Classe 8 Flashcards
Les caractéristiques d’une cellule cancéreuse (14)
Le Cancer est causé par
par la dérégulation de plusieurs réseaux de signalisation
La majorité des victimes du cancer meurent de quoi?
des conséquences des métastases
La cascade métastatique
- Invasion locale/tumorale : les cellules quittent le tissu d’origine.
- Intravasation : entrée dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques
- Survie circulatoire : évitement du système immunitaire
- Extravasation : sortie des vaisseaux pour coloniser un nouveau site
- *c solitaire dormantes (Go)** ou micrometastases pre-angioigeniques)
- Colonisation : (prolifération>apoptose) et formation de métastases
L’hypothèse de la sélection clonale
• au sein d’une tumeur, il existe une grande diversité génétique entre les c
• seules certaines c tumorales possèdent des caractéristiques spécifiques qui leur confèrent un avantage sélectif pour la propagation métastatique = clones metastatiques
—> capables de surmonter les défis du processus métastatique,
• l’invasion des tissus
• la survie dans le sang ou la lymphe
• la colonisation de nouveaux sites organiques
sélection active de clones ayant des caractéristiques favorables à leur propagation pour les métastases
2 classes de gènes impliqués dans le cancer
(+1)
Oncogène : gène qui provoque ou favorise l’apparition de tumeurs.
—> Mutations d’un gène dit proto-oncogène.
—> mutation GAIN DE FONCTION d’un seul allèle suffit
Gène suppresseur de tumeur : gènes dont l’inactivation est susceptible d’aboutir à l’apparition d’une tumeur cancéreuse.
—> La mutation PERTE DE FONCTION doit toucher les deux allèles
• troisième classe est impliquée : gènes de réparation de l’ADN
Mutations dans une c cancéreuse touche quels gènes le plus?
- Gènes neutres
—> mutations qui n’ont rien a voir avec le cancer
—> au hazard du a un controle diminué - Gènes proliferatifs (oncogenes)
—> 1-10+ mutations/tumeur
—> selection positive
—> mutation GAIN DE FONCTION d’un seul allèle suffit - Gènes suppresseurs de tumeur
—> ~0,5 mutations/tumeur
—> mutation PERTE DE FONCTION doit toucher les deux allèles
le Sarcome de Rous
type de cancer chez les oiseaux,
—> causé par un virus appelé le virus du sarcome de Rous (RSV)
—> Caractère transmissible de propriétés néoplasiques chez l’animal
—> à montré que des agents viraux peuvent causer des cancers chez les animaux
modèle de la souris nude
Lignée de souris ne présentant pas de thymus :
immunodéprimées pouvant recevoir (sans réponse immunitaire) des cellules exogènes.
—> Les oncogènes provoquent la formation de tumeurs chez la souris nude
v-onc vs c-onc
v-onc = des gènes oncogènes issus de virus et directement responsables de l’initiation du cancer
c-onc = des gènes normaux présents dans l’organisme, qui, lorsqu’ils sont altérés, peuvent également devenir responsables du cancer
—> Sarcome de Rous (V-Src vs c-Src)
—> Chez l’homme peu de cancers sont provoqués par une infection virale
(ex papillomavirus (HPV) & cancer du col de l’utérus)
V- Src
Src - tyrosine kinase (phosphoryle autres prot. en tyrosine)
3 domaines
SH3- lie autres proteines
SH2 - lie tyrosine phosphorylees
domaine kinase
régulation par formation intramoléculaire
lorsque tyrosine ph.
—> protéine repliée - pas d’action
Tyrosine déphosphoryle
—> protéine se déplie- domaine kinase exposé et peut phosphoryler
v-Src : deletion des 7 derniers aa, donc de la tyrosine de régulation,
–> Forme constitutivement active
Les facteurs de croissance
• assurent une boucle de régulation autocrine
• Surexpression/amplification dans certains cancers
Exemple : proto-oncogènes codant pour les protéines de la famille FGF (Fibroblast
Growth Factor)
Se lient aux récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance (activité Tyr-Kinase)
Les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance
activité Tyr-Kinase
Surexpression/amplification dans certains cancers
Exemple : le proto-oncogène erb B code pour le récepteur à l’EGF (epidermal growth factor)
proto- oncogènes de la famille RAS définition et exemples
protéines impliquées dans la transduction du signal
Muté de façon active dans 25% des cancers
• Ras est une petite protéine G – GTPase
Ras : signalisation aval des récepteurs de facteurs de croissance
Rho : Signalisation vers le cytosquelette d’actine
Arf et Rab : trafic intracellulaire
Ran : Import/export noyau et mise en phase du fuseau mitotique
Modulation protéines RAS
Ras-GDP
• inactif biologiquement
Ras-GTP
• actif biologiquement
• Cascade de signalisation - Voie des MAP kinase
Ras GEF : Guanine nucleotide-exchange factor
oncogène
—> active les petite GTPases en chargeant une molécule de GTP à la place d’une molécule de GDP
–> SOS “Son of sevenless”
Ras GAP : GTPase-activating proteins
suppresseur de tumeur
—> inactive les petite GTPases en activant la fonction enzymatique des GTPases
–> RasGAP “RAS p21 protein activator “
Mutation de l’activité GTPase (forme toujours liée au GTP) -> Oncogénique
Ras est l’un des premiers oncogènes découverts.
3 gènes : K-Ras, N-Ras et H-Ras
Voie de signalisation Ras - MAPK
Activation de la voie des MAPK
- Liaison du FC au FCR induit la dimérisation des FCR
- Trans-phosphorylation des 2 FCR
- Recrutement du complexe Grb2/SOS par les domaines SH2 de Grb2
- Ras membranaire (farnésylé et palmytoilé) est chargé en GTP par SOS
5.RAS-GTP peut lier et activer Raf une Ser/Thr kinase – MAPKKK
- Cascade phosphorylation Raf- MEK-ERK
- ERK-P entre dans le noyau et phosphoryle/active des facteurs de transcription
Le complexe AP-1
Activator protein 1 (AP-1)
(c-Fos / c-Jun)
• leucine zipper
—> facteur de transcription
—> dimère formé par des protéines de la famille Fos (c-Fos, FosB, Fra-1, Fra-2) et/ou Jun (c-Jun, JunB, JunD)
• active divers gènes cibles dont le gène de la cycline D (G1/S transition)
• est en partie activé par la voie Ras/MAPK
—> proto-oncogene
Les différents étapes du cycle cellulaire sont contrôlées par le couple :
Cyclines - CDK
Cyclines: protéines dont la concentration varie selon le cycle cellulaire – minuteurs du cycle
CDK: Cycline dependent kinase
• Ser/Thr kinases – ne sont actives que lorsque associées à leur cycline respective
—> régulateurs du cycle cellulaire
