G1)
Régulateurs du Cycle Cellulaire:
Cyclines
Protéines activatrices dont les niveaux d’expression ⬆️ ou ⬇️ selon la phase du cycle cellulaire.
Kinases cycline-dépendantes (CDK)
Sérine / thréonine kinases nécessitent la fixation d’une cycline (ou protéine apparentée) pour une activité totale.
Inhibiteurs des kinases cycline- dépendantes (CKI)
Petits peptides qui bloquent l’activité des cycline/CDK,
(forme un complexe inactif ou agis comme un ligand CDK concurrentiel)
Protéines de la réplication de l’ADN
Polymérases de l’ADN et protéines associées
Protéines « checkpoint »
membres d’un réseau de protéines qui contrôlent l’intégrité de l’ADN et l’arrêt du cycle cellulaire jusqu’à ce que les dommages puissent être réparés.
Événement important pour passage de G1 à S
phosphorylation de Rétinoblastome (Rb)
Points de Contrôle du Cycle Cellulaire
s’assurent que les cellules avec ADN ou chromosomes endommagés
ne se répliquent pas.
G1,
G1/S —> contrôle l’intégrité de l’ADN avant la réplication
G2/M—> contrôle
l’ADN après réplication et vérifie si la cellule peut continuer en mitose en toute sécurité
•L’activation d’un point de contrôle retarde le cycle cellulaire et déclenche des mécanismes de réparation d’ADN
• si pas capable de réparation : apoptose (mécanismes p53-dépendants)
Les Phases du Cycle Cellulaire
*) G0 : c quiescentes
1) Phase G1 (Gap ou de croissance 1)
—> période de croissance précédant tout engagement à la division
—> fin de G1: c s’engage à se diviser, (phosphorylation du Rb)
2) Phase S (synthèse)
—> réplication du génome entier
3) Phase G2 (Gap ou de croissance 2)
—> assemblage des composantes qui organiseront les chromosomes et permettront à la cellule de se diviser physiquement
4) Phase M (mitose)
—> divise le double jeux de chromosomes et coordonne la fission cellulaire pour produire deux cellules filles
(déphosphorylation de Rb)
4 étapes du cycle cellulaire mitotique
1) prophase
—> chromatine commence à se condenser en chromosomes
—> chromosome a 2 chromatides sœurs qui se rejoignent au centromère
—> centrioles se déplacent au côté opposé du noyau
—> nucléole disparaît
2) métaphase
—> Disparition de la membrane nucléaire
—> fuseau mitotique développé
—> paires de chromatides s’attachent aux fibres du fuseau et s’alignent à l’équateur
3) anaphase
—> chromatides sœurs sont séparées
(chromatides récemment séparées sont désormais appelées chromosomes et sont des structures simples)
4) telophase
—> chromosomes atteignent les pôles du fuseau
—> se décondensent et deviennent indistincts, formant la chromatine
—> membrane nucléaire se reforme et le nucléole réapparaît
5) cytokinèse
—> microtubules forment un sillon dans un anneau autour de la cellule
(se resserrent peu à peu jusqu’à ce que les cellules se séparent)
Les Cellules Souches
caractérisées par leur capacité d’auto-renouvellement prolongée et par leur réplication asymétrique
—> c 1: conserve sa capacité d’auto-renouvellement
—> c 2: entre dans une voie de différenciation et se transforme en une c mature, (ne peut pas se diviser)
(médecine régénérative)
• ES
• c souches adultes
•iPS
C pluripotentes
cellules souches embryonaires (ES)
peuvent se diférentier en n’importe laquelle des 3 couches germinales embryonnaires (ecto-, meso- et endoderme)
—> peuvent générer n’importe quel type de cellules embryonnaires ou adultes, à l’exception du tissu extraembryonnaire (placenta)
C totipotentes
Seul le zygote
C multipotents
cellules souches adultes et certains progéniteurs
—> peuvent produire toutes les cellules matures des organes dans lesquels elles résident
—> situées dans des sites appelés NICHES
3 couches germinales
endoderme, mésoderme et ectoderme
Cellules souches embryonnaires (ES)
• peuvent être isolées à partir de blastocystes (stade 32-cellules)
• peuvent être maintenues en culture en tant que lignées de cellules indifférenciées ou induites à se différencier en plusieurs lignées différentes
• pluripotence liée à l’expression de facteurs de transcription uniques (ex. Nanog)
—> aussi implication de voie Wnt-β-catenin dans le maintien de la pluripotence
Reprogramming Nucléaire
—> permet aux cellules adultes spécialisées de se transformer ou se « dédifférencier » en cellules souches
Stratégies:
1) transfert nucléaire
—> injection d’un noyau somatique dans un oocyte énuclée pour
• implanter dans mère pseudo enceinte (problèmes d’empreinte parentale)
• mettre en culture
2) fusion cellulaire
C somatique + c ES = hybrides
3) extraction cellulaire
Exposition de c somatiques à extraits de c pluripotentes
4) explantation cellulaire
Par pression sélective
Clonage
Brebis Dolly —> 1er mammifère cloné à partir de l’ADN d’un adulte
—> clonage est inefficace car la plupart (sinon tous) les animaux clonés ont des défauts épigénétiques, particulièrement au niveau de la méthylation de l’ADN
• Clonage Thérapeutique vs Reproductif
Cellules iPS (cellules souches pluripotentes induites)
C adultes différenciées—> dédifférenciees en c ressemblant à des ES en y induisant l’expression de seulement quelques gènes
(Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4)
• cellules iPS affichent les propriétés des cellules ES in vivo et in vitro
Ex d’Applications du Reprogramming Nucléaire
1) Traitement de l’Anémie Falciforme dans un Modèle Murin à partir de Cellules iPS Générées à Partir de la Peau
2) éliminer la possibilité de rejet immunologique d’organes
3)iPS permettent d’étudier les causes de certaines maladies dès les premiers stades du développement et offrent la possibilité d’évaluer l’efficacité de médicaments et leur toxicité chez le patient avant de le soumettre à des traitements.
