Chimie/Pharmacologie des cardiotoniques et vasodilatateurs Flashcards
Mécanisme d’action direct de la digoxine
L’inhibition réversible et sélective de l’enzyme Na+/K+ ATPase par la digoxine est responsable de son effet inotrope positif.
- Puisque le sodium ne peut plus sortir par cette enzyme, la cellule adopte un mode compensatoire, via la pompe Ca2+/Na+. En contrepartie de la sortie du sodium, il y a par conséquent une entrée de calcium, ce qui active le réticulum sarcoplasmique et va activer la contraction cardiaque (ou la vasoconstriction, au niveau des artères), par l’actine et la myosine.
Mécanisme d’action indirect de la digoxine
Indirect : Stimule le nerf vague (parasympathique), ce qui :
o Inhibe ICa au niveau du nœud A-V à diminution de la vitesse de conduction A-V (effet dromotrope -) ;
o Active IKACh au niveau du nœud sinusal à diminution de la fréquence cardiaque (effet chronotrope -)
Quels sont les effets de la digoxine les plus pertinents dans un contexte d’IC?
L’augmentation de la force de contraction du myocarde (effet inotrope positif) et la prolongation de la pèriode rèfractaire du nœud AV (effet dromotrope nègatif)
- L’effet vagal non-compensé par une réponse sympathique résulte en une diminution de la fréquence cardiaque (bradycardie) et une réduction de la résistance vasculaire périphérique (post-charge).
- Donc, la digoxine renverse la plupart des symptômes reliès à l’IC et liès à un tonus sympathique trop élevé (tachycardie, augmentation de la résistance vasculaire périphérique et de la post-charge).
- L’administration de la digoxine chez un patient en IC augmente la force de contraction du myocarde, rèduit la frèquence cardiaque, et rèduit l’œdéme.
Effets indésirables de la digoxine
(certains effets sont dus à l’augmentation de Ca++ intracellulaire) :
› Gastro-intestinal : Nausées, vomissements, anorexie ;
› SNC : vision altérée (brouillée, halos jaunes…) ❗️;
› Arythmies cardiaques : blocs A-V, bradycardie, arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires.
o La tachycardie auriculaire avec bloc AV est typique d’une intoxication digitalique.
o Facteurs de risque aux arythmies : digoxinémie élevée, hypoxie, hypokaliémie,
hypomagnésémie, hypercalcémie
o Antidote si intoxication : fragments d’anticorps anti-digoxine (DigibindMD)
Quelle est la principale différence structurelle entre la digoxine et la digitoxine?
Ajout d’un groupement OH sur la digoxine = change significativement le coefficient de partition et ainsi les propriétés PK
La digoxine est un glycoside cardiaque ; elle contient une partie sucrée (polysaccharide) et une autre non sucrée qui est l’aglycone. Dans le cas des glycosides cardiaques tels la digoxine, l’aglycone a une structure de type stéroïde.
Des groupements hydroxyles sont situés en C-3, le site d’attachement de la portion sucre, et en C-14.
L’hydroxyle en C-14 n’est normalement pas substitué. Cependant, des groupements hydroxyles additionnels peuvent se trouver en C-12 et C-16. Ces groupements hydroxyles additionnels ont un impact important sur la lipophilicité et sur la pharmacocinétique de chaque glycoside.
Élimination rénale de la digoxine
- Élimination rénale inchangée: 70-80%
* Demi-vie : environ 36 h (augmentée si insuffisance rénale; ad 4 jours si sévère) ;
Pourquoi faut-il faire attention aux Rx hypokaliémiants avec la digoxine?
Car risque d’Arythmies cardiaques (blocs A-V, bradycardie, arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires.)
ce risque est accru en présence d’hypokaliémie (diurétiques, Amphotéricine B, Corticostéroïdes)
Mécanisme d’action (effets) des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 (PDE-3)
namrinone (Inocor®) et milrinone (Primacor®)
- Les PDE représentent un groupe d’enzymes qui inactivent les seconds messagers AMPc ou GMPc par hydrolyse du groupement phosphate.
- L’inhibition sélective de ces enzymes diminue donc la dégradation cellulaire de l’AMPc ou du GMPc, d’où l’augmentation de sa concentration et de la durée de son effet agoniste ou activateur dans les myocytes cardiaques et vasculaires.
