Chimie SNA - Système cholinergique

Question 1

Lorsqu’on parle de Rx cholinergiques, quels sont les 3 types d’agents que l’on peut retrouver?

Answer 1

1) Agonistes directs (liaisons aux R musca. et nico.)
2) Agonistes indirects (IAChE)
3) Antagonistes sélectifs (muscariniques)

Question 2

Quels sont les 3 agonistes des récepteurs cholinergiques?

Answer 2

1) ACh (physiologique, interagit avec les 2 R)
2) Muscarine (spécifique aux R muscarin.)
3) Nicotine (spécifique aux R nicotin.)

Question 3

Parmi les 3 agonistes cholinergiques de base, le(s)quel(s) est(sont) des ammoniums quaternaires et le(s)quel(s) est(sont) des amines tertiaires?

Answer 3

1) L’ACh et la muscarine sont des ammoniums quaternaires (chargés)
2) La nicotine comporte 2 groupes aminés tertiaires intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine

Question 4

Quels sous-récepteurs muscariniques retrouve-t-on dans le SNC?

Answer 4

Les 5 (M1,M2…M5)

Question 5

Quelle est la localisation principale des récepteurs M1, M2 et M3?

Answer 5

M1 = neuronaux
M2 = cardiaques
M3 = muscles lisses, glandes, muscles lisses vascu.

Question 6

Quelle est la localisation principale des récepteurs NN (nicotiniques neuronaux) et NM (nicotiniques musculaires)?

Answer 6

NM= jonction neuromusculaire
NN = ganglions autonomes

Question 7

Décrivez les 6 étapes de stockage et transport de l’ACh.

Answer 7

1. La choline est associée à l’acétyl-CoA dans le neurone cholinergique (formation ACh)
2. Emmagasinage de l’ACh dans des vécisules (protection contre dégradation)
3. Fusion des vésicules avec membrane axonale et exocytose
4. Liaison de l’ACh aux récepteurs cholinergiques post-synaptiques
5. Dégradation/hydrolysation rapide par AChE dans la fente synaptique (en choline + acétate)
6. Réabsorption de la choline dans le neurone présynaptique par transport actif (étape limitante)

Question 8

Quelles sont les particularités de la structure de l’ACh qu’il faut absolument conserver dans un agoniste muscarinique?

Answer 8

L’azote chargé portant au moins 2 méthyles (3e méthyle peut être remplacé par un groupe alkyle un peu plus volumineux). Aussi, la distance entre les 2 extrémités (ester et azote) doit être conservée (2C)

Question 8

Vrai ou faux. Les médicaments agonistes/antagonistes muscariniques présentement sur le marché sont capable d’une bonne sélectivité au niveau des sous-types de récepteurs (M1-M5).

Answer 8

Faux. Peu de sélectivité dans les interactions avec les différents sous-récepteurs (sauf pour les agents les plus récents)

Question 9

Le pont éthyle de l’ACh peut-il être substitué?

Answer 9

Seulement sur le C bêta (du coté acétyloxy)

Question 10

L’ester est-il absolument nécessaire sur l’ACh?

Answer 10

Il est important, mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ex: éther ou lactone)

Question 11

Pour quelle raison l’ACh ne peut pas être administrée telle quelle?

Answer 11

L’ACh comporte des dérivés ammoniums (chargés) et ne peuvent donc pas être absorbés PO. Même si administré IV, ACh est hydrolysée très rapidement

Question 12

Structurellement, comment est-il possible d’abolir l’effet hydrolytique de l’AChE sur l’agoniste?

Answer 12

En remplaçant le groupement acétoxy de l’ACh par un groupement carbamate (amine tertiaire + COO), un groupement éther (muscarine) ou alors en intégrant la fonction ester dans une structure cyclique

Question 13

Comment est-il possible d’abolir l’effet nicotinique sans modifier l’effet muscarinique de l’ACh?

Answer 13

Substitution du C bêta du pont éthyle avec un CH3

Question 14

Nommez 3 antagonistes muscariniques.

Answer 14

1) Atropine
2) Scopolamine
3) Homatropine

Question 15

Quelles sont les caractéristiques structurelles des dérivés de l’atropine (synthétiques)?

Answer 15

1) Groupe acyle volumineux
2) Encombrement disposé adéquatement
3) Régions liantes à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh (du côté de l’acétyl)
4) Régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un «Y» ou d’un «T» au site de liaison

Question 16

Quels sont les 2 grandes catégories d’antagonistes muscariniques?

Answer 16

1) Ammoniums quaternaires
2) Amines tertiaires

Question 17

Quelles sont les 4 caractéristiques associées aux ammoniums quaternaires ainsi que leur nomenclature générique?

Answer 17

1) Complètement ionisés
2) Absorption orale très faible
3) Action locale
4) Longue durée d’action
*«ium» (ex: Ipratropium)

Question 18

Nommez 4 caractéristiques des amines tertiaires.

Answer 18

1) pKa 8-9
2) très bien absorbés oralement
3) les plus liposolubles ont l’N terminal incorporé dans un cycle
4) Ont la capacité de passer la BHE (ex: orphénadrine)

Question 19

Par où l’ACh se lie au récepteur?

Answer 19

Par son N terminal chargé (ammoniums quaternaires sont donc plus actifs, puisque chargés complètement, tandis que seulement forme ionisée d’amines tertiaires peut se lier)

Question 20

De quelle nature les substituants de l’N doivent-ils être pour un bon antagoniste muscarinique?

