Chimie des catécholamines et les médicaments du système adrénergique Flashcards
Quels sont les éléments importants de la structure des catécholamines ?
- 1 catéchol
- Un groupement aminé
- Une chaîne éthyle entre les deux
Parmi l’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine, quelle molécule :
a) n’est pas constituée d’une amine primaire
b) n’a pas de substituants sur son carbone B
a) L’adrénaline (amine secondaire)
b) La dopamine
Les catécholamines ont des propriétés acide et basique. Elles peuvent donc être ionisée sous forme anionique et cationique. Sous quelle forme la retrouvons nous davantage au pH physiologique (7,4) ?
Sous leur forme cationique (95%)
La MAO est une enzyme qui dégrade les catécholamines. Comment s’y prend-t-elle ?
Elle catalyse la désamination des amines primaires et des amines secondaires N-méthylées.
* Un méthyl est le maximum qui peut-être ajouté sur l’amine sinon elle est inactive. Elle est également plus active sur l’amine primaire
La COMT est l’autre enzyme qui dégrade les catécholamines. Comment s’y prend-t-elle et où est-elle absente ?
Elle catalyse la méthylation du groupement catéchol en position 3. Elle est toutefois absente au niveau du neurone adrénergique présynaptique
Vrai ou Faux ? Les récepteurs adrénergiques sont couplés à la protéine G
Vrai
Combien d’hélice transmembranaire sur 7 permettent la liaison des catécholamines
3
Vrai ou Faux ? C’est la boucle entre le TMD5 et le TMD6 qui donne le plus la variation des sous-types de récepteurs
Vrai
Quelles sont les types de liaisons effectuées par les catécholamines au niveau des récepteurs ?
- 1 ionique
- Plusieurs hydrophobes
- Force de Van der Waals au niveau du cycle aromatique
Pourquoi seulement l’énantiomère R des catécholamines peut se lier au récepteur ?
Car l’ancrage et l’orientation des molécules est excessivement important pour interagir avec le récepteur
Que permet le groupement isopropyle ajouté sur l’azote de l’isoprénaline ?
Un plus grande sélectivité pour les récepteurs B
Pourquoi l’ajout d’un isopropyle augmente la sélectivité pour les récepteurs B ?
Car le récepteur B possède une poche hydrophobe au niveau de l’amine terminale
Quels sont les éléments essentiels pour que les dérivés des catécholamines puissent interagir avec les récepteurs ?
- Groupement OH sur le carbone B avec configuration R
- Amine ionisée (tertiaire et quaternaire sont inactive)
- Le cycle aromatique doit posséder deux groupements OH (catéchol) ou tout autre groupement qui fait des liaisons hydrogènes
- L’amine et le cycle aromatique doivent être séparé de carbones
Quelles sont les désavantages de la noradrénaline ?
- Ses trois groupements OH limitent sa diffusion au travers de membrane
- Doit être biosynthétisée localement
- Biotransformée rapidement et complètement
L’isopropryle permet des plus sélectif pour B. Quel groupement permet d’être sélectif pour B deux spécifiquement ?
Un groupement tert-butyle (un méthyle de plus)
Vrai ou Faux ? La phényléphrine (agoniste a1) peut être désaminée par la MAO, mais pas métabolisée par la COMT
Vrai, car elle n’a pas de groupement catéchol
Qu’est-ce qui permet d’ajouter de la sélectivité pour a1 chez les dérivés 2-arylimidazolines ?
- Si le pont entre le cycle aromatique et le cycle imidazoline est un CH2
- Si le groupement hydrophobe est encombrant sur le cycle aromatique
La alpha-méthyldopa est un agoniste sélectif des récepteurs a2. Qu’est-ce qui crée cette sélectivité ?
L’ajout d’un méthyle en configuration S sur le carbone a
Quel est la différence entre les 2-arylimidazolines et les 2-aminoimidazolines ?
Le pont CH2 est remplacé par un azote ce qui augmente la sélectivité pour les récepteurs a2 et diminue le pKa de l’imidazoline ce qui rend le produit plus liposoluble et ayant une meilleure distribution au SNC
Vrai ou Faux ? La structure des antagonistes a1 et similaire à celle des agonistes
Faux, elle est complètement différente
Quels sont les éléments de la structure des antagonistes a1 ?