- Les effets physiologiques associés sont donc inotropes positifs et vasodilateurs au niveau des vaisseaux capacitifs et de résistance (veines et artères, respectivement).
- Globalement, l’inhibition de la PDE améliore le débit cardiaque via un effet inotrope positif et en diminuant la pré-charge et la post-charge (d’où l’expression anglaise ‘inodilator’).❗️
- bénéfiques pour IC gauche et DROITE (vasodilatation artérielle et veineuse balancée = chute des résistances vasculaires systémique et pulmonaire = diminutions des pressions de remplissage gauche et droite)
Agent de choix parmi les inhibiteurs de PDE-3 disponibles pour le support inotropique parentéral à court terme.
milrinone (Primacor®)
- sélectivité accrue pour la PDE-3
- un temps de demi-vie court (2,3h VS 3,6 h)
- un profil d’effets secondaires favorable à court terme
attention au risque d’hypotension
❗️long terme: thrombocytopénie, arythmies ventriculaires, augmentation de la mortalité!
Le Sildénafil (Revatio®) est utile en IC gauche ou droite et pourquoi?
droite
- Contrairement à la milrinone et à l’inamrinone, le sildénafil inhibe la PDE-5, laquelle est la plus abondante dans le tissu pulmonaire, ce qui explique probablement la sélectivité accrue du sildénafil pour l’artère pulmonaire.
- Également, cela justifie l’utilisation du sildénafil dans l’insuffisance cardiaque, particulièrement l’insuffisance systolique droite due à l’hypertension pulmonaire.
Effet de la dopamine à faible dose (< 2 µg/kg/min)
- la dopamine induit une vasodilatation par
relaxation des muscles lisses vasculaires mèdièe par l’AMPc. - activation des récepteurs D2 des nerfs sympathiques de la circulation périphérique a un effet inhibiteur sur la sécrétion de noradrénaline, et réduit ainsi la stimulation a-adrénergique des muscles lisses vasculaires, particulièrement au niveau du lit vasculaire rénal.
= utilisée pour augmenter la perfusion sanguine rénale et ainsi maintenir un taux de filtration glomérulaire adéquat chez les patients insuffisants cardiaques hospitalisés avec fonction rénale réduite, particulièrement ceux
réfractaires aux diurétiques.
Effet de la dopamine à dose intermédiaire (2-5 μg/kg/min)
Effet recherché en cardio
la dopamine stimule directement les récepteurs adrénergiques b cardiaques et les neurones sympathiques vasculaires, ce qui augmente la contractilité myocardique et la libération neuronale de noradrénaline.
Effet de la dopamine à forte dose (5-15 μg/kg/min)
la perfusion de dopamine à forte dose n’est pas utile pour traiter les patients dont le principal problème est la perte de force contractile.
une vasoconstriction veineuse et artérielle périphérique survient, médiée par la stimulation des récepteurs a. Ce qui peut être souhaitable chez un patient présentant une tension artérielle fortement réduite, ou souffrant d’un choc cardiogénique dû à une vasodilatation sévère (choc septique, anaphylaxie). Dans ces cas, accroître la vasoconstriction mène à une augmentation de la post-charge, ce qui réduit davantage la performance ventriculaire.
3 effets de la dopamine
› Stimulation cardiaque (b1) à dose intermédiaire
› Augmentation de la tension artérielle (b1 et a1) à dose élevée
› Vasodilatation rénale (D2) à faible dose
2 effets de la dobutamine
La dobutamine est une catécholamine synthétique dérivée de la dopamine.
› Stimulation cardiaque (b1)
› Vasodilatation (b2).
- l’énantiomère S-(-)-dobutamine possède une activité agoniste b1 et une activité vasopressive agoniste a1. L’énantiomère R-(+)-dobutamine est un antagoniste a1 et un agoniste b1 et b2.
- En clinique, puisque c’est un mélange racémique qui est utilisé, les effets a de chacun des énantiomères s’annulant, l’effet net est typiquement b.
= ↑ le volume d’éjection ventriculaire par action inotrope (agoniste b1), avec ↓ tension artérielle moyenne par réduction de la résistance vasculaire périphérique (agoniste b2). Elle est utilisée comme stimulant après une chirurgie ou en traitement à COURT terme de l’insuffisance cardiaque. (perfusion IV)
