Classe 6 Flashcards
MÔLE HYDATIFORME COMPLÈTE
• Matériel Diploïde, androgénétique (ADN d’origine paternelle exclusive)
- fertilisation monospermique d’un ovule anucléé
(duplication génome haploïde paternel) – 46,XX (+ frequent)
Ou
- fertilisation dispermique d’un ovule anucléé (deux génomes haploïdes paternels) – 46,XX ou 46,XY
Caractéristiques:
• pas de tissu fœtal
• villositees choriales hydratiformes
MÔLE HYDATIFORME PARTIELLE
Triploïdie, androgénétique (deux sets haploïdes paternels, un set haploïde maternel)
• Triploïdie monogénique et diandrique ✓mono - spermatozoïde Dupliqué
✓deux spermatozoïdes (plus fréquent)
• peut se présenter comme avortement manqué
• taille utérine petite avec tissu fœtal
• hydrotopique par endroits
Comment différencier mole hydratiforme complète vs partielle
P57
Gène sur chr. 11 avec empreinte paternelle
—> seulement exprimé de l’allele maternelle
• MHC : négatif (pas d’allele maternelle)
• MHP : positif (allèle maternelle exprimant P57)
** morphologie**
cytométrie en flux
FISH
VPH à bas risque et haut risque
VPH 6, 11 (bas risque)
VPH 16, 18 (Haut risque oncogène)
—> 90 % des infections se résolvent spontanément en deux ans
—> si persiste 2+ ans : risque de cancer augmente
VIRUS DU PAPILLOME HUMAIN (VPH)
Caractéristiques
• Petits virus nus à ADN (génome circulaire de petite taille)
—> codant 8 à 9 protéines
—> origine de réplication associée à une région régulatrice dite LCR (long control region)
—> protéines précoces (E1, E2, E4, E5, E6 et E7) régulent la réplication virale
• ciblent les c épithéliales
• pas d’enveloppe
VPH phases d’infection
1. Période de latence
—> virus pénètrent dans les c par la couche basale de l’épithélium (par microlésion)
—> pas détecté par l’examen cyto- /histologique
2. PHASE PRODUCTIVE
—> c hôte activent la réplication virale
—> koïlocytose ( altération cellulaire caractéristique des infections par VPH) déterminée par des analyses cyto- /histologiques.
—> souvent infection transitoire - virus éliminé
3. PHASE PRÉCANCÉREUSE
—> intégration de HPV dans l’ADN de la cellule épithéliale
—> délétion du gène E2 : surexpression des gènes E6 et E7
—> dégradation P53&Rb
—> violation de la régulation et du renforcement de la prolifération cellulaire
Protéines du VPH
E1 et E2 - contrôlent réplication du génome viral par les enzymes cellulaires
E4 - maturation des particules virales
E5 - rôle dans les étapes précoces de la transformation cellulaire
E6 et E7
- maintiennent les cellules basales et suprabasales en phase de synthèse d’ADN (phase S)
- stimulent la prolifération cellulaire
Facteurs progenostiques du VPH dans muqueuses génitales ou oropharyngées
Charge d’ARN messagers E6 et E7
ONCOPROTÉINE E6
favorise la dégradation de la protéine p53 (effet anti-apoptotique)
—> dégradation protéosomique ubiquitine- dépendante
p53 ⬇️
• accumulation de mutations d’ADN non réparées
• manque de surveillance des points de contrôle (check point)
• inhibe la sénescence cellulaire liée à l’érosion des chromosomes
ONCOPROTÉINE E7
• dégradation de pRb (suppresseur de tumeur) par le protéasome
• transcription favorisée de gènes impliqués dans la réplication de l’ADN et la progression de la c vers la phase S
(Par ft E2F)
• inactivation de Rb déclenche une surexpression de p16, une tentative de freiner la prolifération cellulaire
—> marqueur de l’activité oncogénique d’E7
2 types de carcinome endometrial
- Type I (80%)
• carcinome endometrial de bas grade
• hormono-dépendante
• sans mutation TP53
• survie haute (>80%)
- Type II (~20%)
• carcinome séreux
• hormono-indép.
• instabilité chromosomique
• avec mutation TP53
• survie ~40%
Anomalies moléculaires dans le carcinome endométral (& carcinosarcome)
• La voie de signalisation PI3K–PTEN–AKT–mTOR
(Croissance, survie, métabolisme)
—> mutations PTEN & PI3K souvent
• La voie RAS–RAF–MEK–ERK
(Prolif., survie, différenciation caire)
• La voie WNT–β-caténine
(Prolif., migration, survie, polarité caire)
—> mutations = gain de fonction de CTNNB1 (β-caténine)
PTEN
gène suppresseur de tumeur
—> déphosphoryle le PIP3 en PIP2
(Action inverse du PI3K dans voie Akt)
• contrôle prolif. & survie caire
• 60 - 86 % des carcinomes endométrioïdes avec une instabilité des microsatellites ont une mutation PTEN
médicament qui inhibe mTOR
Rapamycine
—> options thérapeutiques pour les tumeurs qui ont une inactivation de PTEN
(carcinome de l’endomètre)
Fonctions de la voie PI3K-AKT
• Survie et Croissance Cellulaire
—> inhibe voies apoptotiques
—> stimule croissance caire
—> favorise synthèse des protéines
• Métabolisme
—> du glucose et lipides
• Angiogenèse
• Migration et Invasion Cellulaire
—> augmente motilité des c = métastases
Fct voie RAS-RAF-MEK-ERK
• Prolifération Cellulaire.
• Survie Cellulaire : inhibant voies apoptotiques.