Answer 20

De nature alkyle (Me, Et, cyclique)

Question 21

Au niveau de la chaîne aliphatique (pont éthyle chez ACh), quelle longueur maximale peut-elle atteindre?

Answer 21

La chaîne aliphatique contient de 2 à 4 CH2 (mais les antagonistes les plus puissants ont 2 CH2)

Question 22

L’ester est-il nécessaire chez les antagonistes muscariniques?

Answer 22

Non, mais les antagonistes les plus puissants possèdent un ester (COO) qui peut cependant être remplacé par un OH, un éther ou même un carbinol

Question 23

Parmi les substituants terminaux du côté «acétyl», combien au moins doivent être un cycle aliphatique ou aromatique?

Answer 23

Au moins 1 (confère solubilité et interaction hydrophobes pour bloquer effet agoniste)

Question 24

La nicotine est-elle un acide faible ou une base faible?

Answer 24

Dibase faible (pKa = 8.0 et 3.0)

Question 25

Quel usage fait-on des agonistes nicotiniques synthétiques?

Answer 25

La cessation tabagique = varénicline (agoniste partiel des récepteurs nicotiniques neuronaux, empêche liaison nicotine = effet antagoniste)

Question 26

Combien de molécules d’ACh sont nécessaires pour initier l’effet agoniste des récepteurs nicotiniques?

Answer 26

2

Question 27

Comment différencier les antagonistes nicotiniques ganglionnaires et neuromusculaires?

Answer 27

1) Ganglionnaires = chaîne de 5-6 C (faibles antagonistes neuromusculaires)
2) Neuromusculaires = chaîne de 9-12 C (faibles antagonistes ganglionnaires)

Question 28

Quels sont les 2 groupes de bloqueurs neuromusculaires (antagonistes nicotiniques)?

Answer 28

1) Agents dépolarisants
2) Agents non-dépolarisants

Question 29

Qu’ont en commun les agents dépolarisants et non-dépolarisants d’un point de vue structurel?

Answer 29

2 pôles azotés ionisés (ium) séparés par 9-12C entre les 2 sites de fixation de l’ACh sur récepteur nicotinique

Question 30

Comment agissent les agents dépolarisants?

Answer 30

Se lient au récepteur nicotinique et agissent brièvement comme agoniste (brève contraction), puis restent ancrés, bloquant liaison ACh (antagoniste)

Question 31

Concrètement, quelle action l’AChE joue-t-elle sur l’ACh pour la dégrader?

Answer 31

Elle hydrolyse son groupement ester

Question 32

Décrivez le mécanisme réactionnel de dégradation de l’ACh par l’AChE

Answer 32

1. L’ACh s’amarre à l’AChE et dans la poche enzymatique, la Ser joue le rôle de nucléophile = formation d’un intermédiaire tétraédrique
2. Catalyse base/acide de l’histidine, groupe carbonyle se reforme par élimination de partie alcool de l’ester (expulsion de la choline) = liaison covalente de partie acyle de l’ACh au site actif de l’enzyme
3. L’eau agit comme nucléophile et attaque le groupe acyle = intermédiaire tétraédrique formé et groupe carbonyle se reforme
4. Sérine retrouve son indépendance, acide éthanoïque quitte site actif et cycle peut recommencer

Question 33

Quels sont les 2 types de dérivés chez les agents non dépolarisants?

Answer 33

1) Isoquinolines
2) Aminostéroïdes

Question 34

Quelle est la molécule de départ pour les inhibiteurs réversibles de l’AChE?

Answer 34

La physostigmine

Question 35

Quelle partie de la structure des inhibiteurs réversibles de l’AChE est absolument essentielle?

Answer 35

La fonction carbamate (HNCOO), mais le cycle benzénique et l’azote du cycle pyrrolidine sont également importants

Question 36

Nommez 3 inhibiteurs réversibles l’AChE.

Answer 36

1) Néostigmine
2) Pyridostigmine
3) Edrophonium

Question 37

Qu’a de particulier l’edrophonium par rapport aux autres inhibiteurs réversibles?

Answer 37

Il compétitionne également pour le site actif, mais n’est PAS hydrolysé (pas de fonction carbamate)

Question 38

Quelle est la différence entre la vitesse de dégradation des «stigmines» et de l’ACh par l’AChE?

Answer 38

L’ACh est hydrolysé en quelques millisecondes, tandis que les inhibiteurs réversibles «stigmines» demandent plutôt quelques minutes (s’explique par l’hydrolyse plus lente du carbamate VS ester ACh)

Question 39

Nommez 3 IAChE réversibles intervenant dans le tx de l’Alzheimer.

Answer 39

1) Rivastigmine (type carbamate)
2) Donépézil (non-compétitif)
3) Galantamine (alcaloïde, amine tertiaire, inhibiteur compétitif ET modulation des récepteurs nicotin. centraux)

Question 40

Nommez une différence importante entre les IAChE réversibles de type «stigmines» et les irréversibles (organophosphates).

Answer 40

Les inhibiteurs irréversibles subissent un processus de maturation qui augmente de beaucoup la durée d’action (complexe mature ne peut plus subir d’attaque nucléophile et régénération de l’enzyme active devient impossible)

Question 41

Vrai ou faux. Il est possible d’utiliser un antidote une fois que le complexe enzyme-inhibiteur organophosphate a atteint sa maturité.

Answer 41

Faux

Question 42

Nommez 2 antidotes des IAChE

Answer 42

1) Atropine (antimuscarinique)
2) Pralidoxine (meilleur pouvoir nucléophile que l’eau pour hydrolyser les esters de phosphate)