- Une structure bicyclique
- Une amine en position 4 qui donne l’affinité pour le récepteur a1
- Un cycle pipérazine (pas essentiel à l’activité)
- C’est le substituants de l’azote sur le cycle pipérazine qui détermine les propriétés pharmacocinétiques
Les molécules comme l’isoprénaline ont un groupement isopropyle substitué sur l’azote ce qui lui confèrent sa sélectivité pour B. Pourquoi sont-ils uniquement métabolisés par la COMT ? (et non par la MAO)
Car la MAO est seulement active sur les amines primaires ou secondaires n-méthylées. Le groupement isoproyle est trop volumineux
Quels sont les particularités des agonistes sélectifs de B1 ?
- Il n’y a plus de groupement hydroxyle sur le carbone B
- Ajout de groupement plus volumineux substitué sur l’azote terminale
Quel est le but de la modification des agonistes sélectifs B2 au niveau du groupement catéchol ?
Empêcher les molécules d’être dégradées par la COMT
Quelle était la première étape de modification du catéchol sur les agonistes B2 ?
Substitution du OH en position 3 du catéchol par un groupement capable de former des interactions hydrogènes, ce qui augmentait la sélectivité (plus efficace : CH2OH et formamide)
Quelle modification du catéchol était possible ?
Transformation en résorcinol (déplacement d’un OH en bas)
Quelle était l’étape 2 de la transformation des agonistes sélectifs B2 ?
Grossir le groupement alkyle sur l’azote –> la substitution d’une très longue chaîne sur l’azote augmente sa liposolubilité et sa durée d’action
Les différentes modifications effectuées sur les agonistes sélectifs de B2 ont permis quoi ?
- Augmenter la sélectivité pour B2
- Éliminer la biotransformation par la COMT et la MAO
- Diminuer la vitesse d’élimination et augmenter la durée d’action
Vrai ou Faux ? La très longue chaîne substitué sur l’azote permet aux agonistes sélectifs des récepteurs B2 de coller davantage au récepteur et permet même des interactions répétées
Vrai
Quelle a été la première modification effectuée pour obtenir des antagonistes de récepteurs B ?
Modifications des groupements OH sur le catéchol par des Cl (ou un autre cycle). Résultat : activité agoniste partielle mais bloque le site
Quelle a été la deuxième modification menant au antagoniste des récepteurs B ?
L’ajout d’un pont oxygène entre le cycle aromatique et le carbone B. Résultat : création d’un antagoniste pur
Quels sont les éléments structurels essentiels pour les antagonistes B ?
- Fonction éther (pont oxygène) pour l’activité maximale
- Amine secondaire avec substituant aliphatique assez volumineux essentielle
- Un hydroxyle sur la chaîne latérale avec une configuration S (même configuration que les autres molécules (R), c’est juste que l’ajout du pont oxygène inverse les priorités
- ## Un cycle aromatique avec des groupements lipophiles
Qu’est-ce qui permet au antagoniste B d’avoir une sélectivité pour B1 ?
La substitution d’un groupement capable de faire des liaisons hydrogènes en para sur le cycle aromatique. (les récepteurs B1 ont donc la capacité de faire une liaison hydrogène de plus que les récepteurs B2)
Qu’est-ce qui permet au amines sympathomimétiques (ex : phényléthylamine) d’avoir une bonne distribution au niveau du SNC ?
L’absence de groupement hydroxyle sur le cycle aromatique
Quels sont les particularités des phénylisopropylamines ?
- Absence d’hydroxyle permet de pénétrer au SNC
- distance de 2 carbone sur la chaine latérale
- Un méthyle sur le carbone a augmente l’effet indirect et inhibe la biotransformation par la MAO
- Activité : amine secondaire > primaire > tertiaire
Que permet la substitution de groupement méthoxy sur le cycle aromatique des amines ?
Une augmentation de la liposolubilité et de l’effet hallucinogène (relié à une activité dopaminergiqe)