• Différenciation, Migration et Invasion Cellulaire
—> peut aussi stimuler voie PI3K/Akt
BRAF - mutations dans 21 % des cas de carcinome de l’endomètre
- association avec l’instabilité des microsatellites.
La famille de gènes RAS
proto-oncogènes qui codent pour des protéines de petites GTPases
: H, K et N-RAS
—> mutations = activation constitutive de la protéine, sans nécessiter de signaux externes.
—> rendent la protéine RAS incapable d’hydrolyser le GTP en GDP, = maintient dans un état actif prolongé,
—> favorisant la prolifération cellulaire et la survie des cellules tumorales
RASSF1A: important suppresseur de tumeur
—> fréquemment methylé ou perdu dans de nombreux cancers = perte de protection
Voie Β-CATHÉNINE
croissance et développement de nombreux organes et tissus
• activation par liaison de Wnt aux récepteurs Frizzled
—> inactive complexe de dégradation de β-caténine *
—> β-caténine s’accumule dans le cytoplasme et se transloque dans le noyau
—> active transcription de gènes cibles (croissance caire, survie, prolifération)
- complexe :
• APC (Adenomatous Polyposis Coli),
• Axin,
• GSK-3β (glycogène synthase kinase 3)
MMR c’est quoi?
Conséquences de defaults?
Mismatch repair (réparation des mesappariements)
—> système de surveillance de la réplication de l’ADN qui permet de réparer les erreurs dans le brin d’ADN nouvellement synthétisé
Defaults = MSI (Microsatellite Instability)
—> sans anomalie chromosomique associée
• associé à un phénotype d’hypermutation
• présent dans ~30% des carcinomes endométrioïdes
—> MSI cause des mutations de PTEN, PIK3CA, KRAS, ARID1A, RPL22 et PIK3R1
mutations des gènes des MMR & conséquences
Mutation des gènes
• MLH1 (hyperméthylation)
—> Jusqu’à 75 % des adénocarcinomes endométrioïdes
• MSH2,
• MSH6
• PMS2
associés à :
• tumeurs de haut grade,
• stades avancés (III/IV)
• présence d’envahissement lymphovasculaire
• MSI
—> aussi par défauts épigénétiques du MMR
—> causes Lynch syndrome
Lynch Syndrome
Hereditary genetic condition that increases the risk of several types of cancer (autosomique dominant)
—> caused by inherited mutations in specific genes involved in DNA mismatch repair (MMR)
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM
—> associé avec l’instabilité des microsatellites
• risque jusqu’à 60 % de développer un carcinome de l’endomètre
(Aussi cancer colorectal)
Autre nom = HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer)
• cancers dits MSI-H (microsatellite instability-high) sont fréquents chez l’homme
Classification carcinomes endométriaux selon TCGA
➢ groupe ultramuté
• fréquence élevée de transversions C>A
• mutations du gène PolE
➢ groupe hypermuté (30 %)
• taux élevé de mutation causée essentiellement par hyperméthylation du promoteur de MLH1
• instabilité microsatellite (MSI)
➢ groupe avec un petit/faible nombre de copies (39 %)
• tous les cas qui ne font pas partie des trois autres groupes
• mutations de CTNNB1 sont particulièrement fréquentes (52 %)
➢ groupe avec un nombre de copies élevé (26 %)
• majoritairement des carcinomes séreux et endométrioïdes de grade 3 (20%)
• instabilité chromosomique
—> mutations PTEN, TP53, PIK3CA, PIK3R1, KRAS fréquentes dans tous
MUTATION DE PolE-EDM
• domaines de relecture (exonucléase-proofreading) de Pol δ et Pol ɛ garantissent un taux d’erreur faible
EDM (exonuclease domaine mutants)
—> mutations lead to a lack of the proofreading function, increasing the risk of replication errors, and subsequently, microsatellite instability (MSI)
—> mutations somatiques du domaine de relecture
• morphologie endométrioïde
• mutations de PTEN, PIK3CA, ARID1A, PIK3R1 et KRAS
—> associé à un pronostic favorable
microsatellites
séquences d’une à cinq paires de bases de l’ADN qui sont répétées un certain nombre de fois et ces courtes répétitions en tandem
• peuvent appartenir aux séquences d’ADN codant et d’ADN non codant (centromères et télomères)
—> modifiées par des anomalies de MMR
P53
gène suppresseur de tumeur sur chr 17
• transcription factor
• en présence de dommages à l’ADN : déclenche l’expression des gènes qui provoquent l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose
• perte de la fonction p53 entraîne l’inhibition de l’apoptose
—> instabilité génétique généralisée
GÈNES BRCA1 ET BRCA 2
• hérités de manière autosomique dominante
rôles:
✓ contrôle du cycle cellulaire (point de contrôle) -BRCA1
✓ réparation des dommages de l’ADN (DSBR (Double-Strand Break Repair))
✓ La régulation transcriptionnelle
Mutations :
• cancer du sein (femmes 56-84% et hommes 6%)
• cancer des ovaires (HGSC - très agressif
• cancer de la prostate
Mutation génique la plus commune dans les cancers
TP53
96% des tumeurs
Origin on HGSOC (2)
High grade serous ovarian carcinoma
2 theories
1) ROS, hormones and inflam. Molecules released during ovulation
—> induced constant tissue damage and repair cycles
—> might be triggered by formation of cysts
2) pro inflammatory and pro oxidative environment creates serous tubular intra epithelial carcinoma lesions in the fallopian tube epithelium
—> migrates to OSE ( Ovary Surface Epithelium) and invaginates where it turns into HGSOC