core circuit transcriptionnel de la pluripotence
Maintient La Pluripotence des Cellules Souches
—> facteurs sont auto- et cross- régulés par plusieurs mécanismes de rétroaction
—> maintiennent la pluripotence par la régulation d’un ensemble de gènes exprimés au niveau des SC (activation) et des cellules différenciées (répression)
Facteurs de Croissance
• produits de manière transitoire en réponse à un stimuli externe et agissent en se liant à des récepteurs cellulaires
Fct:
stimuler la prolifération cellulaire
locomotion cellulaire,
la contractilité,
la différenciation
l’angiogenèse
Mécanismes de Signalisation des Récepteurs des Facteurs de Croissance
Autocrine
Paracrine
Endocrine
Exemples de Voies de Signalisation Dépendantes des Récepteurs de Surface
1) liaison d’un ligand à son récepteur
2) séries d’événements par lesquels les signaux extracellulaires sont traduits à l’intérieur de la cellule
3) modulent des changements au niveau de l’expression génique
Signalisation des Récepteurs Tyrosine Kinase
1) liaison du ligand = dimerisation & autophosphorylation des résidus tyrosine
2) protéines adaptatrices (SOS, GRB2) lient Ras-GDP (inactif)
—> peut aussi activer autres voies (PI3 kinase, PLC..)
3) activation Ras-GDP en Ras-GTP (actif) par GAP
4) Ras-GTP active Raf (MAPKKK) —> phosphoryle MEK (MAPKK) —> phosphoryle ERK (MAPK)
5) activation de facteurs de transcription = réponse Caire
Composition Cellulaire de la Matrice Extracellulaire (ECM)
Trois groupes de macromolécules constituent l’ECM:
• Les protéines fibreuses de structure, (collagènes et élastines)
• glycoprotéines d’adhérence (CAM) - relient les éléments de matrice les uns aux autres et aux cellules;
• gels hydratés à l’eau - permettent la résilience et la lubrification (protéoglycans et l’acide hyaluronique)
2 catégories:
• la matrice interstitielle
—> présente dans les espaces intercellulaires
• la membrane basale (BM).
—> étroitement associée à la surface des cellules et des vaisseaux
cellules épithéliales interagissent avec la matrice extracellulaire grâce aux?
intégrines
Protéoglycans
protéine de base liée de façon covalente à un ou plusieurs polysaccharides —> glycosaminoglycans (GAG)
• rôles dans la régulation de la structure du tissu conjonctif et la perméabilité
Mécanismes par lesquels l’ECM et Facteurs de Croissance Influencent la Croisance Cellulaire, Motilité, Différenciation et Synthèse Protéique
• intégrines se lient aux composantes de l’ECM et d’intéragissent avec le cytosquelette dans des complexes d’adhésion focale
—> production de messagers intracellulaires ou bien directement médier des signaux nucléaires
• récepteurs de facteurs de croissance peuvent activer des voies de transduction du signal qui se chevauchent avec
celles activées par les intégrines
= différentes réponses;
e.g. changements dans la croissance cellulaire, dans la locomotion et la différenciation
Étapes de Synthèse du Collagène
protéine la plus commune dans le monde animal
—> fournit le cadre extracellulaire pour tous les organismes multicellulaires
• 27 types de collagènes
Gènes de collagène —> preprocollagene (hydroxylation et glycosylation) —> procollagene (triple hélice) —> sécrété par c et clive par des professés (forme unité de base des fibrilles) —> oxydation de résidus lysines et hydroxylysine spécifiques par l’enzyme extracellulaire lysyl oxidase —> réticulation entre les chaînes de molécules adjacentes
Les 4 mécanismes du remodelage des tissus:
(1) régulation de la synthèse par les facteurs de croissance et cytokines;
(2) inhibition de la synthèse par les corticostéroides ou le TGF-β;
(3) régulation de l’activation des précurseurs secrétés mais inactifs;
(4) blocage des enzymes par des inhibiteurs tissu-spécifiques des métalloprotéinases (TIMPs)
